پزشکی بالینی

شيوع جهاني ديابت در افراد بزرگسال 285 ميليون در سال 2010 برآورد گرديد (4/6) و پيش‌بيني مي‌گردد که اين عدد به 439 ميليون (7/7) تا سال 2030 برسد (جدول 1). ديابت نوع دو شايع‌ترين شکل بيماري است که بيش از 90 را شامل مي‌گردد. پيش‌بيني مي‌گردد که افزايش شيوع در کشورهاي در حال توسعه بيش ‌از کشورهاي توسعه‌يافته باشد (69 در برابر 20 ). در کشورهاي در حال توسعه، افراد 60-40 سال بيشتر مبتلا مي‌گردند (يعني در سنين کاري) در حالي که در کشورهاي توسعه‌يافته بيشتر در افراد بالاي 60 سال ديده مي‌شود. اين افزايش ديابت نوع دو ارتباطي جدايي‌ناپذير با تغيير به سمت سبک زندگي غربي (رژيم‌هاي غذايي پرانرژي به همراه کاهش فعاليت فيزيکي) در کشورهاي در حال توسعه و افزايش شيوع اضافه وزن و چاقي دارد.

ديابت نوع دو تا سال 1990 به ندرت در افراد جوان و زنان باردار ديده مي‌شد ولي امروزه چنين نيست. در برخي از کشورها هنوز هم ديابت نوع دو در کودکان و نوجوانان نادر است؛ به عنوان مثال در آلمان شيوع آن 3/2 در هر صد هزار نفر در سن 20-0 سال مي‌باشد، با اين حال بروز ديابت نوع دو در افراد جوان در برخي از نژادها در آمريکا بيشتر از ديابت نوع يک است (1/12 در برابر 4/7 در صد هزار نفر در آسيايي‌ها و اهالي جزاير اقيانوس آرام در سن کمتر از 20 سال و 0/19 در برابر 7/15 در صد هزار نفر در آمريکايي‌هاي آفريقايي‌تبار 19-0 سال). در افراد جوان، ديابت نوع دو همراهي بيشتري با چاقي دارد که عمدتا تشخيص داده نمي‌شود و درمان آن هم دشوار است.

ديدن ديابت نوع دو در سن پايين‌تر به معناي افزايش شمار زنان باردار مبتلا نيز مي‌باشد که بسياري از آنها پيش از بارداري تشخيص داده نشده‌اند. پيامدهاي بارداري در افراد مبتلا به ديابت نوع دو حداقل مشابه ديابت نوع يک يا حتي بدتر از آن است و در نتيجه، ميزان ناهنجاري‌هاي مادرزادي و مرگ حول‌و‌حوش زايمان بيشتر است. ناآگاهي کارکنان مراقبت سلامت از خطرهاي موجود، هيات اجماعي انجمن بين‌المللي گروه‌هاي مطالعه ديابت در بارداري ⁽¹⁾(IADPSG) را برآن داشت که ضمن ارايه دسته‌بندي اختلالات هيپرگليسمي در بارداري توصيه نمايد بررسي بيماري در ابتداي بارداري براي تشخيص ديابت بارز (trevo) در بارداري صورت گيرد.

