پزشکی بالینی

داروهاي NSAID به طور شايع براي درمان التهاب‌ها، درد و تب از طريق کاهش ساخت پروستاگلاندين‌ها به واسطه مسدود نمودن آنزيم سيکلواکسيژناز (COX) به کار مي‌روند. جدول 1 دوزهاي مصرفي داروهاي NSAID را نشان مي‌دهد. در مقايسه تمام داروهاي اين خانواده با يکديگر، شواهد اندکي وجود دارد که نشان دهد اثربخشي آنها براي درمان درد با يکديگر متفاوت باشد. آسپيرين در پيشگيري اوليه و ثانويه براي بيماري شريان کرونري، سکته مغزي و برخي از انواع سرطان‌هاي کولورکتال کاربرد دارد. داروهاي NSAID غيرانتخابي دو شکل عمده آنزيم COX (يعني 1-COX و 2-COX) را مهار مي‌کنند. داروهاي NSAID انتخابي، آنزيم 2-COX را مهار مي‌کنند. تمام NSAIDهاي غيرانتخابي با مهار 1-COX و مسير ترومبوکسان A2 (TXA2) مانع از تجمع پلاکت‌ها مي‌شوند. آسپيرين از اين نظر منحصر به فرد است چرا که با پيوند کووالانسي و برگشت‌ناپذير به آنزيم COX (واسطه تجمع پلاکتي) متصل مي‌شود و اين اثر دارو تا پايان عمر پلاکت (12-8 روز) باقي مي‌ماند. مهارکننده‌هاي 1-COX اثرات ضد پلاکتي حداقلي دارند زيرا اين داروها مسير TXA2 را تحت تاثير قرار نمي‌دهند. از آنجا که نقش پروستاگلاندين‌ها در محافظت از معده با واسطه آنزيم 1-COX اعمال مي‌شود، مهارکننده‌هاي 2-COX با هدف کاهش عوارض گوارشي ساخته شده‌اند.

مصرف NSAIDها با بروز موربيديته در بسياري از دستگاه‌هاي بدن همراه است: دستگاه گوارش، قلبي ـ عروقي، کبدي، کليوي، خوني، اعصاب مرکزي و تنفسي. ملاحظات خاصي نيز در مورد کودکان، زنان باردار و زنان شيرده وجود دارد. عوارض جانبي داروهاي NSAID مي‌توانند در هر زماني پس از مصرف اين دارو بروز کنند (جدول 2)؛ با اين حال شواهدي هم وجود دارد که از افزايش بروز عوارض جانبي با افزايش طول مدت مصرف و دوز داروهاي NSAID انتخابي و غيرانتخابي حمايت مي‌کنند. تحقيقات تاکنون نشان نداده است که راهبردهاي مورد استفاده براي کاهش خطرات همراه با اين داروها (مثل مصرف متناوب يا قطع موقتي دارو⁽¹⁾) اثربخش بوده باشد. با اين همه، پزشکان بايد به هنگام تجويز اين داروها احتياطات مرتبط را بر اساس ميزان خطري که بيمار را تهديد مي‌کند، مد نظر قرار دهند.

نقش داروهاي NSAID در ايجاد آسيب‌هاي دستگاه گوارش فوقاني و تحتاني شناخته شده اما عمده بار اين آسيب در دستگاه گوارش فوقاني است. مکانيسم اين آسيب عمدتاً به واسطه مهار ساخت پروستاگلاندين‌هاي محافظ معده صورت مي گيرد اما آسيب موضعي مستقيم ناشي از داروهاي اسيدي نيز محتمل است. سوءهاضمه و ناراحتي گوارشي در حداقل 20-10 از بيماراني که NSAID مصرف مي‌کنند ديده مي‌شود؛ با اين حال، علايم سوءهاضمه همبستگي مناسبي با زخم‌هاي گوارشي مهم از نظر باليني ندارند.

