پزشکی بالینی

مقدمه
هر چند گلوکوم در بسياري از موارد بدون افزايش فشار داخل چشمي رخ مي‌دهد، اين بيماري به هر حال براساس تغييراتي در سگمان قدامي طبقه‌بندي مي‌شود که فشار داخل چشمي را افزايش مي‌دهند. سگمان قدامي چشم، گردش خون خاص خود را دارد،‌ که عدسي کريستالي و قرنيه را خون مي‌دهد که هر دو فاقد عروق خوني هستند.
زلاليه که توسط جسم مژگاني توليد مي‌شود، در اتاق قدامي گردش مي‌کند و از طريق شبکه ترابکولار به داخل زاويه عنبيه ـ قرنيه‌اي مي‌ريزد يعني زاويه‌اي که بين عنبيه و قرنيه تشکيل مي‌شود (شکل 1). افزايش فشار داخل چشمي ناشي از افزايش توليد زلاليه نيست بلکه در اثر کاهش خروجي زلاليه ايجاد مي‌شود.
گلوکوم‌ها براساس وضعيت زاويه عنبيه ـ قرنيه‌اي تقسيم‌بندي مي‌شوند. انواع زاويه ‌باز، زاويه بسته و تکاملي وجود دارند که هر يک به دو گروه اوليه و ثانويه تقسيم مي‌شوند. گلوکوم زاويه باز اوليه ممکن است همراه با افزايش فشار داخل چشمي يا بدون آن رخ دهد که در حالت دوم گلوکوم با فشار طبيعي خوانده مي‌شود. گلوکوم زاويه باز اوليه در برگيرنده نوع بزرگسالان (که پس از 40 سالگي شروع مي‌شود) و نوع جوانان است (که بين سنين 40-3 سالگي رخ مي‌دهد). نمونه‌هايي از گلوکوم زاويه باز ثانويه شامل انواع ناشي از نشانگان اکسفولياتيو يا انتشار پيگمان است. گلوکوم زاويه بسته ممکن است اوليه باشد (مانند انسداد مردمک) يا ثانويه (مانند علل التهابي يا نئوواسکولار). انواع تکاملي گلوکوم شامل گلوکوم مادرزادي اوليه و گلوکوم ناشي از نشانگان‌ها (مانند تشکيل نشدن عنبيه يا نشانگان آگزنفلد ـ رايگر) است. گلوکوم زاويه باز اوليه که نوع غالب گلوکوم در کشورهاي غربي است، احتمالا دربرگيرنده انواع مختلف بيماري‌ها است که ممکن است از نظر باليني قابل افتراق نباشند.
در اين مقاله مروري، در مورد گلوکوم زاويه باز اوليه بحث مي‌شود که در آن زاويه عنبيه ـ قرنيه‌اي باز (مسدود نيست) و در ظاهر طبيعي است اما ميزان خروجي مايع زلاليه کاهش يافته است. در مورد ويژگي‌هاي باليني گلوکوم زاويه باز اوليه و مکانيسم‌هاي افزايش فشار داخل چشمي و آسيب عصب اپتيک بحث مي‌شود. براي نشان دادن مکانيسم‌هاي افزايش فشار داخل چشمي، بحث بر روي جهش‌هاي ژن ميوسيلين (MYOC) متمرکز مي‌شود. تقريبا 4 موارد گلوکوم زاويه باز اوليه بزرگسالان و بيش از 10 موارد جوانان با جهش‌هاي MYOC همراه هستند. اين موارد بيماري در بزرگسالان با افزايش فشار داخل چشمي و آسيب عصب اپتيک و نابينايي ناشي از آن همراه هستند و از نظر باليني از ساير موارد گلوکوم زاويه باز اوليه در بيماران بدون جهش MYOC غيرقابل افتراق خواهند بود.

