پزشکی بالینی

PDF متن کامل مقاله

در مراقبت‌هاي اوليه افزايش خفيف سطح آنزيم‌هاي کبدي آلانين ترانس‌آميناز و آسپارتات ترانس‌آميناز به طور شايعي در بيماران بدون علامت ديده مي‌شود. شواهدي که بررسي تشخيصي لازم را در اين موارد مشخص نمايند، محدود هستند. اگر شرح حال و معاينه فيزيکي علتي را مطرح نکنند، بايد بر اساس شيوع بيماري‌هايي که باعث افزايش خفيف سطح ترانس‌آمينازها مي‌شوند، يک ارزيابي گام‌به‌گام آغاز گردد. شايع‌ترين علت، بيماري کبد چرب غير الکلي است که مي‌تواند تا 30 افراد را مبتلا کند. ساير علل شايع عبارتند از بيماري کبد الکلي، آسيب دارويي کبد، هپاتيت ويروسي (هپاتيت B و C) و هموکروماتوز. علل نادرتر عبارتند از کمبود آلفا يک- آنتي‌تريپسين، هپاتيت خودايمن و بيماري ويلسون. بيماري‌هاي خارج کبدي (مثل اختلالات تيروييد، بيماري سلياک، هموليز يا اختلالات عضلاني) نيز مي‌توانند سطح ترانس‌آمينازهاي کبد را افزايش دهند. آزمون‌هاي ابتدايي بايد شامل وضعيت ليپيدها و گلوکز در حالت ناشتا، آهن سرم، فريتين، ظرفيت تام اتصال آهن (TIBC)، آنتي‌ژن سطحي هپاتيت B و آنتي‌بادي ويروس هپاتيت C باشند. اگر نتايج اين آزمون‌ها طبيعي باشد، اصلاح سبک زندگي همراه با تحت نظر گرفتن يا آزمون‌هاي بيشتر براي علل نادر مناسب است. آزمون‌هاي بيشتر مي‌توانند شامل سونوگرافي، اندازه گيري آلفا يک- آنتي‌تريپسين و سرولوپلاسمين، الکتروفورز پروتئين‌هاي سرم و سنجش آنتي‌بادي ضد هسته (ANA)، آنتي‌بادي ضد عضلات صاف (Anti sm) و آنتي‌بادي ميکروزومي کبد/ کليه (Anti LKM) نوع يک باشند. اگر سطح ترانس‌آمينازها 6 ماه يا بيشتر بالا باقي بماند، ارجاع براي ارزيابي بيشتر و احتمالا بيوپسي کبد توصيه مي‌شود.

اندازه‌گيري آنزيم‌هاي کبد در مراقبت‌هاي اوليه رايج است و احتمالا شيوع بيماران بدون علامت دچار افزايش سطح آلانين ترانس‌آميناز (ALT) و آسپارتات ترانس‌آميناز (AST) را افزايش داده است. بنابر يافته‌هاي بررسي پيمايشي ملي سلامت و تغذيه، تا 9/8 جمعيت مورد بررسي دچار افزايش ترانس‌آمينازهاي کبد بوده‌اند. اگرچه چند راهکار منتشرشده براي بررسي افزايش بدون علامت سطح ترانس‌آمينازها وجود دارد، شواهد حاصل از مطالعات آينده‌نگر بزرگ اندک هستند. درک فرايندهاي اساسي بيماري‌هايي که باعث افزايش خفيف ترانس‌آمينازهاي کبد (يعني کمتر از 5 برابر حد فوقاني طبيعي) مي‌شوند و همه‌گيرشناسي هر يک از اين بيماري‌ها مي‌تواند به جهت‌دهي شرح حال، معاينه فيزيکي و آزمون‌هاي تشخيصي بعدي کمک کند.

