فاويسم در ديابتي‌ها
اختلالات هموليتيک زمان مواجهه هموگلوبين با گلوکز را کاهش مي‌دهند و به صورت کاذب باعث پايين آمدن سطح هموگلوبين HbA1c مي‌شوند...
اين گزارش موردي، رسيدن به تشخيص غير منتظره کمبود گلوکز 6 فسفات دهيدروژناز (G6PD) را طي ارزيابي يک مورد ناهمخواني نتايج گلوکز خون و HbA1c توصيف مي‌کند.
مقدمه
HbA1c يک شاخص کنترل قند خون در ديابت است. «کارآزمايي کنترل و عوارض ديابت» نشان داده که بين کنترل قند خون برآوردشده توسط گليکوهموگلوبين با ايجاد و پيشرفت عوارض درازمدت در ديابت نوع 1 ارتباط مستقيم وجود دارد. در سال 2010 انجمن ديابت آمريکا HbA1c بيشتر يا مساوي 5/6 را به معيارهاي تشخيصي ديابت اضافه کرده است. پزشکان در ارزيابي سطح گلوکز خون به HbA1c اتکا مي‌کنند و بر اساس آن تغييراتي در درمان ايجاد مي‌کنند. اين وابستگي به HbA1c، لزوم دقت در اندازه‌گيري و تفسير نتايج آن را نشان مي‌دهد.
HbA1c ميزان هموگلوبين قنددارشده (گليکه) را مي‌سنجد. گلوکز به صورتي برگشت‌ناپذير از طريق انتهاي واليني زنجيره آمينواسيدي بتا گلوبين، به هموگلوبين متصل مي‌شود. اين گليکاسيون در طي طول عمر گلبول قرمز به تدريج تجمع مي‌يابد و در نتيجه HbA1c را افزايش مي‌دهد. در اختلالاتي که باعث کاهش بقاي گلبول قرمز مي‌شوند، زمان مواجهه آن‌ها با گلوکز کاهش مي‌يابد و در نتيجه درصد کمتري از هموگلوبين تحت گليکاسيون قرار مي‌گيرد. در تفسير نتايج HbA1c فرض بر آن است که اين مقادير ارتباطي خطي با متوسط سطح گلوکز خون در 3-2 ماه گذشته داشته باشند. داده‌هاي حاصل از پايش مستمر گلوکز تفاوت‌هايي را در ميانگين سطح گلوکز خون با وجود يک HbA1c واحد، بين افراد مختلف نشان داده‌اند. تحليل رگرسيون خطي داده‌هاي حاصل از «مطالعه تعيين گلوکز متوسط بر اساس A1c» از وجود يک ارتباط نزديک بين HbA1c و ميانگين گلوکز خون حمايت کرده (R2 برابر با 84/0) و اندازه‌گيري HbA1c يک روش کاملا پذيرفته‌شده براي ارزيابي کنترل قند خون است.
ما در اين‌جا به معرفي يک بيمار مي‌پردازيم که به دليل تشخيص غير منتظره کمبود G6PD، مقادير HbA1c او به صورت کاذب پايين بوده است.
معرفي بيمار
بيمار پسري 15 ساله بود که تحت نظر مرکز ديابت کودکان در بيمارستان کودکان فيلادلفيا قرار داشت. تشخيص ديابت نوع 1 در 8 سالگي به دليل بروز شب‌ادراري و داشتن گلوکز خون ناشتاي 160mg/dL (محدوده غيرديابتي: کمتر از 126) براي بيمار گذاشته شده بود. در زمان تشخيص HbA1c 9/5 گزارش شد (محدوده غيرديابتي: کمتر يا مساوي 5/6) و بررسي از نظر خودايمني، مثبت بودن اتوآنتي‌ژن سلول‌هاي جزيره‌اي 512 را نشان داد. بيمار در کانادا از والديني با تبار يهودي به دنيا آمده بود و سابقه خانوادگي شناخته‌شده هموگلوبينوپاتي نداشت. مرور دستگاه‌هاي بدن از نظر وقايع هموليتيک، کم‌خوني يا زردي منفي بود.