عوارض گوارشي مرتبط با NSAIDها مستقيما با سن بيمار در ارتباطند و تحت تاثير بيماري‌هاي همراه نيز قرار دارند. داده‌هاي مربوط به موربيديته و مرگ‌ومير کلي که از مطالعه‌اي بر مبناي آمار دهه 1990 در ايالات متحده به دست آمده، حاکي از 32000 مورد بستري و 3200 مورد مرگ در اثر خونريزي گوارشي مرتبط با مصرف NSAID در هر سال است. خطر يکساله خونريزي گوارشي جدي ناشي از مصرف مزمن NSAIDها، از يک مورد در هر 2100 بزرگسال زير 45 سال تا يک مورد در هر 110 بزرگسال بالاي 75 سال متغير است؛ همچنين خطر مرگ از يک مورد در هر 12353 بيمار زير 45 سال تا يک مورد در هر 647 بيمار بالاي 75 سال متغير است. استفاده همزمان داروهاي NSAID با داروهاي ضد انعقاد، خطر خونريزي گوارشي را 6-5 برابر زماني مي‌کند که فرد تنها داروي ضد انعقاد مصرف مينمايد. شواهدي وجود دارد که نشان مي‌دهد خطر خونريزي مجدد در افرادي که سابقه زخم گوارشي دارند، حتي با وجود استفاده از مهارکننده‌هاي 2-COX يا NSAIDهاي غيرانتخابي همراه با مهارکننده‌هاي پمپ پروتون (PPI) تا 5 ظرف 6 ماه مصرف است. به نظر مي‌رسد ريشه‌کن‌سازي هليکوباکتر پيلوري تنها مختصري از ميزان عود زخم پپتيک در افراد مصرف‌کننده NSAID بکاهد.

پس از آن که مشخص شد مهارکننده‌هاي 2-COX سبب افزايش خطر انفارکتوس ميوکارد مي‌شوند، داروهاي روفکوکسيب و والدکوکسيب از بازار دارويي ايالات متحده جمع‌آوري شدند. تنها داروي مهارکننده 2-COX که فعلا در ايالات متحده در دسترس قرار دارد، سلکوکسيب (سلبرکس) است. مطالعه CLASS⁽¹⁾ يک کارآزمايي شاهددار تصادفي‌شده بزرگ است که به مقايسه سلکوکسيب با ديکلوفناک و ايبوپروفن پرداخته است. هرچند اين مطالعه نشان داد که در 6 ماه نخست کارآزمايي در ميزان بروز زخم‌هاي گوارشي مهم از نظر باليني تفاوت (به نفع سلکوکسيب) وجود دارد، بعداً اين يافته‌ها زير سوال رفتند. گزارشي از سوي اداره غذا و داروي ايالات متحده (FDA) چنين نتيجه‌گيري کرده است که مطالعه CLASS حاکي از عدم برتري سلکوکسيب است. نشان داده شده که مصرف ميزوپروستول همراه با داروهاي NSAID مانع از بروز عوارض خونريزي‌دهنده مرتبط با زخم مي‌شود اما مصرف اين دارو با اثرات گوارشي نامطلوبي همراه است. همچنين ميزوپروستول از نظر مصرف در دوران بارداري طبق طبقه‌بندي FDA در دسته X قرار دارد و نبايد آن را در زناني که ممکن است قصد بارداري داشته باشند، تجويز نمود. مطالعه ديگري نشان داده است که مصرف همزمان داروهاي NSAID با PPIها يا دوز مضاعف مسدود‌کننده‌هاي گيرنده هيستاميني نوع 2 (مثلا 300 ميلي‌گرم رانيتيدين، 2 بار در روز)، از تعداد زخم‌هاي قابل تشخيص با آندوسکوپي مي‌کاهد.

اين موضوع که آيا راهبردهاي پيشگيرانه ، عوارض گوارشي مرتبط با زخم را کم مي‌کنند يا خير، مستقيماً در هيچ مطالعه‌اي مورد بررسي قرار نگرفته است. پس از مطالعه CLASS، چند مطالعه مشاهده‌اي انجام شده که نشان‌ داده‌اند براي پيشگيري اوليه از خونريزي گوارشي قابل ملاحظه، مصرف سلکوکسيب به تنهايي به اندازه مصرف NSAIDهاي غيرانتخابي همراه با پروفيلاکسي گوارشي اثربخش است. با اين حال يک مرور کاکرين (Cochrane) مي‌گويد قبل از حمايت از اين راهبرد باليني که روز به روز هم بيشتر مورد استفاده قرار مي‌گيرد، به شواهد بيشتري نياز است.