ميزان توارث ديابت نوع دو بسيار بالاست (بيش از 50 برآورد شده است) همچنان که در دوقلو‌هاي همسان بالا مي‌باشد و خطر آن در افرادي که بستگان درجه يک مبتلا دارند افزايش مي‌يابد. مطالعات بر روي دوقلوها را بايد با احتياط بررسي نمود زيرا محيط‌هاي درون رحمي در دوقلوهاي دوتخمکي (جفت‌هاي مجزا)، دوقلوهاي تک‌تخمکي (70-60 يک جفت دارند) و بارداري‌هاي يک جنيني (يک جفت بدون رقابت براي مواد مغذي مادري) ممکن است متفاوت باشند و اين مي‌تواند در تغيير اين اثرات نقشي مخدوش کننده داشته باشد. در يک مطالعه بزرگ از سوئد در مورد خطر خانوادگي ديابت نوع دو نشان داده شد که خطر نسبي در افرادي که حداقل تعدادي از خواهر يا برادرهاي آنها مبتلا باشند بيشترين مقدار است که مستقل از وضعيت ديابت والدين است. اين يافته بيان مي‌نمايد که الگوي توارث مغلوب نقص‌هاي ژنتيکي ناشايع، محيط مشترک مشابه درون رحمي، محيط بعد از زايمان (مانند تغذيه با شير مادر يا شيشه يا تغذيه در کودکي) يا ترکيبي از اين عوامل مهم هستند. بر اساس مطالعات گسترده ارتباط ژنومي، شمار لوکوس‌هاي اثبات شده مرتبط با ديابت بيش 40 مورد گرديده است. شمار زيادي از اين لوکوس‌ها با اختلال کارکرد سلول‌هاي بتا همراهند (KCNJ11 TCF7L2، WFS1، HNF1B، SLC30A8، CDKAL1، IGF2BP2، CDKN2A، CDKN2B،‌ NOTCH2، CAMK1D، THADA، KCNQ، MTNRIB، GCIKR، PROX1، SLC2A2، G6PC2، GL2S3، ADRA2A و GIPR) تا اين‌که با اختلال حساسيت به انسولين (PRARG، IRS1، IGF1، FTO، KLF14) يا چاقي (FTO) همراه باشند. در اين ميان TCF7L2 قوي‌ترين لوکوس مستعدکننده ديابت نوع دو است و با اختلال کارکرد سلول‌هاي بتا همراهي دارد. بيشتر بيماراني که انواع تک ژني ديابت را دارند نقص ژني موثر بر روي کارکرد سلول‌هاي بتا نيز دارند. با اين حال فقط حدود 10 توارث ديابت نوع دو با لوکوس‌هاي مستعدکننده شناخته شده مي‌توانند توجيه گردند و هر لوکوس هم ميزان اثر اندکي دارد. باقي‌مانده ميزان توارثي ممکن است با شمار زيادي از متغيرهاي کم شيوع‌تر (فراواني آلل < 5) ارتباط داشته باشند که با رويکردهاي کنوني در مطالعات گسترده ارتباط ژنومي و يا پديده‌هاي اپي‌ژنتيک به دشواري مي‌توان به آن دست يافت.

شواهد قوي اپيدميولوژيک و تجربي ارتباط بين کاهش رشد درون رحمي و بيماري‌هاي بزرگسالي مانند چاقي، پرفشاري خون، ديابت نوع دو و بيماري قلبي- عروقي را نشان مي‌دهند. شواهدي که به نفع تاثير ديابت بارداري يا ديابت بارز در بارداري بر روي خطر ديابت در فرزند باشند محدودند ولي قويا اين گمان را مطرح مي‌کنند.

در مطالعات طولي بر روي گروهي از هنديان مقيم آمريکا⁽¹⁾ که شيوع ديابت نوع دو مرتبط با چاقي در ميانشان بسيار بالاست فرزندان مادراني که بيماري اثبات شده در بارداري دارند زودتر از فرزنداني که مادرانشان ديابت نداشته‌اند به ديابت مبتلا مي‌گردند. همچنين شيوع چاقي و ديابت نوع دو در فرزندان يک مادر پس از پيدايش ديابت در مادر در مقايسه با خواهر و برادرهاي خود افزايش مي‌يابد. در مطالعه جستجوي چندنژادي در مورد ديابت در جوانان، تشخيص ديابت نوع دو در فرزندان مادران مبتلا به ديابت بارداري در مقايسه با فرزندان مادران بدون ديابت، در سن پايين‌تر مطرح مي‌گرديد. اخيرا در يک مطالعه دانمارکي نسبت خطر تطابق يافته براي پيش‌ديابت يا ديابت نوع دو در فرزندان مادران مبتلا به ديابت بارداري تحت درمان با رژيم غذايي يا مبتلا به ديابت نوع يک در طي بارداري در سن 22 سالگي در مقايسه با فرزندان مادران بدون ديابت افزايش يافته بود (به ترتيب 8/7، فاصله اطمينان 95 : 4/23-6/2؛ 4 ، 3/12-31/1). در صورتي که هيپرگلسيمي در سه ماهه سوم بروز يابد تاثير ديابت نوع يک مادر، بيشترين مقدار خواهد بود (نسبت خطر به ازاي هر L/mmol 1‌ گلوکز، 41/1؛ فاصله اطمينان 95 : 91/1-04/1) و بنابراين نقش محيط هيپرگلسيميک درون رحمي در پاتوژنز ديابت نوع دو بسيار قوي مطرح مي‌گردد.

