داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي (NSAIDs) و مهارکننده‌هاي سيکلواکسيژناز-2 (COXIBs)، از پرمصرف‌ترين داروها در دنيا هستند. در يک مطالعه تازه منتشر شده روي داروهاي نسخه‌اي و غيرنسخه‌اي تجويز شده متعاقب ويزيت‌هاي بيمارستاني و سرپايي، مشخص شد که داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي از ميان تمام گروه‌هاي دارويي پرمصرف‌ترين هستند.

ميزان مصرف حداقل يک داروي ضدالتهاب غيراستروييدي در افراد بالاي 65 سال حدود 70 درصد گزارش شده است. از اين جمعيت، نيمي بيش از 7 دوز داروي ضدالتهاب غيراستروييدي را طي يک هفته مصرف کرده‌اند. در نهايت، خطر بستري بيمارستاني قابل‌پيشگيري در گروه تحت‌بررسي 11-7 درصد بود. داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي و مهارکننده‌هاي سيکلواکسيژناز-2 براي درمان تب، التهاب و درد تجويز مي‌شوند. علاوه بر اين موارد، آسپيرين براي پيشگيري از مشکلات عروقي نيز مورد استفاده قرار مي‌گيرد. هدف از اين مقاله، بحث در مورد خطرات احتمالي مرتبط با استفاده از داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي (NSAIDs) و مهارکننده‌هاي سيکلواکسيژناز-2 و پيشگيري از مرگ و مير مرتبط با اين عوارض است.


مکانيسم اثر داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي

پاسخ التهابي زماني رخ مي‌دهد که بدن در مواجهه با تحريک?هايي مانند ارگانيسم‌هاي خارجي يا مواد با خاصيت آنتي‌ژنيک قرار مي‌گيرد. پروستاگلندين‌ها در پاسخ به اين تحريکات توليدمي‌شوند. اين وضعيت براي حذف عوامل خارجي مفيد است، اما در صورتي که به التهاب مزمن بينجامد و قادر به از بين بردن علت اوليه نباشد، براي بدن مضر است. مکانيسم اثر اصلي داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي، مهار توليد پرستاگلندين‌هاست. پروستاگلندين‌ها مانند ساير مدياتورها (لوکوترين‌ها) از آراشيدونيک اسيد، مشتق مي‌شوند که خود به دنبال اثر فسفوليپاز A2 بر فسفوليپيدهاي غشاي سلولي منشا مي‌گيرند. متابوليسم آراشيدونيک اسيد به پروستاگلندين‌ها و لوکوترين‌ها توسط مسير COX و مسير ليپواکسيژناز5 کاتاليزه مي‌شود. سيکلواکسيژناز1 به نظر مي‌رسد در بيشتر بافت‌ها به‌عنوان يک آنزيم هومئوستاتيک عمل مي‌کند و باعث عملکرد طبيعي مخاط معده، عملکرد کليه و تجمع پلاکت‌ها مي‌شود. توليد سيکلواکسيژناز2 ممکن است توسط تحريک التهابي القا شود و پاسخ التهابي را تسهيل مي‌کند. آسپيرين و بيشتر داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي هر دوي اين آنزيم‌ها را مهار مي‌کنند.


عوارض گوارشي داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي

عوارض گوارشي داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي، شايع و گاهي جدي هستند. حدود 60 درصد از بيماراني که از داروهاي ضدالتهاب غيراستروييد قديمي استفاده مي‌کنند، اين عوارض را تجربه مي‌کنند. ساليانه شمار افرادي که به دنبال مصرف داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي عوارض دستگاه گوارش فوقاني را تجربه مي‌کنند، 2-1 درصد است. اين رقم تا
5 برابر در افرادي که فاکتور خطرساز ديگري براي مشکلات گوارشي دارند، بيشتر است.