اگرچه فوايد دوز پايين آسپيرين در بيماري‌هاي قلبي ـ عروقي و بيماري‌هاي عروقي مغز کاملاً ثابت شده است، مصرف ساير داروهاي NSAID با افزايش موربيديته قلبي ـ عروقي شامل تشديد نارسايي احتقاني قلب، افزايش فشار خون و حوادث قلبي ـ عروقي نامطلوبي چون انفارکتوس و ايسکمي ميوکارد همراه بوده است. تمام NSAIDها به طور بالقوه قادر به تشديد پرفشاري خون، نارسايي احتقاني قلب و ادم هستند. تخمين زده مي‌شود که فشار خون متوسط فردي که از داروهاي NSAID غيرانتخابي استفاده مي‌کند به طور ميانگين تا mmHg 5 افزايش يابد و همچنين نشان داده شده که مصرف برخي از مهارکننده‌هاي 2-COX سبب افزايش فشار خون مي‌شود.

مهارکننده‌هاي 2-COX در افزايش قابل ‌توجه خطر انفارکتوس ميوکارد موثر دانسته شده‌اند هرچند ممکن است در اين زمينه، سلکوکسيب از ساير مهارکننده‌هاي 2-COX بي‌خطرتر باشد. مصرف همزمان آسپيرين با مهارکننده‌هاي 2-COX مي‌تواند وضعيت بي‌خطري قلبي ـ عروقي آنها را بهبود بخشد اما در عين حال، هرگونه فايده گوارشي کوتاه‌مدت اين داروها را در زمينه پيشگيري از بروز زخم منتفي مي‌سازد. بنابراين به نظر مي‌رسد عدم تجويز مهارکننده‌هاي 2-COX در افرادي که با خطر حوادث قلبي ـ عروقي مواجه هستند و در نظر گرفتن يک NSAID غيرانتخابي همراه با ميزوپروستول يا يک PPI در افرادي که به هنگام مصرف NSAID به محافظت گوارشي نياز دارند، رويکردي عاقلانه باشد.

يک گزارش بزرگ حکايت از آن دارد که سميت کبدي قابل‌توجه از لحاظ باليني در ارتباط با مصرف NSAID، در جمعيت عمومي نادر است. ميزان آسيب کبدي با مصرف برخي از NSAIDها (مخصوصاً سولينداک و ديکلوفناک) بيشتر بوده است و اين داروها بيشتر از دارونما، سطوح ترانس‌آمينازها را بيش از 3 برابر حداکثر حد طبيعي بالا مي‌برند. با اين حال حتي در مرورهاي نظام‌مند بزرگ، پيامدهاي مهم باليني مانند بستري شدن در بيمارستان يا مرگ نادر بوده است. مصرف داروهاي NSAID در کساني که دچار اختلال کارکرد کبد هستند، قطعاً با خطرهايي همراه است. گزارش‌هاي موردي از ايجاد سميت کبدي ايديوسنکراتيک در اثر مصرف NSAID در افرادي که هپاتيت C زمينه‌اي داشته‌اند، وجود دارد که در آنها آنزيم‌هاي کبدي به ميزان قابل توجه (تا بيش از 10 برابر حد طبيعي) بالا رفته است. همچنين در افرادي که اختلال زمينه‌اي کارکرد کبد دارند، آثار زيانبار غيرمستقيمي از مصرف NSAIDها ديده شده است. بسياري از مبتلايان به سيروز داراي اختلالات انعقادي هستند و داروهاي NSAID با مهار کارکرد پلاکت‌ها، خطر خونريزي را در آنها افزايش مي‌دهند. همچنين NSAIDها جريان خون کليه را با واسطه پروستاگلاندين‌ها کاهش مي‌دهند و منجر به افزايش خطر نارسايي کليه نزد بيماران مبتلا به سيروز مي‌شوند.