 اتيولوژي‌ 

آسيب سلول‌هاي کبدي باعث آزاد شدن ALT و AST به داخل جريان خون مي‌گردد. ALT عمدتا در کبد يافت مي‌شود ولي AST در عضلات اسکلتي و گلبول‌هاي قرمز نيز يافت مي‌گردد. بنابراين در کل، افزايش سطح ALT براي آسيب کبدي اختصاصي‌تر است. گاهي نسبت AST به ALT مي‌تواند الگوهاي خاصي از بيماري را مطرح نمايد. براي مثال، نسبت بيشتر از 2 به 1 به نفع بيماري الکلي کبد است در حالي که در بيماري کبد چرب غيرالکلي اين نسبت معمولا کمتر از يک است. نسبت بيشتر از 4 مي‌تواند به نفع بيماري ويلسون باشد. اگر نسبت AST به ALT علتي را مطرح نکند، افزايش بدون علامت سطح ترانس‌آمينازهاي کبد را مي‌توان در يکي از اين 3 گروه قرار داد: علل کبدي شايع، علل کبدي نادرتر و علل خارج کبدي.

علل شايع 

بيماري کبد چرب غير الکلي

بيماري کبد چرب غير الکلي نوعا به دو زيرگروه تقسيم مي‌گردد: استئاتوز کبدي و استئاتوهپاتيت غيرالکلي. استئاتوز کبدي نوع شايع‌تر و خوش‌خيم‌تر به شمار مي‌رود و عموما به سمت بيماري شديد کبدي يا سيروز پيشرفت نمي‌کند. در استئاتوهپاتيت غيرالکلي خطر پيشرفت به سمت مرحله انتهايي بيماري کبدي، سيروز و کارسينوم سلول کبدي افزايش مي‌يابد. بيماري کبد چرب غيرالکلي علت اصلي افزايش خفيف ترانس‌آمينازها محسوب مي‌شود و با افزايش ميزان چاقي در جامعه، شيوع آن رو به افزايش است. برآورد مي‌شود که 30 بزرگسالان ايالات متحده بيماري کبد چرب غيرالکلي دارند و تا 6 -3 به استئاتوهپاتيت غيرالکلي مبتلا هستند. بيماري کبد چرب غيرالکلي را بايد در بيماراني مد نظر قرار داد که چاق هستند يا ديابت شيرين، هيپرتري‌گليسريدمي يا سندرم متابوليک دارند.

حساسيت و ويژگي سونوگرافي، CT اسکن و MRI براي تشخيص استئاتوز کبد نسبتا خوب تا عالي است (جدول 2). سونوگرافي به خاطر دسترسي گسترده به آن و هزينه پايين‌تر، شايع‌ترين آزمون براي بيماري کبد چرب غيرالکلي است. تصويربرداري ممکن است به تشخيص بيماري کبد چرب غيرالکلي- ولي نه افتراق استئاتوز کبد از استئاتوهپاتيت غيرالکلي- کمک کند. تشخيص قطعي استئاتوهپاتيت غيرالکلي وقتي گذاشته مي‌شود که بيوپسي کبد التهاب و شواهد فيبروز را که نوعا در استئاتوز کبد وجود ندارد، نشان دهد.

الکل

در مطالعه‌اي روي 256 بيمار سوئدي بدون علامت و دچار افزايش خفيف ترانس‌آميناز‌هاي کبد، معلوم شد که الکل علت 10 موارد اين بيماري است. مهم‌ترين روش تشخيص از طريق اخذ شرح حال دقيق است. بيوپسي به تنهايي نمي‌تواند بيماري الکلي کبد را از بيماري کبد چرب غيرالکلي افتراق دهد. نسبت AST به ALT بيشتر از 2 و نيز افزايش سطح گاما- گلوتاميل ترانس‌پپتيداز در زمينه نسبت AST به ALT بيشتر از 2 به نفع تشخيص بيماري الکلي کبد است.

داروها

داروهاي متعددي با افزايش سطح ترانس‌آمينازها همراه هستند ولي ميزان واقعي بروز آسيب کبد در اثر داروها مشخص نيست. مشخص کردن تمام داروهاي با و بدون نياز به نسخه و قطع هر عامل بالقوه موثر، ممکن است علت مشکل را مشخص نمايد (جدول 3).

