پزشکی بالینی

با وجود اينکه N-استيل سيستئين در همه جا به عنوان پادزهر مسموميت با استامينوفن شناخته مي‌شود، اما کاربردهاي باليني گوناگون ديگري نيز دارد که از پشتوانه برخي از شواهد علمي ‌برخوردار است. اين کاربردهاي باليني از توانايي آن براي حمايت از سيستم آنتي‌اکسيدان و نيتريک اکسيد بدن طي استرس، عفونت‌ها، آسيب‌هاي سمي‌و وضعيت‌هاي التهابي آن سرچشمه مي‌گيرد. به نظر مي‌رسد که درمان با مکمل N-استيل سيستئين سبب افزايش گلوتاتيون مي‌شود که اصلي‌ترين آنتي‌اکسيدان بدن است. گلوتاتيون نقش بسيار مهمي‌در مسير خنثي‌سازي مواد سمي، از جمله زنوبيوتيک‌ها (مواد بيگانه براي دستگاه‌هاي زيستي)، ترکيبات پراکسيد و ديگر مولکول‌هاي توليدکننده راديکال آزاد دارد. از اين رو، سبب اثر محافظتي قدرتمندي روي سلول‌ها مي‌شود.

از سه اسيد آمينه تشکيل‌دهنده گلوتاتيون (يعني گلوتامات، گليسين و سيستئين)، سيستئين کمترين غلظت داخل سلولي را دارد. از آنجايي که توليد دوباره، فرآيند اصلي جايگزيني گلوتاتيون است، فراهم بودن سيستئين مي‌تواند سبب محدود شدن ميزان توليد گلوتاتيون در هنگام استرس‌هاي اکسيداتيو باشد. N-استيل سيستئين با تصحيح يا پيشگيري از کمبود شديد گلوتاتيون ممکن است سبب بهبود التهاب در بيماري‌هايي مانند بيماري انسدادي مزمن ريه (COPD)، آنفلوانزا و فيبروز ايديوپاتيک ريه شود. علاوه بر عملکرد آنتي‌اکسيداني، N-استيل سيستئين با تسهيل توليد و عملکرد نيتريک اکسيد به عنوان يک ماده گشادکننده عروقي نيز عمل مي‌کند. اين ويژگي يک مکانيسم اثر اصلي براي پيشگيري از نفروپاتي ناشي از ماده حاجب و تقويت اثر نيترات براي گشاد گردن عروق مي‌شود.

معلوم شده که N-استيل سيستئين اثر مثبتي روي سير باليني COPD دارد. يک مطالعه روي 1392 بيمار نشان داد که پس از 2 ماه درمان، N-استيل سيستئين به ترتيب سبب کاهش ويسکوزيته خلط ترشحي، کاهش شدت سرفه و تسهيل دفع خلط در 80، 74 و 71 بيمار مي‌شود. همچنين اين مطالعه بهبودي چشمگيري را در رونکاي، کرپيتاسيون، تنگي نفس، سيانوز و نارسايي قلبي ناشي از بيماري پس از 2-1 ماه درمان نشان داد. در يک کارآزمايي بزرگ که N-استيل سيستئين را با يک داروي شاهد مقايسه مي‌کرد، بيماراني که از N-استيل سيستئين استفاده مي‌کردند، با افت کمتري در عملکرد ريه طي اندازه‌گيري حجم بازدمي ‌با فشار در ثانيه اول (FEV1) روبرو بودند. اين اثر در بيماران بالاي 50 سال بارزتر بود. در اين زيرگروه، کاهش سالانه عملکرد ريوي در کساني که N-استيل سيستئين مصرف مي‌کردند تقريبا 50 کمتر بود (کاهش سالانه FEV1 به ميزان 30 ميلي‌ليتر در مقايسه با 54 ميلي‌ليتر در گروه شاهد).

همچنين توانايي N-استيل سيستئين براي پيشگيري از تشديد COPD مورد مطالعه قرار گرفته است. يک فرابررسي از 11 کارآزمايي باليني شاهددار تصادفي شده که بر اساس کيفيت معيارها از 39 مطالعه موجود انتخاب شده بودند نشان داد که تفاوت آماري معني‌داري بين تعداد دفعات تشديد بيماري در بيماران درمان شده با N-استيل سيستئين و گيرندگان دارونما وجود دارد. در مجموع، اين کارآزمايي‌ها شامل 2011 بيمار قابل تحليل بود که 996 نفر از آنها N-استيل سيستئين و 1015 نفر ديگر دارونما گرفته بودند. تعداد لازم براي درمان يک بيمار براي جلوگيري از تشديد بيماري 8/5 بود. بهبودي کمي‌در ميزان FEV1 نيز گزارش شد. ميزان عوارض جانبي که بيشتر عوارض گوارشي است، در گروه گيرنده دارو برابر يا اندکي کمتر از گروه دارونما بود و تعداد لازم براي آسيب 198 گزارش شده بود.