دستگاه کليوي متکي به اثر گشادکنندگي عروقي ناشي از پروستاگلاندين‌هايي است که عمدتاً توسط آنزيم 2-COX توليد مي‌شوند. اين وابستگي در افرادي که دچار بيماري کليوي، نارسايي احتقاني قلب يا سيروز هستند، مشهودتر است. از آنجايي که آنزيم 2-COX در توليد پروستاگلاندين‌هاي کليوي نقش مهمي دارد، تمام NSAIDها (انتخابي و غيرانتخابي) مي‌توانند سبب ايجاد نارسايي کليوي وابسته به حجم شوند و علاوه بر آن، ممکن است نارسايي کليوي در اثر نفريت بينابيني و نشانگان نفروتيک هم ايجاد گردد. برآورد مي‌شود که حدود 2 از افرادي که NSAID مصرف مي‌کنند، به دنبال بروز عوارض کليوي مصرف اين داروها را قطع مي‌نمايند. برخي از داروها مثل مسدودکننده‌هاي بتا و مهارکننده‌هاي آنزيم مبدل آنژيوتانسين (ACE) مي‌توانند عوارض کليوي مرتبط با NSAID را تشديد نمايند. در صورت امکان بايد مصرف NSAIDها را در افرادي که زمينه بيماري کليوي، نارسايي احتقاني قلب يا سيروز دارند، متوقف ساخت تا از بروز نارسايي حاد کليه پيشگيري به عمل آيد.

در بيماراني که خطر افزايش‌يافته عوارض کليوي دارند، بايد در تجويز داروهاي NSAID مراقب بود. برخي از پزشکان پيشنهاد کرده‌اند که پس از شروع NSAID در افرادي که در معرض خطر نارسايي کليه قرار دارند، کارکرد کليه را با اندازه‌گيري سطح کراتينين پايه سرم قبل از شروع درمان، تحت پايش قرار دهيم. همچنين برخي توصيه کرده‌اند که افراد پرخطر و افرادي را که از داروهاي ديگر کاهنده کارکرد کليه (مثل مهارکننده‌هاي ACE يا مسدود‌کننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين) استفاده مي‌کنند، تا 3 هفته پس از شروع درمان به صورت هفتگي مورد پايش قرار دهيم. با اين حال مشخص نيست که آيا اين روش پايش مي‌تواند تاثيري در بهبود ميزان‌هاي مرگ‌ومير يا موربيديته داشته باشد يا خير.

از آنجايي که NSAIDها داراي اثرات ضد پلاکتي هستند، بايد از مصرف آنها در افرادي که زمينه نقايص پلاکتي دارند و يا دچار ترومبوسيتوپني هستند، اجتناب نمود. در دوران قبل و بعد از عمل جراحي نيز بايد اثر ضد پلاکتي NSAIDها را مد نظر قرار داد. در افراد پرخطري که اخيراً دچار انفارکتوس ميوکارد شده‌اند و يا اخيراً استنت قلبي برايشان تعبيه گرديده، آسپيرين را بايد قبل و بعد از جراحي به روال قبلي ادامه داد. در مورد ساير افرادي که در معرض خطر حوادث قلبي ـ عروقي قرار دارند، ادامه آسپيرين را بايد مد نظر قرار داد و در صورت امکان بايد در دوره حوالي عمل جراحي از آن استفاده کرد. در صورتي که قطع آسپيرين قبل از عمل جراحي ضروري باشد، اين کار را بايد 10-7 روز پيش از عمل جراحي انجام داد. اين زمان براي ساير داروهاي NSAID، معادل با گذشت 5 برابر نيمه‌عمر حذفي داروست. به عنوان مثال، ايبوپروفن را بايد 2 روز قبل از عمل جراحي، ناپروکسن را 3-2 روز قبل از عمل جراحي و پيروکسيکام را 10 روز قبل از عمل جراحي قطع کرد.

آسپيرين با مختصري افزايش در ميزان سکته مغزي هموراژيک، با کمي افزايش در مرگ‌ومير کلي همراهي دارد. فوايد آسپيرين (از نظر بقا) در افرادي که از جهت حوادث قلبي ـ عروقي يا عصبي ـ عروقي پرخطر هستند، بر خطرات ناشي آن مي‌چربد. در افرادي که اين چربش منافع بر مضرات وجود ندارد (مثل بيماران کم‌خطر از نظر بيماري‌هاي قلبي ـ عروقي)، بايد از مصرف آسپيرين خودداري کرد.