در طي يک ويزيت روتين 3 سال پس از تشخيص ديابت نوع 1، مقادير گلوکز خون ثبت‌شده بيمار، کنترل نامناسب را نشان داد در حالي که HbA1c 1/6 بود. شمارش کامل سلول‌هاي خون، سطح فروکتوزآمين و الکتروفورز هموگلوبين درخواست شد اما توسط خانواده بيمار انجام نگرفت. با اين که بر اهميت ثبت مناسب قند خون تاکيد شد، متاسفانه اين ثبت‌ها همچنان به صورت گاهگاهي صورت مي‌گرفت. گروه مراقبت از بيمار از اطلاعات کافي براي شناسايي روند واقعي گلوکز خون بيمار برخوردار نبود اما از ميزان HbA1c بيمار رضايت داشت زيرا به صورتي ثابت نشانگر کنترل عالي بود.
پس از يک سال براي بيمار انفوزيون مداوم زيرجلدي انسولين از طريق پمپ شروع شد. در يک ويزيت پيگيري، گلوکومتر بيمار متوسط سطح گلوکز خون در 7 روز گذشته را 216mg/dL نشان مي‌داد. با اين مقدار، سطح مورد انتظار HbA1c بايد 2/9 مي‌بود؛ در حالي که مقدار HbA1c بيمار 6/6 بود. هنگامي که بيمار يک سال بعد مجددا به درمانگاه مراجعه کرد، دانلود اطلاعات گلوکومتر او متوسط 30 روزه سطح گلوکز خون را 212mg/dL نشان مي‌داد و اعلام مي‌کرد که مقادير اندازه‌گيري‌شده در 69 موارد بالاتر از دامنه هدف بوده‌اند. با اين حال، سطح HbA1c در اين ويزيت هم فقط 7/6 بود. اين بار هم اختلاف بين سطح گلوکز خون و HbA1c مورد توجه قرار گرفت و آزمايش‌هايي درخواست شد که نتايج‌شان به اين شرح بود: شمارش RBC برابر با 106×31/4 در ميکروليتر (دامنه طبيعي 5/4-1/3)، هموگلوبين g/dL 5/13 (دامنه طبيعي 16-13)، هماتوکريت 8/37 (دامنه طبيعي 49-37)، شمارش پلاکت 109×190 در ليتر (دامنه طبيعي 109×400-150)، شمارش رتيکولوسيت 2/2 (دامنه طبيعي 5/1-5/0) و فروکتوزآمين
mol/Lµ 308. افزايش شمار رتيکولوسيت‌ها در بيمار باعث ارجاع وي به بخش بيماري‌هاي خون گرديد. در ارزيابي خوني، الکتروفورز هموگلوبين از نظر واريانت‌هاي هموگلوبين انجام شد که طبيعي بود. بررسي‌هاي آهن نتايج طبيعي داشت و آزمايش مدفوع هم از نظر دفع خون مخفي، منفي بود. ارزيابي از نظر فعاليت آنزيم G6PD از طريق ارزيابي کمّي با طيف‌سنجي، تشخيص کمبود G6PD را تاييد کرد.
پس از گذاشتن تشخيص کمبود G6PD، سطح فروکتوزآمين بيمار (به جاي HbA1c) به عنوان شاخص کنترل قند خون پيگيري شد. نتايج اندازه‌گيري‌هاي بعدي سطح HbA1c و فروکتوزآمين و متوسط گلوکز خون پيش‌بيني‌شده بيمار بر اساس هر کدام، در جدول 1 آمده است.
بحث
کمبود G6PD شايع‌ترين نقص آنزيمي شناخته‌شده در انسان است. آنزيم G6PD کاتاليزور اولين مرحله از مسير پنتوز فسفات است که با توليد نيکوتين‌آميد آدنين دي‌نوکلئوتيد فسفات (NADPH) براي تمام سلول‌ها قدرت احياکنندگي فراهم مي‌کند. NADPH معادل‌هاي احياکننده را براي واکنش‌هاي بيوسنتزي فراهم کرده، از سلول‌ها در مقابل هموليز ناشي از استرس اکسيداتيو محافظت مي‌نمايد.G6PD همچنين شکل احياشده گلوتاتيون توليدي با يک مولکول NAPDH را باززايي مي‌کند. گلوتاتيون احياشده راديکال‌هاي آزاد را مستقيما خنثي مي‌کند و پروتئين‌ها از جمله هموگلوبين را در وضعيت احياشده نگه مي‌دارد. در سلول‌هاي دچار کمبود G6PD، NADPH در واکنش به مواد اکسيدان از بين مي‌رود و فقدان گلوتاتيون احياشده منجر به حساسيت و تخريب زودهنگام گلبول‌هاي قرمز در مواجهه با مواد اکسيدان مي‌شود. اختلالات باليني متعددي از جمله ديابت مي‌توانند هموليز را در افراد دچار کمبود G6PD تسريع کنند؛ با اين حال وجود عفونت همراه يا مواجهه با داروهاي اکسيدان، همچنان شايع‌ترين علت زمينه‌اي ليز در اين بيماران است.