يک مطالعه شاخص هيچ تاثيري از N-استيل سيستئين را روي نتايج نهايي اوليه نشان نداد. تعداد 523 بيمار مبتلا به COPD به طور تصادفي براي دريافت 600 ميلي‌گرم N-استيل سيستئين در روز يا دارونما به دو گروه تقسيم شده و به مدت 3 روز مورد پيگيري قرار گرفتند. با وجود اينکه اهداف اوليه براي ميزان تشديد بيماري و بدتر شدنFEV1 به طور قابل‌توجهي در دو گروه متفاوت نبود، ظرفيت عملکردي باقيمانده در گروه گيرنده N-استيل سيستئين بهبود يافت و ميزان تشديد در بيماراني که از استروييد‌هاي استنشاقي استفاده نمي‌کردند بهبود يافت.

A: شواهد بيمار محور با کيفيت مطلوب؛ B: شواهد بيمارمحور غير قطعي يا با کيفيت محدود؛ C:اجماع، شواهد بيماري محور، طبابت رايج، عقيده صاحبنظران يا مجموعه موارد باليني.

سالانه نزديک به 10 ميليون اقدام باليني با استفاده از مواد حاجب در ايالات متحده انجام مي‌شود. بروز نفروپاتي ناشي از ماده حاجب از 2 در بيماران داراي سطح کراتينين کمتراز mg/dL‌5/1 تا 20 در بيماران داراي کراتينين بيش از mg/dL 5/2 متغير است. بيماران دچار ديابت و تمام بيماران با کراتينين بالاتر از mg/dL 2 در معرض خطر بالايي قرار دارند. همچنين نفروپاتي ناشي از ماده حاجب، فارغ از نياز بيمار به انجام دياليز کليوي، با افزايش قابل توجه ميزان مرگ و مير همراه است که حتي پس از ترخيص از بيمارستان نيز باقي مي‌ماند.

در سال 2000، يک کارآزمايي مثبت با استفاده از N-استيل سيستئين به عنوان داروي پيشگيري کننده از نفروپاتي ناشي از ماده حاجب در يک مجله معتبر منتشر شد و سرآغاز يک انقلاب فعاليت پژوهشي گرديد که تا امروز منجر به توليد بيش از 20 کارآزمايي باليني تصادفي‌شده شاهددار و 13 فرابررسي شده است. هفت مورد از اين فرابررسي‌ها نشان داده‌اند که N-استيل سيستئين براي پيشگيري از نفروپاتي ناشي از ماده حاجب موثر است، 5 مورد نشان دادند که داده‌ها قابل نتيجه‌گيري نيستند و يک مورد نشان داد که N-استيل سيستئين براي پيشگيري از دياليز کليوي بي‌تاثير است. با وجود اينکه فرابررسي‌ها به عنوان استاندارد طلايي شواهد در طب باليني به شمار مي‌آيند، کارآزمايي‌هاي باليني تصادفي‌شده شاهددار درباره نفروپاتي ناشي از ماده حاجب که تاکنون منتشر شده‌اند از نظر باليني (در واقع از نظر طراحي مطالعه، جمعيت بيماران، دستورالعمل‌هاي مداخله و پيامد‌هاي اوليه) و آماري (از نظر اينکه تفاوت در نتايج کارآزمايي بيشتر از احتمال پيش‌بيني شده است) ناهمگون هستند، که خود سبب مي‌شود نتيجه‌گيري از آنها محدود شود.