استامينوفن. فزون‌دوز (overdose) قابل ملاحظه استامينوفن با سميت کبدي تهديدکننده حيات همراه است. البته حتي دوزهاي درماني نيز ممکن است باعث افزايش ترانس‌آمينازهاي کبد شوند. معلوم گرديده که دوز 4 گرم در روز استامينوفن براي مدت 10-5 روز باعث افزايش ترانس‌آمينازها در 58 افراد سالم و بدون مصرف الکل مي‌شود. مصرف الکل، حتي در صورت مصرف دوزهاي کمتر استامينوفن، مي‌تواند به سميت کبدي بينجامد.

استاتين‌ها. هرچند استاتين‌ها معمولا با افزايش ترانس‌آمينازهاي کبد همراه هستند، شواهد مرتبط‌کننده اين داروها با سميت کبدي قابل ملاحظه،‌ اندک است. به علاوه، افزايش معني‌دار سطح ترانس‌آمينازها در مصرف‌کنندگان استاتين نسبت به مصرف‌کنندگان دارونما ثابت نشده است. شواهدي به نفع لزوم اندازه‌گيري ترانس‌آمينازهاي کبد پيش از شروع استاتين‌ها و به طور متناوب در طول دوره درمان وجود ندارد- هرچند اين کار معمولا انجام مي‌شود. در 70 افراد مصرف‌کننده استاتين، حتي در صورت تداوم مصرف، افزايش سطح ترانس‌آميناز‌ها خودبه‌خود رفع مي‌گردد. بي‌خطري درمان با استاتين‌ها در مبتلايان به بيماري مزمن کبد ثابت شده و در مبتلايان به بيماري کبد چرب غيرالکلي حتي ممکن است سطوح افزايش‌يافته ترانس‌آمينازهاي کبدي را کاهش دهد.

هپاتيت ويروسي

طبق تخمين‌ها در ايالات متحده حدود 2/3 ميليون نفر مبتلا به هپاتيت C مزمن و تا 2/1 ميليون نفر مبتلا به هپاتيت B هستند. هپاتيت C مي‌تواند باعث افزايش گذراي آنزيم‌هاي کبدي (نوعا ALT) شود و پزشکان بايد حتي اگر آزمون‌هاي مجدد آنزيم‌هاي کبد طبيعي باشند، انجام آزمون از نظر اين ويروس را مد نظر قرار دهند. آزمون آنتي‌بادي ضد ويروس هپاتيت C و آنتي‌ژن سطحي هپاتيت HBsAg)B) مي‌تواند به ترتيب بيماران مبتلا به هپاتيت C مزمن و هپاتيت B را شناسايي نمايد.

هموکروماتوز

هموکروماتوز که يک بيماري ژنتيک متابوليسم آهن است، مي‌تواند در نتيجه رسوب آهن در کبد باعث افزايش بدون علامت سطح ترانس‌آميناز‌هاي کبد شود. جهش ژني عامل هموکروماتوز (يعني C282Y) در سفيدپوست‌هاي غير اسپانيولي‌تبار نسبتا شايع است. البته به خاطر نفوذ متغير آن، شيوع تخميني اين جهش تنها 5-3 مورد در هر 1000 نفري است که بيماري را نشان مي‌دهند. آزمون‌هاي ابتدايي بايد شامل سطوح آهن و فريتين سرم و ظرفيت تام اتصال آهن باشد. اگر اشباع ترانسفرين بيش از 55 -50 و سطح فريتين سرم بيش از 250-200 نانوگرم بر ميلي‌ليتر باشد، بايد آزمون‌هاي بيشتر براي هموکروماتوز انجام شود. 