اين يافته که در هند کمبود ويتامين B12 در بارداري به خصوص در زناني که مبتلا به کمبود اسيد فوليک هستند با پيدايش چاقي، مقاومت انسولين در کودکي همراه بوده است اهميت بالقوه‌اي دارد. بر اساس شواهد موجود، تغذيه با شير مادر نقش محافظتي در برابر پيدايش ديابت نوع دو پيش از 21 سالگي دارد. برنامه‌ريزي جنيني و نوزادي يک حيطه بزرگ پژوهشي است که توجه ويژه‌اي به نقش اپي‌ژنتيک در بررسي منشا جنيني بيماري‌هاي بزرگسالي دارد. شواهد قوي مطالعات جانوري نشان مي‌دهد که برنامه‌ريزي ابتداي زندگي مي‌تواند بر شبکه تنظيم عصبي- هورموني وزن و پيدايش جزاير پانکراسي تاثير بگذارد. خلاصه‌اي از اصطلاحات مرتبط با اين حيطه جديد و مهم اپي‌ژنتيک در کادر 1 ارايه گرديده است.

سبک زندگي غربي که شامل رژيم پرکالري و کاهش فعاليت فيزيکي است بدون ترديد با پاندمي چاقي و ديابت نوع دو ارتباط دارد. ميزان بروز اضافه‌وزن، چاقي و ديابت به صورت مشخص در افرادي که از مناطق سنتي روستايي به محيط‌هاي شهري مهاجرت مي‌کنند افزايش مي‌يابد. رژيم غذايي از غذاهاي کم‌کالري و پرفيبر فرآوري نشده به غذاهاي پرکالري فرآوري شده با محتواي قند و چربي بالا تغيير مي‌يابد. ناهمخواني تنظيم اپي‌ژنتيکي براي زندگي با رژيم غذايي کم‌کالري در هنگام تولد در محيط سنتي با رژيم غذايي پرکالري که بعدها با جابه‌جايي به يک محيط شهري رخ مي‌دهد ممکن است اين نسل را به صورت خاص در معرض خطر بالاي ديابت نوع دو قرار دهد.

عدم توازن در ريزمغذي‌ها مانند کمبود غلظت ويتامين D، کمبود ويتامين B12 در افراد دچار افزايش اسيد فوليک، و افزايش ذخاير آهن بدن در پاتوژنز ديابت نوع دو موثر شناخته شده‌اند، همچنين شواهد نشان مي‌دهد که قرارگيري در معرض آلاينده‌هاي صنعتي ارگانيک (مانند حشره‌کش‌ها و حلال‌هاي مواد پلاستيکي) بر روي سلول‌هاي غدد درون‌ريز تاثير مي‌گذارد و خطر پيدايش ديابت نوع دو را افزايش مي‌دهد. ريزارگانيسم‌هاي روده‌اي که مي‌توانند تحت تاثير عوامل مختلفي در ابتداي زندگي مانند روش زايمان و تغذيه و در ادامه زندگي مانند مصرف آنتي‌بيوتيک‌ها و ترکيب رژيم غذايي قرار گيرند ممکن است سبب افزايش خطر ديابت نوع دو نيز گردند. نقش احتمالي پروبيوتيک‌ها در تغيير ريزارگانيسم‌هاي روده در جهت مثبت به صورت گسترده‌اي مورد بررسي قرار گرفته است.