ويژگي‌هاي باليني
اپيدميولوژي و عوامل خطر
گلوکوم زاويه باز اوليه دومين علت شايع نابينايي در ايالات متحده و شايع‌ترين علت نابينايي در ميان سياه‌پوستان آمريکا است. شواهد خوبي وجود دارد که نژاد سياه، سن بالاتر، افزايش فشار داخل چشمي، سابقه خانوادگي گلوکوم زاويه باز اوليه، ‌نزديک‌بيني و کاهش فشار پرفوزيون دياستوليک، عوامل خطر گلوکوم زاويه باز اوليه هستند (جدول 1). در ميان بيماران مبتلا به افزايش فشار داخل چشمي، نازکي نسبي قرنيه مرکزي يک عامل خطر عمده ديگر بيماري است. شواهد مربوط به ساير عوامل خطر (ديابت، افزايش فشار خون سيستوليک و ميگرن) همخواني کمتري دارند.

تظاهرات باليني
ويژگي‌هاي باليني اصلي گلوکوم زاويه باز اوليه شامل باز بودن زاويه عنبيه ـ قرنيه‌اي و کاپينگ سر عصب اپتيک (يا ديسک اپتيک) همراه با از بين رفتن ميدان بينايي ناشي از آن است. افزايش فشار داخل چشم جزء تعريف باليني نيست چرا که گلوکوم زاويه باز اوليه ممکن است زماني رخ دهد که فشار داخل چشم طبيعي است (به طور معمول 21-10 ميلي‌متر جيوه). به هر حال، افزايش فشار داخل چشم عامل خطر مهمي است و به نظر مي‌رسد که عاملي عليتي براي گلوکوم باشد و در حال حاضر تنها عامل قابل اصلاح است.
کارآزمايي‌هاي باليني تصادفي شده متعددي نشان داده‌اند که کاهش فشار داخل چشمي، شروع و پيشرفت گلوکوم را به تاخير مي‌اندازد. بنابراين، تمام درمان‌هاي فعلي گلوکوم زاويه ‌باز اوليه با هدف کاهش فشار داخل چشمي به روش‌هاي دارويي يا جراحي انجام مي‌شوند. بيمار معرفي شده، تظاهرات معمول گلوکوم زاويه باز اوليه را نشان مي‌دهد (براي معرفي بيمار، کادر و براي ملاحظه نتايج بررسي‌ها شکل 2 را ببينيد).

ميوسيلين
خصوصيات ژنتيکي
گلوکوم زاويه باز اوليه جوانان نادر است. اين بيماري‌ همان ويژگي‌هاي باليني بيماري بزرگسالان را دارد اما در نوع جوانان، فشار داخل چشمي اغلب بسيار بالاست (معمولا بالاتر از 40 ميلي‌متر جيوه). شجره‌نامه‌هاي بزرگي با وراثت اتوزومال غالب در گلوکوم زاويه باز اوليه جوانان گزارش شده‌اند و بررسي‌ نشانگرهاي ژنتيکي در اين خانواده‌ها، ژن مرتبط با گلوکوم را در ناحيه‌اي از کروموزوم‌ 1 به نام GLC1A مشخص کرده است. بررسي‌هاي بيشتر ساير شجره‌نامه‌هاي گلوکوم، موقعيت کروموزومي 13 ژن ديگر مرتبط با گلوکوم ديگر را نيز نشان داده است (GLC1B تا GLC1N).
ژن مرتبط در موقعيت GLC1A. MYOC است که پروتئين ميوسيلين را کد مي‌کند. ميوسيلين در بسياري از بافت‌ها از جمله جسم مژگاني و شبکه ترابکولار توليد مي‌شود يعني دو بافت چشمي که فشار داخل چشم را تنظيم مي‌کنند. در بسياري از مطالعات بر روي شجره‌نامه‌ها، جهش‌هاي MYOC يا گلوکوم زاويه باز اوليه جوانان مرتبط بوده‌اند، که اين شاخصي قوي است مبني بر اين که ژن MYOC گلوکوم در موقعيت GLC1A است.
نقش MYOC در بيماريزايي نوع معمول گلوکوم زاويه باز اوليه بزرگسالان با بررسي گروه‌هاي بزرگي از بيماران داراي جهش مطالعه شده است. مجموعه‌اي از جهش‌هاي ژن MYOC در 5-3 از بيماران مبتلا به گلوکوم زاويه باز اوليه بزرگسالان، در گروه‌هاي مختلفي از بيماران در سرتاسر دنيا يافت شده‌اند. جهش‌هاي MYOC از شايع‌ترين علل بيماري‌هاي ارثي چشم با اساس مولکولي شناخته شده است. جهش ساير ژن‌ها از جمله OPTN (که اپتينورين را کد مي‌کند) و WDR36 (که پروتئين حاوي تکرار WD فعال‌کننده سلول‌هاي T را کد مي‌کند) نيز به عنوان علل بالقوه گلوکوم زاويه باز اوليه مورد بررسي قرار گرفته است. OPTN که در موقعيت GLC1E قرار دارد، با برخي موارد گلوکوم با فشار پايين همراه بوده است اما نقش WDR36 که در موقعيت GLC1G قرار دارد کمتر شناخته شده است.