يک کارآزمايي باليني جديد روي 354 بيماري که تحت آنژيوپلاستي براي انفارکتوس ميوکارد قرار گرفته‌اند انجام شده است. بيماران به طور تصادفي به گروه‌هاي گيرنده دارونما، دوز استاندارد N-استيل سيستئين (600 ميلي‌گرم يکجا از راه وريدي پيش از انجام آنژيوپلاستي و سپس 600 ميلي‌گرم خوراکي 2 بار در روز به مدت 4 روز) يا دوز دوبرابر N-استيل سيستئين (1200 ميلي‌گرم يکجا به صورت وريدي، سپس1200 ميلي‌گرم خوراکي دو بار در روز به مدت 4 روز) تقسيم شدند. بيماران گروه N-استيل سيستئين کاهش قابل توجهي در نفروپاتي ناشي از ماده حاجب داشتند که وابسته به دوز بود (35 در گروه شاهد، 15 در گروه گيرنده دوز استاندارد N-استيل سيستئين و 8 در گروه گيرنده دوز 2 برابر؛0001/0>p). به علاوه، ميزان مرگ در بيمارستان به طور قابل توجهي در گروه گيرنده N-استيل سيستئين کاهش يافته بود (03/0=p)که اين مساله در مورد پيامد‌هاي مرگ، نارسايي حاد کليه که به دياليز نياز مي‌يابد و نياز به انجام تهويه مکانيکي طي مرحله حاد انفارکتوس ميوکارد نيز صادق بود. هم اکنون اين دستورالعمل (جدول 1) تنها راهکار موجود است که نشان‌دهنده مزيت در برابر مرگ است.

به دليل دوگانه بودن يافته‌هاي پژوهشي، پيشگيري از نفروپاتي ناشي از ماده حاجب با N-استيل سيستئين به عنوان يک مراقبت استاندارد به شمار نمي‌رود. هرچند که استفاده از N-استيل سيستئين بر اساس ايمني نشان داده شده و کارايي بالقوه راهکارهاي ويژه بيشتر شده است.

در مقايسه با دارونما، N-استيل سيستئين به طور قابل توجهي سبب رفع بيماري آنفلوانزا در جمعيت سالمندان ضعيف شد که در يک کارآزمايي باليني تصادفي‌شده دوسوکور 6 ماهه شرکت کرده بودند. تعداد 262 بيمار به طور تصادفي به دو گروه گيرنده N-استيل سيستئين با دوز 600 ميلي‌گرم دو بار در روز يا دارونما تقسيم شدند و دارو، قبل و در طول فصل شيوع آنفلوانزا در 92-1991 تجويز شد. با وجود اينکه هر دو گروه نتايج مشابهي در مثبت شدن ويروس آنفلوانزاي نوع A/H1N1 سنگاپور 86/6 در سرم داشتند، بيماراني که N-استيل سيستئين مصرف مي‌کردند از احتمال کمتري براي ابتلا به بيماري باليني آنفلوانزا برخوردار بودند (29 در گروه N-استيل سيستئين در مقابل 51 در گروه دارونما؛ 0006/0=p). به علاوه، دوره‌هاي باليني بيماري آنفلوانزا که در گروه درمان شده با N-استيل سيستئين رخ داد به طور متوسط خفيف‌تر از گروه ديگر بود. ايمني با واسطه سلولي به طور پيوسته در گروه گيرنده N-استيل سيستئين تقويت شده بود، در حالي که ايمني گروه دارونما تغيير نيافته باقي ماند.

در يک مطالعه روي 155 بيمار دچار فيبروز بينابيني ايديوپاتيک ريه که به طور تصادفي به گروه‌هاي گيرنده N-استيل سيستئين (600 ميلي‌گرم 3 بار در روز) يا دارونما تقسيم شده بودند، گيرندگان N-استيل سيستئين به طور قابل توجهي از پسرفت کمتر عملکرد ريوي طي يکسال برخوردار بودند که عملکرد ريه با سنجش ظرفيت حياتي و ظرفيت انتشار مونوکسيد کربن در يک تنفس سنجيده شده بود (کاهش 9 درصدي در برابر 24 درصدي؛ 02/0=p). به علاوه، در بيماراني که از N-استيل سيستئين استفاده مي‌کردند عوارض سمي‌ آزاتيوپرين بر مغز استخوان که جزيي از درمان هر دو گروه بود، کمتر بود (4 در مقابل 13؛ 03/0=P).

N-استيل سيستئين ممکن است سبب رفع مقاومت به انسولين شود. در يک کارآزمايي باليني تصادفي‌شده شاهددار دو سو کور، 1200 ميلي گرم N-استيل سيستئين يا دارونما به رژيم درماني کلوميفن در بيماران مبتلا به سندرم تخمدان پلي‌کيستيک و ناباروري مقاوم به کلوميفن افزوده شد. در گروه گيرنده N-استيل سيستئين، افزايش قابل توجهي چه از نظر باليني و چه آماري در ميزان تخمک گذاري و بارداري رخ داد. اين نتايج در يک کارآزمايي باليني مشابه نيز تاييد شده است.

