پزشکی بالینی

اختلال عملکرد کليوي که با افزايش سطح کراتينين سرم و اوره خون و کاهش کليرانس کراتينين همراه است از اولين نشانه‌هاي ابتلا به نفريت لوپوسي در مبتلايان به لوپوس اريتماتوز سيستميک است. کالج روماتولوژي آمريکا نفريت لوپوسي را پروتئين اوري پايدار بيشتر از 5/0 گرم در روز و/ يا گزارش کست سلولي شامل گلبول‌هاي قرمز، هموگلوبين، گرانولار، توبولار يا مختلط در آناليز ادرار تعريف مي‌کند. در صورت شک به نفريت لوپوسي، نمونه برداري از کليه توصيه مي‌شود.

سازمان بهداشت جهاني نفريت لوپوسي را براساس مشاهدات هيستولوژيک به‌دست‌آمده در بيوپسي کليه طبقه بندي مي‌کند. اين طبقه‌بندي توسط انجمن پاتولوژي کليه و انجمن بين‌المللي نفرولوژي به 6 دسته تغيير يافت. درمان براساس شدت و وسعت بيماري متغير است.

هدف از درمان نفريت لوپوسي، بهبود عملکرد کليه و به تعويق انداختن شروع نارسايي کليوي است. مبتلايان به بيماري مزانژيال کلاس يک يا دو، معمولا در درازمدت وضعيتي خوبي خواهند داشت و درمان با مهارکننده مبدل آنژيوتانسين يا بلوک‌کننده گيرنده آنژيوتانسين براي هر بيمار با پروتئينوري بيشتر از 5//0 گرم در روز با هدف ممانعت از پيشرفت نفريت توصيه مي‌شود. نفريت لوپوسي منتشر يا کانوني(کلاس 3 يا 4) در معرض خطر جدي پيشرفت بيماري تا مرحله از کار افتادگي کليه‌هاست. براي چنين بيماراني درمان با داروهاي مهارکننده ايمني تجويز مي‌شود. رژيم‌هاي درماني معمولا شامل يک فاز القاي تهاجمي است که هدف از آن خاموش کردن کامل يا نسبي بيماري است. در ادامه فاز تهاجمي درمان، فاز نگهدارنده شروع مي‌شود که در آن دوز اندک داروهاي مهارکننده ايمني براي پيشگيري از شعله‌وري مجدد بيماري تجويز مي‌شود. چند مطالعه تحقيقاتي، نقش داروهاي ضدمالاريا را در کاهش خطر عود بيماري و به حداقل رساندن خطر پيشرفت آن تا از کار افتادن کليه‌ها همراه کاهش احتمال ترومبوز مورد تاييد قرار داده‌اند. دستورالعمل‌هاي جديد، افزودن هيدروکسي کلروکين را به رژيم درماني همه مبتلايان به لوپوس اريتماتوز سيستميک با درگيري کليوي توصيه کرده‌اند.

تجويز همزمان سيکلوفسفامايد و کورتيکواستروييدها، استاندارد فاز شروع درمان است. سيکلوفسفامايد، يک داروي ضدنئوپلاسم صناعي است و اغلب در رژيم‌هاي کموتراپي عليه انواع مختلف بدخيمي‌ها به‌کار گرفته مي‌شود. اثربخشي ترکيب سيکلوفسفامايد و کورتيکواستروييدها در فاز القاي درمان در مطالعات متعددي به اثبات رسيده و چنين نتيجه‌گيري شده است که رژيم مذکور به مراتب از تجويز کورتيکواستروييد (به تنهايي) اثربخش‌تر است. بيماران تحت درمان با متيل پردنيزولون همراه پالس‌هاي ماهانه سيکلوفسفامايد داخل وريدي در مقايسه با درمان‌شدگان با سيکلوفسفامايد يا متيل پردنيزولون در فرونشاندن بيماري به مراتب موفق‌تر هستند. ممکن است سيکلوفسفامايد خوراکي به صورت روزانه نيز در فاز آغازين درمان مورد استفاده قرار گيرد، هرچند پالس درماني داخل وريدي به دليل احتمال کمتر وقوع سايتوپني ارجح است. در کنار اثربخشي مطلوب‌تر ترکيب درماني در فاز القاي درمان، بيماران دريافت‌کننده سيکلوفسفامايد و متيل پردنيزولون در مقايسه با بيماران تحت درمان با مونوتراپي در معرض افزايش خطر بروز عوارض ناخواسته دارويي هستند. عوارض ناخواسته دارويي شايع عبارتند از آمنوره، ديس پلازي سرويکال، هرپس زوستر و عفونت. براي پيشگيري از بروز اين مشکلات درماني مطالعات روي دوز اندک سيکلوفسفامايد در فاز القا انجام شده است. در مطالعه نفريت لوپوسي اروپا، درمان قديمي با دوز بالاي دارو (در 6 ماه اول دوزهاي ماهانه و سپس دوزهاي هر 3 ماه يکبار) با درمان با دوز پايين (500 ميلي‌گرم هر دو هفته يک بار براي 6 دوز و سپس در ادامه درمان نگهدارنده با آزاتيوپرين2 ميلي‌گرم به ازاي هر کيلوگرم وزن بدن در روز)مقايسه شد. پس از 41 ماه پيگيري، تفاوت قابل‌توجهي در ميزان شکست درمان يا شيوع شعله‌وري مشکلات کليوي بين دو گروه مشاهده نشد.