تاثير بر شبکه ترابکولار
آنقدر جهش‌هاي MYOC در بيماران پيدا شده‌اند که براي مشخص کردن فنوتيپ گلوکوم اختصاصي اين جهش، با در نظر گرفتن سن شروع آن و حداکثر فشار داخل چشمي، کافي باشد. ويژگي باليني محوري گلوکوم مرتبط با ميوسيلين، افزايش فشار داخل چشمي است و بعضي جهش‌ها فشار داخل چشمي بيشتري ايجاد مي‌کنند تا برخي ديگر. جهش‌هاي مرتبط با گلوکوم زاويه باز اوليه جوانان موجب بيشترين افزايش فشار داخل چشمي مي‌شوند (اغلب بيشتر از 40 ميلي‌متر جيوه). جهش‌هاي مرتبط با گلوکوم زاويه باز اوليه بزرگسالان معمولا با فشار حداکثر 40-25 ميلي‌متر جيوه همراه است. در بيماران دچار جهش‌هاي MYOC افزايش فشار داخل چشمي نه تنها در ايجاد گلوکوم نقش مهمي دارد بلکه موجب پيشرفت آن نيز مي‌شود. اين اثرات نشان مي‌دهند که جهش‌هاي MYOC پروتئيني را کد مي‌کنند که موجب اختلالات ميکروسکوپي در ساختار زاويه عنبيه ـ قرنيه‌اي به ويژه در شبکه ترابکولار مي‌شود.
آسيب يا از بين رفتن سلول‌هاي شبکه ترابکولار در بيماريزايي گلوکوم زاويه باز نقش دارد. سلول‌هاي اندوتليال شبکه ترابکولار، ساختار آن را حفظ و جريان خروجي زلاليه را از چشم تسهيل مي‌کنند. کاهش سلولاريته و تغيير در ساختمان شبکه ترابکولار در گلوکوم مشاهده شده است و اين تغييرات مي‌توانند مقاومت نسبت به جريان خروجي زلاليه را افزايش دهند و بدين ترتيب فشار داخل چشمي را بالاتر ببرند و در نهايت به عصب اپتيک صدمه بزنند. ميوسيلين جهش يافته که در فضاي داخل سلولي تجمع پيدا مي‌کند ممکن است براي سلول‌هاي شبکه ترابکولار سمي باشد و سلسله وقايعي را آغاز کند که با از بين رفتن کارکرد اين سلول‌ها شروع مي‌شود که به مسير خروجي آسيب مي‌زند و منجر به افزايش فشار داخل چشمي مي‌شود. مشاهده اينکه جريان خروجي زلاليه در بيماران دچار جهش MYOC کاهش يافته است از اين فرضيه حمايت مي‌کند.

آسيب به سر عصب اپتيک
در مجموع به نظر مي‌رسد که افزايش فشار داخل چشمي (صرف‌نظر از علت آن) مجموعه مشترکي از وقايع سلولي را به دنبال دارد. سر عصب اپتيک از مجموعه‌اي از آکسون‌ها تشکيل شده است که از سلول‌هاي گانگليوني شبکيه منشا گرفته‌اند و از چشم خارج مي‌شوند و به سمت لايه غربالي(1) مي‌روند (لايه‌اي کلاژني با سوراخ‌هاي دايره‌اي شکل). لايه غربالي، آکسون‌هاي سلول‌هاي گانگليوني بدون ميلين و پيش‌لايه‌اي شبکيه را از آکسون‌‌هاي سلول‌هاي گانگليوني ميلين‌دار و پس‌لايه‌اي جدا مي‌کند. سر عصب اپتيک همچنين حاوي عروق خوني شبکيه (شريان و وريد مرکزي شبکيه) و اجزاي گليال از جمله ميکروگلياها، آستروسيت‌ها و اليگودندروسيت‌ها است. مکانيسم‌هاي کليدي متعددي براي آسيب عصب اپتيک در اثر افزايش فشار داخل چشمي مشخص شده‌اند، هر چند که اين آسيب که مستقل از افزايش فشار داخل چشم است ممکن است در گلوکوم زاويه باز اوليه نيز رخ دهد.