غربالگري نوزادان از نظر کمبود G6PD در همه جاي جهان انجام نمي‌شود. سازمان جهاني بهداشت (WHO) انجام غربالگري براي تمام نوزادان را در جمعيت‌هايي که شيوع کمبود G6PD در جنس مذکر در آن‌ها 5-3 يا بيشتر است، توصيه مي‌کند. در ايالات متحده غربالگري از نظر کمبود G6PD در ميسوري و ناحيه کلمبيا اجباري است. تا تاريخ اول جولاي 2009، اداره سلامت ايالت پنسيلوانيا غربالگري نوزادي را فقط از نظر شش اختلال ژنتيکي و متابوليک اجباري کرده اما براي اکثر نوزادان در اين ايالت غربالگري تکميلي براي حداکثر 50 بيماري ديگر از جمله کمبود G6PD نيز انجام مي‌شود. با اين حال، برنامه‌هاي غربالگري نوزادان در کانادا (محل تولد اين بيمار) کمبود G6PD را پوشش نمي‌دهند.
سطح فروکتوزآمين در اين بيمار به عنوان يک روش جايگزين براي محاسبه سطح متوسط گلوکز خون مورد استفاده قرار گرفت. براي تشکيل کتوآمين‌هاي پايدار يا فروکتوزآمين‌ها، گلوکز از طريق گليکاسيون غيرآنزيمي به پروتئين متصل مي‌شود. از آن‌جا که اين امر ارتباطي به طول عمر گلبول‌هاي قرمز ندارد، فروکتوزآمين ارزيابي دقيق‌تري از کنترل قند خون در بيماران دچار کاهش طول عمر گلبول‌هاي قرمز ارايه مي‌دهد. ثابت شده که اندازه‌گيري فروکتوزآمين، ابزار مفيدي در پايش بيماران ديابتي در نواحي داراي شيوع بالاي کمبود G6PD است. آلبومين نيمه عمر 20-14 روزه دارد و نيمه عمر ساير پروتئين‌هاي مختلف سرم نيز بين 23-5/2 روز است. از اين رو فروکتوزآمين ميانگين سطح گلوکز خون را طي يک دوره 3-2 هفته‌اي نشان مي‌دهد. با ايجاد امکان پايش مستمر گلوکز در سال‌هاي اخير، پزشکان احتمالا خواهند توانست ارزيابي‌هاي دقيق‌تري را از ميانگين سطح گلوکز خون بر اساس اندازه‌گيري‌هاي مستقيم و مکرر انجام‌شده توسط خود بيمار صورت دهند.
مورد معرفي‌شده نشان مي‌دهد که در ارزيابي موارد ناهمخواني نتايج HbA1c با ساير شواهد، همواره بايد به اختلالات هموليتيک فکر کرد زيرا کاهش طول عمر گلبول‌هاي قرمز مي‌تواند مقادير HbA1c را کاهش دهد. به منظور ارزيابي دقيق‌تر، حتي در مواردي که نتايج HbA1c از کنترل مناسب قند خون حکايت دارد، مهم است که در هر ويزيت، نتايج ثبت‌شده اندازه‌گيري گلوکز خون بيمار در خانه نيز مرور شوند.
منبع: Danzig JA, et al. Glucose- 6- phosphate dehydrogenase deficiency diagnosed in an adolescent with type 1 diabetes mellitus and hemoglobin A1c discordant with blood glucose measurements. Journal of Pediatrics May 2011; 158: 849-51.
جدول 1. اندازه‌گيري HbA1c و فروکتوزآمين بيمار و متوسط گلوکز خون پيش‌بيني‌شده توسط هر کدام تاريخ HbA1c بيمار گلوکز خون پيش‌بيني‌شده بر اساس HbA1c (ميلي‌گرم بر دسي‌ليتر) فروکتوزآمين (ميکرومول بر ليتر) گلوکز خون پيش‌بيني‌شده بر اساس فروکتوزآمين (ميلي‌گرم بر دسي‌ليتر) مقدار HbA1c بر اساس گلوکز خون پيش‌بيني‌شده از روي فروکتوزآمين 10/2008 7/6 146 362 190 2/8 1/2009 3/6 134 308 168 5/7 4/2009 7/6 146 342 182 0/8 7/2009 - - 355 187 1/8
منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۵۰۵