افزايش استفاده از فناوري مانند خودرو و افزايش مشاهده تلويزيون سبب کاهش مصرف انرژي و سبک زندگي کم‌تحرک مي‌گردد و ارتباط قوي با اضافه‌وزن، چاقي و ديابت نوع دو دارد. وضعيت اجتماعي اقتصادي پايين و افسردگي هم بر روي خطر آن تاثير دارد. محروميت از خواب، آپنه انسدادي خواب با چاقي و ديابت نوع دو ارتباط قوي دارند و ممکن است نقش پاتوژنيک هم داشته باشند.

اختلال مکانيسم‌هاي تنظيم توازن انرژي و وزن بدن که سبب اضافه‌وزن و چاقي مي‌گردند اهميت ويژه‌اي در پاتوژنز ديابت نوع دو ايفا مي‌کنند. اين اختلال در شبکه پيچيده عصبي- هورموني تنظيم وزن بدن رخ مي‌دهد که در آن، پيام‌هاي مرکزي از مغز و مراکز قشري بالاتر (مانند تحريک شناختي، چشمي، يا محرک‌هاي تشويقي) و پيام‌هاي محيطي ذخيره انرژي (از بافت‌هاي چربي مانند لپتين) يا پيام‌هاي مرتبط با گرسنگي (از روده مانند گرلين⁽¹⁾) و مرتبط با سيري (از روده و پانکراس مانند پيام‌هاي عصبي‌آوردن واگ، کوله‌سيستوکينين، پپتيد مرتبط با گلوکاگون-1 [GLP-1]، انسولين و سطح مواد مغذي) به هيپوتالاموس و ساير مناطق کليدي در CNS مي‌روند تا اشتها، فعاليت فيزيکي و وزن بدن را تنظيم گردد. اين شبکه توسط ساعت شبانه‌روزي بدن⁽²⁾ نيز بسيار دقيق تنظيم مي‌گردد که ارتباط بين اختلالات خواب و چاقي و ديابت نوع دو را نشان مي‌دهد.

چاقي با مقاومت در برابر تاثير مرکزي لپتين و انسولين همراهي دارد. شکل‌هاي تک‌ژني چاقي با فنوتيپ‌هاي شديد وجود دارند (به عنوان مثال در اثر جهش در LEP، LEPR، MC4R، PGMC) هرچند که ناشايع هستند (کمتر از 5 تمام موارد چاقي). با اين حال قابليت توارث چاقي بسيار زياد است و مطالعات ارتباط وسيع ژنومي هم 32 لوکوس گوناگون شايع را شناسايي نمود‌ه‌اند هرچند اين‌ها فقط حدود 54/1 از تغييرات در شاخص توده بدني را مي‌توانند توجيه نمايند. بنابراين براي درک بهتر اين قابليت توارث قوي، شناسايي واريانت‌هاي نادر ژنتيک يا علل اپي‌ژنتيک مورد نياز است. به نظر مي‌رسد که نورون‌هاي تنظيم وزن در هيپوتالاموس در ابتداي زندگي به شدت تحت تاثير محيط قرار مي‌گيرند. به عنوان مثال تغيير اپي‌ژنتيکي در نقطه تنظيم کننده بيان ژن POMC توسط هيپوتالاموس در موش‌هايي که در ابتداي زندگي پرخور بوده‌اند مشاهده گرديده است.

در نژاد انسان‌، سلول‌هاي بتاي جزاير پانکراس مستعد آسيب ناشي از مواد مغذي بوده و بنابراين به طور قابل‌توجهي در پيدايش ديابت نوع دو نقش دارند. سلول‌هاي‌ بتا بايد: بتوانند ساخت پيش‌انسولين را با اصلاح درست پس از ترجمه آن حفظ نمايند، گرانول‌هاي ترشحي آنها آماده ترشح باشد، غلظت‌هاي مواد مغذي را در خون بسنجند که عمدتا از راه متابوليسم درون‌سلولي با توليد عوامل جفت‌کننده مواد مغذي- ترشح صورت مي‌گيرد (شکل 4)، ساير پيام‌هاي عصبي هورموني را درک نمايند، و آزادسازي گرانول انسولين را با فعال‌سازي ماشين پيچيده اگزوسيتوز، درست اجرا نمايند. بنابراين مکانيسم‌هاي زمينه‌اي اختلال سلول‌هاي بتا مي‌توانند متعدد، گوناگون و پيچيده باشند. عموما اختلال کارکرد سلول‌هاي بتاي جزاير پانکراس زماني رخ مي‌دهد که بايد جبران براي کالري مازاد صورت گيرد و اين مي‌تواند بدان معني باشد که نقص‌هاي کوچک نيز مهم مي‌گردند.