استرس سلولي
افزايش فشار داخل چشمي اثرات مستقيمي بر سلول‌هاي گانگليوني شبکيه دارد. انتقال آکسوني در حضور افزايش فشار داخل چشمي کاهش پيدا مي‌کند. کاهش جريان رو به عقب آکسوني مي‌تواند به سلول‌هاي گانگليوني شبکيه استرس وارد کند و موجب مرگ آنها در اثر محروميت از عوامل نوروتروفيکي همانند عامل نوروتروفيک مشتق از مغز شود.

تغييرات ساختاري
کاپينگ سر عصب اپتيک نتيجه از بين رفتن بافت پيش‌لايه‌اي و دفرمه شدن خلفي لايه غربالي است. بررسي روي مدل‌هاي حيواني با ايجاد گلوکوم به صورت مداخله‌اي اين احتمال را افزايش داده است که يکي از اولين تغييرات در ساختار سر عصب اپتيک در گلوکوم ضخيم شدن (و نه نازک شدن) بافت پيش‌لايه‌اي است. اين تغيير با تکثير ميکروگلياها همراه است و متعاقبا لايه غربالي به سمت خلف انحنا پيدا مي‌کند.

آسيب آکسون‌هاي سلول‌هاي گانگليوني شبکيه
مشاهدات باليني نشان داده‌اند که سر عصب اپتيک و به طور خاص لايه غربالي، محل اصلي آسيب ناشي از گلوکوم است. در مدل‌هاي حيواني و همچنين احتمالا در گلوکوم انساني، آسيب به آکسون‌هاي سلول‌هاي گانگليولي شبکيه پيش از مرگ سلولي رخ مي‌دهد.

از بين رفتن سلول‌هاي گانگليوني شبکيه
آسيب آکسوني و استرس مزمن منجر به مرگ سلول‌هاي گانگليوني شبکيه مي‌شود. اغلب اما نه هميشه، از بين رفتن سلول‌هاي گانگليوني شبکيه در گلوکوم از طريق آپوپتوز رخ مي‌دهد.
مرگ سلول‌هاي گانگليوني شبکيه با ارتشاح بارز سلول‌هاي تک‌هسته‌اي همراه نيست؛ هر چند که شواهد غيرمستقيمي از فرايندهاي التهابي وجود دارد که با وجود اتوآنتي‌بادي‌ها عليه آنتي‌ژن‌هاي شبکيه در بيماران مبتلا به گلوکوم مشخص مي‌شود.
در گلوکوم بروز مولکول‌هاي کلاس T کمپلکس سازگاري نسجي (MHC)(1) و سنتز اجزاي آبشار کمپلمان همزمان با مرگ سلول‌هاي گانگليوني شبکيه رخ مي‌دهد و اين فرايندها متعاقبا موجب دژنراسيون سلول‌هاي گانگليوني شبکيه مي‌شوند.

نتيجه‌گيري
در گلوکوم که علتي عمده براي نابينايي است، آکسون‌هاي سلول‌هاي گانگليوني که عصب اپتيک را مي‌سازند، به علل مختلفي که تنها برخي از آنها شناخته شده‌اند، آسيب مي‌بينند. مهم‌‌ترين عامل خطر گلوکوم،‌ افزايش فشار داخل چشمي است. از آنجا که آسيب عصب اپتيک در گلوکوم هنوز به طور مستقيم قابل درمان نيست،‌ درمان با هدف تنها عامل خطر شناخته شده قابل اصلاح يعني افزايش فشار داخل چشم انجام مي‌شود. هر چقدر که زيست‌شناختي مولکولي شبکه ترابکولار و عصب اپتيک بيشتر شناخته شود، ‌توانايي ما براي درمان گلوکوم بيشتر خواهد شد.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۶۴