علل نادرتر

کمبود آلفا يک- آنتي‌تريپسين

کمبود آلفا يک- آنتي‌تريپسين يک بيماري ارثي است که باعث بيماري مزمن ريه و کبد مي‌شود. شيوع بيماري حدود يک مورد در هر 5000-3000 نفر است ولي تنها 10 افراد مبتلا به بيماري، از نظر باليني علامت‌دار مي‌شوند. اين بيماري مي‌تواند باعث درجات متفاوت بيماري کبد، از افزايش بدون علامت ترانس‌آمينازها تا بيماري مزمن کبد، سيروز و نارسايي کبد گردد. نوع هتروزيگوت که در

3 - 5/1 جمعيت يافت مي‌شود، ممکن است بيماري کبدي مزمن ناشي از علل ديگر را تشديد کند. اندازه‌گيري آلفا يک- آنتي‌تريپسين سرم اولين گام منطقي براي تشخيص اين بيماري است. 

هپاتيت خودايمن

شيوع هپاتيت خودايمن 17-11 مورد در هر 100 هزار نفر است. اين بيماري بيشتر در زنان رخ مي‌دهد و معمولا با ساير اختلالات خودايمن همراه است. هيپرگاماگلوبولينمي شايع بوده، سطح گاماگلوبولين تام يا ايمونوگلوبولين G عموما 0/3-2/1 برابر مقدار طبيعي است. آزمون الکتروفورز پروتئين‌هاي سرم حساسيت بالايي براي تشخيص هپاتيت خودايمن دارد در حالي که حساسيت و ويژگي آزمون آنتي‌بادي ضد هسته کمتر است. ساير آزمون‌هاي آزمايشگاهي مي‌توانند شامل آزمون‌هاي آنتي‌بادي ضد عضله صاف و آنتي‌بادي ميکروزومي کبد/ کليه نوع يک باشند.

بيماري ويلسون

بيماري ويلسون يک اختلال ژنتيک اتوزوم مغلوب و مرتبط با متابوليسم غير موثر مس است. اين بيماري در تقريبا يک مورد در هر 300 هزار نفر رخ مي‌دهد، در اروپاي شرقي شايع‌تر است و عموما پيش از 40 سالگي تظاهر مي‌کند. حلقه‌هاي کايزر- فليشر (يعني رسوب مس در اطراف قرنيه) و علايم عصبي- رواني سرنخ‌هاي باليني کليدي به شمار مي‌روند. نوعا اندازه‌گيري سرولوپلاسمين سرم اولين آزمون براي تشخيص بيماري ويلسون است. در صورت گزارش سطوح پايين سروپلاسمين، نتيجه را مي‌توان با آزمون‌هاي ژنتيک و بيوپسي کبد تاييد نمود.

علل خارج کبدي

بر اساس سناريوي باليني مي‌توان چند علت خارج کبدي را براي افزايش بدون علامت ترانس‌آمينازهاي کبد جست‌وجو کرد. معلوم نيست که اختلالات تيروييد چگونه سطح ترانس‌آمينازهاي کبد را افزايش مي‌دهند ولي سنجش هورمون محرک تيروييد (TSH) سرم مي‌تواند به رد اين علت بالقوه کمک کند. بيماري سلياک نيز در افزايش بدون علامت ترانس‌آمينازهاي کبد دخيل دانسته شده که آزمون آنتي‌بادي ضد ترانس‌گلوتاميناز بافتي مي‌تواند در تشخيص آن نقش داشته باشد. هموليز و فعاليت شديد نيز ممکن است علل بالقوه اين افزايش باشند. اختلالات عضلاني مثل رابدوميوليز يا پلي‌ميوزيت در بيماران بدون علامت بعيد هستند ولي سنجش کراتين کيناز و آلدولاز براي رد آن‌ها در شرايط باليني مقتضي، ممکن است منطقي باشد. 

ارزيابي تشخيصي

به خاطر محدوديت شواهد در مورد کاراترين ارزيابي براي بيماران بدون علامت دچار افزايش خفيف ترانس‌آمينازهاي کبد، راهکارهاي منتشرشده يک رويکرد گام‌به‌گام را بر اساس شيوع هر علت بالقوه توصيه مي‌نمايند (شکل 1).