پيشنهاد شده که عوامل مستعدکننده مختلفي در سلول‌هاي بتا تعيين‌کننده مکانيسم آغازين آسيب هستند ولي زماني که هيپرگليسمي قابل‌توجه رخ داد، مکانيسم‌هاي گلوکوتوکسيک و گلوکوليپوتوکسيک در بيشتر بيماران وارد عمل مي‌گردند و منجر به تشديد سرعت نارسايي مي‌گردند.

يک عامل مهم در سلول‌هاي بتاي جزاير پانکراس در ديابت نوع دو در انسان، استعداد آن به پيدايش رسوب‌هاي پلي‌پپتيد آميلوييد در جزاير پانکراس است، با اين حال احتمالا اين وضعيت به عنوان بخشي از علل پيشرفت بيماري مي‌باشد نه شروع‌کننده بيماري. در مطالعات صورت گرفته بر روي نارسايي سلول‌هاي بتا در نمونه‌هاي جوندگان، طيفي از مکانيسم‌ها را ـ به عنوان مثال از اختلال کارکرد تنها، در موش صحرايي چاق زوکر در اثر برداشتن 60 پانکراس، تا حذف بخش قابل‌توجه سلول‌هاي بتا با روش محدوديت رشد درون‌رحمي در موش صحرايي اسپراگ داولي ـ مطرح نموده‌اند. در گروه اخير، موش‌هاي صحرايي اسپراگ داولي به صورت طبيعي در برابر پيدايش ديابت، مقاوم‌اند. حذف سلول‌هاي بتاي جزاير پانکراس با محدوديت رشد درون‌رحمي در اين نمونه‌ها با تنظيم کاهشي اپي‌ژنتيکPdx1 که يک عامل ترجمه ضروري براي تمايز طبيعي سلول بتاي پانکراس مي‌باشد همراه است. از بين رفتن 60-40 سلول‌هاي بتاي پانکراس افراد مبتلا به اختلال گلوکز ناشتا و ديابت نوع دو مشاهده مي‌گردد هر چند کمتر از 24 پس از 5 سال از شروع بيماري نيز گزارش گرديده است. اين که آيا زيرگروهي از افراد مبتلا به ديابت نوع دو عمدتا دچار نقص کارکردي در سلول‌هاي بتا بدون کاهش بافت پانکراس مي‌باشند مشخص نيست ولي اين نکته مي‌تواند کاربردهاي درماني داشته باشد.

ترشح گلوکاگون و تاثير اينکرتين که با GLP-1 و پلي‌پپتيد مهارکننده معده‌اي مرتبط‌اند در ديابت نوع دو مختل گرديده است. ترشح گلوکاگون به دنبال گرسنگي افزايش مي‌يابد و با خوردن غذا مهار نمي‌گردد. تاثير اينکرتين که به صورت افزايش ترشح انسولين به دنبال دريافت خوراکي گلوکز (در مقايسه با دريافت درون وريدي همسان گلوکز) رخ مي‌دهد نيز به شدت مختل گرديده است. علت اين اتفاق آخر مي‌تواند ناشي از اختلال توليد GLP-1 (هر چند که شواهد کلي در اين مورد قوي نيستند) و کاهش حساسيت سلول‌هاي بتا به پلي‌پپتيد مهارکننده معده‌اي باشند. اختلال ترشح گلوکاگون به علت تغيير عملکرد اينکرتين نيز مختل مي‌باشد. تمام اين اختلالات سبب تشديد هيپرگليسمي مي‌گردند ولي به نظر نمي‌رسد که نقص اصلي در پاتوژنر ديابت نوع دو باشند. هورمون‌هاي روده‌اي مانند GLP-1 در تنظيم توازن انرژي و اشتها در CNS نيز نقش دارند.