مايکوفنولات موفتيل به اسيد مايکوفنوليک متابوليزه مي‌شود که اين ماده ، اينوزين مونوفسفات دهيدروژناز را مهار مي‌كند که نتيجه اين روند، مهار ساخت نوکلئوتيد گوانين است. از آنجا که تکثير سلول‌هاي T و B به شدت وابسته به مسير مذکور است، مايکوفنولات موفتيل مي‌تواند اثر سايتواستاتيک روي لنفوسيت‌ها داشته باشد.

مطالعات متعددي طي دهه اخير اثربخشي مايکوفنولات موفتيل را در شروع درمان نفريت لوپوسي به اثبات رسانده‌اند. دستورالعمل‌ها تجويز 2 تا 3 گرم مايکوفنولات موفتيل در روز را به عنوان بخشي از رژيم درماني فاز القا در کنار پالس‌هاي کورتيکواستروييد توصيه کرده اند. در بيماران با پروتئينوري و افزايش قابل توجه کراتينين سرم، دوز 3 گرم در روز مطلوب است.

پس از فروکش کردن بيماري، درمان نگهدارنده طولاني‌مدت براي کاهش خطر عود بيماري و نيز بروز عوارض درازمدت شروع مي‌شود. درمان‌هاي متعددي براي فاز درمان نگهدارنده مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. آزاتيوپرين، مايکوفنولات موفتيل و سيکلوفسفامايد همه در ترکيب با کورتيکواستروييد توصيه شده‌اند. در يک مطالعه 1 تا 3 ميلي‌گرم به ازاي هر کيلوگرم وزن بدن در روز از آزاتيوپرين، 5/0 تا 3 گرم مايکوفنولات موفتيل در روز و 5/0 تا 1 گرم در متر مربع سيکلوفسفامايد وريدي براي درمان نگهدارنده نفريت لوپوسي پروليفراتيو با يکديگر مقايسه شدند. در اين مطالعه 59 بيمار در يک دوره 2 ساله تحت بررسي قرار گرفتند. درصد بيماراني که مرگ يا ميزان فيلتراسيون گلومرولي کمتر از 60 ميلي‌ليتر در دقيقه را تجربه کردند به ترتيب 20، 25 و 55 درصد در گروه‌هاي مصرف‌کننده مايکوفنولات موفتيل، آزاتيوپرين و سيکلوفسفامايد بود. ميزان بروز عوارض ناخواسته دارويي نيز در گروه‌هاي دريافت‌کننده مايکوفنولات موفتيل و آزاتيوپرين در مقايسه با گروه سيکلوفسفامايد کمتر بود. دستورالعمل‌ها تجويز درمان نگهدارنده با آزاتيوپرين يا مايکوفنولات موفتيل را توصيه مي‌کنند. هنوز به درستي نمي‌دانيم مايکوفنولات موفتيل يا آزاتيوپرين بايد با چه سرعتي قطع شوند، اما درمان نگهدارنده با مايکوفنولات موفتيل براي مدت 3 سال توصيه شده است و کورتيکواستروييدها را نيز مي‌توان در رژيم‌هاي درماني نگهدارنده به‌کار برد.

درمان نفريت لوپوسي ممبرانو(کلاس 5)، با درمان نفريت پروليفراتيو تفاوت دارد. بيماري خفيف‌تر با عملکرد کليوي پايدار، پروتئينوري ساب نفروتيک و نبود ضايعات پروليفراتيو ممکن است تنها نيازمند درمان با يک مهارکننده مبدل آنژيوتانسين يا بلوک‌کننده گيرنده آنژيوتانسين با هدف سرکوب سيستم رنين-آنژيوتانسين-آلدوسترون باشد. در صورتي که بيماري شديد يا همراه با ضايعات پروليفراتيو باشد، درمان با يک کورتيکواستروييد در ترکيب با آزاتيوپرين، مايکوفنولات موفتيل و سيکلوفسفامايد يک رژيم درماني موثر خواهد بود. دستورالعمل‌هاي بين‌المللي درمان خط اول با مايکوفنولات موفتيل و پردنيزون و سپس درمان نگهدارنده با مايکوفنولات موفتيل يا آزاتيوپرين را توصيه کرده‌اند.

نقش داروهاي متعدد در درمان نفريت لوپوسي تحت بررسي است. از آن جمله مي‌توان به ريتوکسيماب (rituximab)، بليموماب (belimumab) و تاکروليموس (tacrolimus) اشاره کرد، اما مطالعات بيشتري براي توصيه اين داروها به عنوان خط اول درماني مورد نياز است. دستورالعمل‌هاي بين‌المللي درمان با يکي از داروهاي مذکور را تنها براي بيماراني توصيه مي‌کنند که درمان فاز القاي آنها با مايکوفنولات موفتيل يا سيکلوفسفامايد ناموفق بوده است.

منبع: سپید ۳۱۱