N-استيل سيستئين ممکن است در پيشگيري از عوارض پس از جراحي نقش داشته باشد. يک مطالعه درباره پيشگيري از نارسايي حاد کليه پس از جراحي قلب نشان داد که گرايشي به نفع بيماران درمان‌شده با N-استيل سيستئين وجود دارد که البته از نظر آماري معني‌دار نبود (06/0=p)، در حالي که تحليل زير گروه بيماراني که تحت جراحي باي‌پس قلبي- ريوي قرار گرفته بودند (90 نمونه) نشان داد کساني که با N-استيل سيستئين درمان شده بودند، کاهش قابل توجهي در نارسايي حاد کليه داشتند (03/0=p). يک مطالعه کوچک ديگر روي 22 بيمار نشان داد که N-استيل سيستئين ممکن است در پيشگيري از عوارض ريوي در جراحي ازوفاژکتومي ‌بيماران سرطاني مي‌تواند مفيد باشد.

N-استيل سيستئين نيز ممکن است موجب سرکوب پوليپ‌هاي کولون شده و در صورت استفاده به عنوان درمان کمکي در کنار درمان استاندارد ريشه‌کني هليکوباکتر پيلوري داراي اثر اضافي است. به علاوه، يک مطالعه کوچک نشان داد که N-استيل سيستئين ممکن است خطر سميت گوشي را در بيماران دياليزي که جنتامايسين دريافت مي‌کنند، کاهش دهد.

COPD: بيماري انسدادي مزمن ريه

PCOS: سندرم تخمدان پلي‌کيستيک

N-استيل سيستئين با دوز 1200 ميلي‌گرم دو بار در روز يا کمتر به خوبي تحمل مي‌شود. در اين مقادير، عوارض جانبي غيرمعمول است اما ممکن است شامل تهوع، استفراغ، اسهال، بثورات پوستي گذرا، برافروختگي، درد اپيگاستر و يبوست باشد. دوزهاي بالاتر N-استيل سيستئين که از آن براي درمان مسموميت با استامينوفن استفاده مي‌شود، اغلب به خوبي تحمل نمي‌شوند و عوارض جانبي مانند سردرد، وزوز گوش، کهير، راش، لرز، تب و واکنش‌هاي آنافيلاکتوييد (آنافيلاکسي کاذب) ديده مي‌شود. N-استيل سيستئين به شدت سبب تقويت اثر نيتروگليسيرين و داروهاي مشابه آن مي‌شود و در بيماراني که به طور همزمان از اين داروها استفاده مي‌کنند بايد احتياط کافي صورت گيرد؛ چرا که مي‌تواند سبب بروز افت فشار خون شود.

N-استيل سيستئين به عنوان يک داروي بدون نسخه به صورت کپسول‌هاي 1000-500 ميلي‌گرمي‌عرضه مي‌شود. در دسترس‌ترين فرم دارو کپسول‌هاي 600 ميلي‌گرمي ‌است. به علاوه، فرم داخل وريدي دارو (با نام تجاري Acetodate) نيز براي درمان مسموميت با استامينوفن در دسترس است. نمونه‌هاي تجاري دارو در جدول 2 آورده شده است.

N-استيل سيستئين يک آنتي‌اکسيدان ايمن، ارزان و تحمل‌پذير است که مکانيسم اثر آن به طور کامل مشخص شده است. از آنجايي که نسبت خطر به منفعت دارو بسيار مناسب است و عوارض جانبي آن کم است، پزشکان ممکن است استفاده از N-استيل سيستئين را براي جلوگيري از تشديد علايم COPD، کاهش خطر نفروپاتي ناشي از ماده حاجب، کاهش بيماري آنفلوانزا، کاهش ميزان پسرفت عملکرد ريوي در فيبروز ايديوپاتيک ريه و به عنوان درمان کمکي براي نازايي در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلي‌کيستيک در کنار کلوميفن در بيماران برگزيده مدنظر قرار دهند. نکته‌هاي کليدي درباره N-استيل سيستئين در جدول 3 خلاصه شده است.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۶۳