نياز به داشتن چربي براي خرج در راستاي سلامت متابوليک را مي‌توان با دو سر طيف اختلال بافت چربي سفيد بيان نمود: اختلالات نادري که در آنها اين نوع چربي وجود ندارد مانند ليپوديستروفي‌هاي مادرزادي و اکتسابي که مي‌تواند منجر به سندرم متابوليک شديد گردد، در حالي که برخي از افراد بسيار چاق هيچ‌گاه دچار سندرم متابوليک نمي‌گردند. بنابراين بافت چربي سفيد سالم از تحليل مواد مغذي بافت‌هاي ديگر پيشگيري مي‌نمايد و در برابر بيماري متابوليک نقش محافظتي دارد.

بافت چربي سفيد در سندرم متابوليک يا ديابت نوع2 به چند روش غيرطبيعي مي‌گردد: توزيع به سمت بافت چربي احشايي، کاهش تمايز سلول چربي و بيان ژن و ترشح آديپونکتين، اختلال در سرکوب ليپوليز توسط انسولين، افزايش بيان ژن و ترشح سيتوکين‌هاي التهابي (مانند فاکتور نکروز تومور آلفا، اينترلوکين 1‌? و پروتئين جاذب مونوسيت-1) و افزايش التهاب بافتي (مانند ارتشاح ماکروفاژها). کاهش ترشح آديپونکتين و افزايش ترشح سيتوکين‌هاي التهابي و اسيدهاي چرب استري‌نشده سبب تشديد مقاومت به انسولين در عضله مي‌گردد و عامل پيدايش استئاتوهپاتيت غيرالکلي است.

کشف بافت چربي قهوه‌اي داراي کارکرد در گونه انسان اين احتمال را تقويت نمود که اين بافت مي‌تواند نقش بيشتري در توازن انرژي در انسان و نقش پيشگيرانه در پيدايش ديابت نوع دو داشته باشد. اين بافت در انسان با افزايش سن کاهش مي‌يابد و در افراد داراي شاخص توده بدني بالا و مقادير گلوکز ناشتاي پلاسماي بالا، کاهش مي‌يابد.

مطالعات ارتباط ژنومي گسترده نشان داده‌اند که فقط 1/0 تغيير در توزيع چربي (دور کمر و نسبت کمر به لگن) را مي‌توان به صورت ژنتيکي توجيه نمود و بنابراين به نظر نمي‌رسد که تفاوت ژنتيکي موثر بر بافت چربي بين افراد بدون ديابت نوع دو و افراد مبتلا به آن تفاوتي داشته باشد. با اين حال تفاوت در بيان ژن پره‌آديپوسيت در محيط کشت پس از چند مرحله همچنان وجود دارد که بيان کننده وجود حافظه اپي‌ژنتيکي در اين سلول‌هاست. همچنين پره‌آديپوسيت افراد مبتلا به ديابت نوع دو يک ليست بيان ژن را دارد که پس از 2 مرحله کشت باقي مي‌ماند. بنابراين محيط ابتداي زندگي مي‌تواند بر فنوتيپ بافت چربي تاثير بگذارد، به علاوه يافته‌هاي غيرطبيعي بافت چربي ممکن است به علت هيپرگليسمي رخ دهد و در نتيجه سبب کاهش آن به دنبال اختلال سلول بتا گردد.