قدم اول: شرح حال، معاينه فيزيکي و تکرار آزمون 

اگر شرح حال و معاينه فيزيکي به نفع يک علت بالقوه باشد، يک بررسي هدفمند بايد صورت پذيرد. در صورت مصرف قابل ملاحظه الکل يا مصرف دارو‌ها، مکمل‌ها يا ويتامين‌هاي داراي سميت کبدي، بايد آن‌ها را قطع کرد و آزمون ALT و AST را تکرار نمود. پزشک بايد شواهد سندرم متابوليک را ارزيابي نمايد و تعيين وضعيت ليپيد و گلوکز در حالت ناشتا را مد نظر قرار دهد. بيش از 30 بزرگسالاني که در ابتدا سطح AST يا ALT آن‌ها بالاست، در آزمون مجدد سطوح طبيعي خواهند داشت (متوسط زمان براي آزمون مجدد= 5/17 روز). لذا اگر شرح حال و معاينه فيزيکي علتي را مطرح نکنند، تکرار آزمون ظرف مدت 4-2 هفته منطقي است. البته لازم به ذکر است که هپاتيت C ممکن است با افزايش نوساني سطح ترانس‌آمينازهاي کبد تظاهر نمايد.

قدم دوم: رد علل شايع

اگر شرح حال و معاينه فيزيکي علتي را مطرح نکنند، بايد انجام آزمون براي هپاتيت B و C، سطح آهن و فريتين سرم و ظرفيت تام اتصال آهن را مد نظر قرار داد. بنابر يافته‌هاي بررسي پيمايشي ملي سلامت و تغذيه، هپاتيت B، هپاتيت C و هموکروماتوز علت افزايش خفيف ترانس‌آمينازهاي کبد در 31 بيماران بوده‌اند. بقيه بيماران دچار افزايش توجيه‌نشده بودند ولي همراهي معني‌داري با نشانگرهاي بيماري کبد چرب غير الکلي (مثل افزايش شاخص توده بدن و دور کمر، افزايش سطح تري‌گليسريد و انسولين ناشتا و سطح پايين کلسترول HDL) داشتند. در يک مطالعه ديگر معلوم شد که بيماري کبد چرب غير الکلي علت90 موارد افزايش بدون علامت ترانس‌آمينازهاي کبد پس از رد علل ديگر است. لذا درخواست وضعيت ليپيد‌ها و سطح گلوکز ناشتا در صورتي که قبلا انجام نشده باشد، توصيه مي‌گردد. سونوگرافي نيز منطقي است- به خصوص اگر شک به سندرم متابوليک وجود داشته باشد. در صورت نگراني در مورد کارکرد توليدي کبد، شمارش کامل سلول‌هاي خون همراه با شمارش پلاکت، آزمون زمان پروترومبين (PT) و سنجش آلبومين را مي‌توان مد نظر قرار داد. در صورت وجود شواهد کاهش کارکرد کبد، مي‌توان بررسي‌هاي دقيق‌تري انجام داد. 

قدم سوم: تحت نظر گرفتن همراه با ارزيابي مجدد دوره‌اي يا در نظر گرفتن علل نادرتر

اگر در بررسي علتي مشخص نگردد، تحت نظر گرفتن همراه با اصلاح سبک زندگي را مي‌توان تا 6 ماه انجام داد. اگر سطح ترانس‌آمينازهاي کبد بالا باقي بماند يا بدتر شود، بيمار بايد مورد ارزيابي مجدد قرار گيرد و در صورت لزوم، آزمون‌هاي تشخيصي بيشتر انجام شود. در صورت ايجاب سناريوي باليني، بايد بيماري‌هاي نادرتر و علل خارج کبدي را مد نظر قرار داد. در اين زمان، ارجاع به يک فوق‌تخصص گوارش يک گزينه منطقي است.

قدم چهارم: در نظر گرفتن بيوپسي کبد

اگر سطح ترانس‌آمينازهاي کبد با وجود درمان و اصلاح سبک زندگي براي مدت حداقل 6 ماه بالا باقي بماند، آزمون‌هاي تشخيصي بيشتر و ارجاع براي بيوپسي احتمالي کبد را بايد مد نظر قرار داد.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۵۱۹، دکتر دامون غضنفری