آسيب دستگاه گوارش ممکن است زماني اتفاق بيفتد که توليد پروستاگلندين با مهارCOX-1 توسط داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي کاهش يابد. چنين وضعيتي به کاهش موکوس اپيتليال، ترشح بيکربنات، جريان خون مخاطي، تکثير اپيتليال و مقاومت مخاطي نسبت به آسيب بينجامد. در نتيجه، مکانيسم دفاعي طبيعي مخاط دستگاه گوارش تحت تاثير عواملي مانند اسيد معده، پپسين و نمک‌هاي صفراوي قرار مي‌گيرد. همچنين داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي ممکن است از طريق مسموميت مستقيم به خود مخاط معده آسيب بزنند. يکي از مکانيسم‌هاي اين آسيب ممکن است طبيعت اسيدي اين داروها باشد.

مسموميت گوارشي ناشي از داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي غيراختصاصي به‌طور اوليه مرتبط با آثار سيستميک و نه موضعي آنها است. در نتيجه، پوشش انتريک روي اين داروها يا انتقال دارو به اشکال ديگر مانند شياف، براي کاهش مسموميت گوارشي اين گروه داروها بي‌فايده است. به علاوه، مصرف دوز کمتر دارو نيز عوارض گوارشي را کاهش نمي‌دهند. آسپيرين با دوزهاي کمتر از 30 ميلي گرم سنتز پروستاگلندين را در مخاط معده کاهش مي‌دهد. به نظر مي‌رسد ايبوپروفن در ميان داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي از همه کم خطرتر است. در حالي که پيروکسيکام و کتورولاک بدترين آنها هستند. داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي جديدتر مانند اتودولاک، ملوکسيکام و نابومتون احتمالا کمتر به دستگاه گوارش آسيب مي‌زنند. عوامل خطرساز متعددي ممکن است احتمال بروز عوارض گوارشي ثانويه به مصرف داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي و آسپيرين را افزايش دهند. از جمله، سابقه قبلي مشکلات گوارشي(زخم و خونريزي)، سن بالاي 60 سال، مصرف دوز بالاي دارو، مصرف همزمان کورتيکواستروييدها و مصرف همزمان آنتي‌کواگولانت‌ها. ساير عوامل خطرساز احتمالي عبارتند از مصرف همزمان آسپيرين و داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي (NSAIDs) يا مهارکننده‌هاي سيکلواکسيژناز-2؛ مصرف همزمان چند داروي ضدالتهاب غيراستروييدي، طول مدت مصرف داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي و آلودگي به هليکوباکتر پيلوري. راهکارهاي متعددي براي کاهش خطر بروز عوارض جانبي گوارشي ثانويه به مصرف داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي قديمي وجود دارد. به‌عنوان اولين اقدام مي‌توان از ساير داروهاي ضددرد استفاده‌کرد. استفاده منظم از استامينوفن نيز در مقايسه با داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي در دردهاي عضلاني-اسکلتي اثر ضددردي مشابهي دارد. ميزوپروستول، يک آنالوگ پروستاگلندين E، مي‌تواند از بروز زخم‌هاي معده و دوازدهه جلوگيري کند. مهارکننده‌هاي پمپ پروتون در کاهش ميزان وقوع زخم‌هاي سيستميک و آندوسکوپيک موفق‌هستند. در يک مطالعه لانزوپرازول و ميزوپروستول در پيشگيري از عود زخم‌هاي معده در مصرف‌کنندگان طولاني‌مدت داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي با يکديگر مقايسه شدند. چنين استنتاج شد که اثربخشي در هر دو گروه يکسان بود.


عوارض قلبي-عروقي داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي

داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي به اشکال مختلف روي دستگاه قلبي-عروقي تاثيرگذارند. آنها مي‌توانند با فعاليت ضدانعقادي آسپيرين تداخل داشته باشند، نارسايي قلبي را تشديد کنند، فشارخون را افزايش دهند و خطر ابتلا به بيماري‌هاي قلبي-عروقي را افزايش دهند.

داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي باعث نارسايي قلبي نمي‌شوند، اما ممکن است نارسايي قلبي از پيش موجود را بدتر کنند. عمل داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي در مهار ساخت پروستاگلندين‌ها ممکن است باعث کاهش جريان خون کليوي و احتباس آب و نمک شود. اين افزايش حجم مايع، باعث کاهش آثار ديورتيک‌هاي مورد استفاده در نارسايي قلبي مي‌شود. همچنين، انقباض عروق سيستميک ممکن است رخ دهد که باز هم وضعيت نارسايي قلبي را وخيم تر مي‌کند. به‌طور خلاصه داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي قديمي و مهارکننده‌هاي سيکلواکسيژناز-2 ممکن است خطر بروز عوارض جانبي را در بيماران با سابقه يا در معرض خطر بيماري‌هاي قلبي-عروقي افزايش دهند. شواهد بيشتر به ضرر مهارکننده‌هاي سيکلواکسيژناز است.


عوارض کليوي داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي

داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي ممکن است دو نوع مختلف نارسايي کليوي را ايجاد کنند. پروستاگلندين‌هاي کليوي به‌طور طبيعي گشادکننده عروق هستند. در شرايط طبيعي به نظر مي‌رسد که تاثير اندکي بر جريان خون کليوي و ميزان فيلتراسيون گلومرولي دارند. در افراد سالم داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي اثر مختصري بر عملکرد کليه‌ها دارد، اما در شرايط ادماتوز، اين پروستاگلندين‌ها براي ساخت آنژيوتانسين و انقباض عروقي کليوي ناشي از نوراپي نفرين لازم هستند. هنگامي که داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي ساخت اين پروستاگلندين‌ها را در اين بيماران بلوک مي‌کنند، انقباض عروقي غيرمعمول اتفاق مي‌افتد که باعث نارسايي کليوي حاد مي‌شود. نفريت بينابيني نيز ممکن است متعاقب مصرف داروهاي ضدالتهاب غيراستروييد و مهارکننده‌هاي سيکلواکسيژناز-2 رخ دهد.


عوارض کبدي داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي

افزايش آنزيم‌هاي کبدي ممکن‌است به دنبال مصرف داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي رخ دهد، اما نارسايي کبدي نادر است. به نظر مي‌رسد بيشتر داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي به کبد آسيب مي‌زنند و اين آسيب هپاتوسلولار است. ديکلوفناک و به‌خصوص سولينداک بيشتر از ساير اعضاي اين گروه باعث مسموميت کبدي مي‌شوند. مسموميت کبدي ثانويه به مصرف داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي هر زمان ممکن است رخ دهد اما به نظر مي‌رسد که بيشتر در 6 تا 12 هفته اول پس از شروع دارو رخ مي‌دهد. اگر مسموميت کبدي اتفاق بيفتد، داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي مصرفي بايد بلافاصله قطع شوند.


آثار هماتولوژيک داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي

عوارض جانبي هماتولوژيک ناشي از مصرف داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي در درجه اول به فعاليت ضدپلاکتي آنها مربوط مي شوند. آسپيرين و ساير داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي در بيشتر بيماران مصرف‌کننده خونريزي قابل توجهي ايجاد نمي‌کنند؛ خونريزي معمولا در بيماراني مشاهده مي‌شود که سابقه بيماري خاصي (مانند خونريزي گوارشي قبلي) داشته‌اند يا تحت درمان با داروهاي خاصي مانند آنتي‌کواگولانت‌ها هستند يا تحت عمل جراحي قرار گرفته‌اند.

* عوارض جانبي متعدد داروهاي ضاالتهاب غيراستروييدي، مشکلات فراواني را براي بيماران تحت درمان با اين گروه دارويي ايجاد مي‌کند. اين وضعيت با تجويز دوز نادرست دارو يا شکل نامناسب آن تشديد مي‌شود؛ بنابراين تنظيم دوز تجويزشده داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي در کاهش خطر وقوع عوارض آن بسيار اهميت دارد.

منبع: نشریه سپید شماره ۲۸۹، دکتر شیرین میرزازاده