افزايش توليد گلوکز درون‌ساز که عمدتا منشا کبدي دارد يک عامل اصلي تعيين‌کننده هيپرگليسمي در ديابت نوع دو است. فقدان سرکوب توليد پس از صرف غذا منجر به هيپرگليسمي متعاقب صرف غذا مي‌گردد. مکانيسم‌هاي زمينه‌اي اين اختلال تنظيمي پيچيده عبارتند از: افزايش ورود سوبسترا در مسير گلوکونئوژنز از بافت‌هاي محيطي، تاثير غلظت افزايش‌يافته اسيدهاي چرب استري‌نشده در فعال‌سازي گلوکونئوژنز کبدي، و پاسخ کبدي به افزايش غلظت گلوکاگون. ديابت نوع دو ارتباط قوي با کبد چرب غيرالکلي داشته ( اين دو بسيار پيش‌بيني کننده همديگرند) و تعيين کننده شدت آن، و استئاتوهپاتيت غيرالکلي و مرگ مرتبط با اختلال کبدي است. با اين حال به نظر نمي‌رسد که کبد نقش اصلي را در ديابت نوع دو داشته باشد.

در گذشته تصور بر اين بود که مقاومت به انسولين در عضله اسکلتي نقش پاتوژنيک در ديابت نوع دو دارد ولي اکنون اعتقاد بر اين است که اين ديدگاه نياز به بررسي دقيق دارد. ديابت نوع دو يک بيماري با کاهش فعاليت نسبي و بيش‌تغذيه در کنار نارسايي بدن در حفظ بي‌خطر کالري مازاد است. همچنان که در بالا بيان گرديد، اين نارسايي مي‌تواند با نقص در سلول‌هاي بتاي جزاير پانکراس و بافت چربي توجيه گردد و کبد نيز به صورت ثانويه دخيل است. بنابراين آيا مقاومت به انسولين در عضله اسکلتي به تنهايي مي‌تواند نقش پاتوژنيک ايفا نمايد؟ عدم فعاليت عضله اسکلتي (فقدان حرکت) به طور يقين در ايجاد وضعيت کالري مازاد موثر است ولي اين مساله به علت مقاومت به انسولين نيست بلکه برعکس، مقاومت به انسولين به دنبال نارسايي در حفظ توازن کالري مازاد است. عضله اسکلتي در افراد مبتلا به ديابت نوع دو اشباع از مواد مغذي و حتي فوق‌اشباع است و در پاسخ به چنين روندي، مقاومت به انسولين براي حفاظت در برابر استئاتوز يا استرس متابوليک در بافت شکل مي‌گيرد. حتي بيش‌تغذيه کوتاه مدت (مانند آنچه در يک «جشن» رخ مي‌دهد) سبب پيدايش مقاومت به انسولين در عضله اسکلتي و قلبي مي‌گردند تا مواد مغذي مازاد به صورت سالم در بافت چربي ذخيره گردند. بنابراين مقاومت به انسولين در عضله اسکلتي و قلبي در برابر سميت مواد مغذي نقش محافظتي ايفا مي‌کند و تلاش جهت معکوس‌سازي مستقيم آن بدون سم‌زدايي همزمان مواد مغذي يا غلبه بر آن با تقويت ورود مواد مغذي به عضله (به عنوان مثال با انسولين درماني شديد) مي‌تواند زيانبار باشد. با اين حال، نکته مهم قابل‌توجه به غير از مقاومت به انسولين، نقص‌ در تعداد و کاردکرد ميتوکندري عضلات در افراد مبتلا به ديابت نوع دو و بستگان درجه يک آنهاست. اين وضعيت مي‌تواند علت ژنتيکي داشته باشد، در ابتداي زندگي رخ دهد يا مي‌تواند در پاسخ به عدم فعاليت مزمن به‌وجود آيد. درمان‌هايي که بيوژنز يا کارکرد ميتوکندري يا هر دوي آن را در عضله بهبود مي‌بخشند در مقايسه با درمان‌هايي که حساسيت به انسولين را به صورت مستقيم بهبود مي‌بخشند مي‌توانند در افراد مبتلا به ديابت نوع دو سودمند باشند. اثرات اين درمان شبيه اثرات فعاليت بدني است که سبب کاهش نياز به انسولين و خستگي سلول‌هاي بتا مي‌گردد. اثر غيرمستقيم آن به صورت بهبود حساسيت به انسولين در عضله اسکلتي و معکوس شدن نياز سلولي از حفظ انرژي در خارج سلول به ذخيره آن درون سلول است.