زماني که NSAIDها همراه با داروهاي ضد انعقاد مصرف مي‌شوند، خطر خونريزي گوارشي به صورت قابل‌توجهي (6-3 برابر) افزايش مي‌يابد و اين مساله به خاطر تداخلات دارويي است که مي‌تواند نسبت همسان‌شده بين‌المللي⁽¹⁾(INR) تا 15 زياد کند. اين مساله جداي از اثرات ضدپلاکتي مستقيم داروهاي NSAID است. زماني که شروع درمان با NSAIDها در بيماران تحت درمان با داروهاي ضد انعقاد لازم مي‌شود، بايد انتظار داشت که INR افزايش يابد. در اين شرايط بايد INR را به صورت مناسب تحت پايش قرار داد، دوز وارفارين را تعديل نمود و پروفيلاکسي گوارشي را شروع کرد. به طريق مشابه، در افراد پرخطري که نيازمند ادامه مصرف آسپيرين هستند، پروفيلاکسي گوارشي را بايد شروع کرد تا خطر افزايش‌يافته عوارض خونريزي‌دهنده تخفيف يابد.

بيشتر آثار ايجادشده روي دستگاه عصبي مرکزي، هرچند نادر، در سالمندان بروز مي‌کند. وزوز گوش برگشت‌پذير است و مي‌تواند نشانه‌اي از سطح خوني بالاي دارو باشد. سايکوز و تغييرات شناختي بيشتر در افراد سالخورده شيوع دارند و اغلب با مصرف ايندومتاسين ديده مي‌شوند. مننژيت آسپتيک در اغلب موارد در افراد مبتلا به لوپوس که ايبوپروفن يا ناپروکسن مصرف مي‌کنند، روي مي‌دهد اما در هر فرد بزرگسالي که مبتلا به مننژيت است و NSAID مصرف مي‌کند، اين عارضه را بايد مد نظر قرار داد. ساير عوارض جانبي ناشايع اما بالقوه ممکن عبارتند از منگي، گيجي، افسردگي و خواب‌آلودگي.

مصرف آسپيرين و NSAID با ايجاد (يا نقش در ايجاد) بيماري مجاري تنفسي نيز نگراني‌زا است. پديده‌هاي باليني مختلفي مطرح شده که رايج‌ترين آنها عبارت است از تشديد بيماري تنفسي با آسپيرين (شامل تنگي برونش‌ها و علايم رينيت در مواجهه با آسپيرين يا NSAID). اين پديده ناشي از مهار 1-COX و شانت شدن اسيد آراشيدونيک به سمت مسير لکوتريني است و آلرژي واقعي نيست (يعني با واسطه ايمونوگلوبولين E به وقوع نمي‌پيوندد). ميزان واکنش متقاطع بين NSAIDها خيلي زياد است چرا که همگي از نوعي روش مهاري مشترک عليه 2-COX برخوردارند. واکنش متقاطع با مهارکننده‌هاي 2-COX و استامينوفن کم است. در يک بررسي مروري جديد، شيوع بيماري ريوي تشديديابنده با آسپيرين در جمعيت عمومي حدود 07/0 و در بين مبتلايان به آسم تا 21 برآورد شده است. پزشکان بايد در بيماران مبتلا به آسم و پوليپ‌هاي بيني يا افرادي که مکرراً دچار سينوزيت مي‌شوند، ظن قوي نسبت به بيماري ريوي تشديديافته با آسپيرين داشته باشند. رسيدن به اين تشخيص از طريق شرح حال دشوار خواهد بود چرا که مصرف آسپيرين و NSAIDها به صورت خوددرماني در ميان بيماران و همچنين بروز علايم آسم در مبتلايان به آسم، شايع است. تشخيص قطعي اغلب مستلزم انجام آزمون مواجهه کنترل‌شده با آسپيرين (همراه با دارونما) است.

تشخيص بيماري ريوي تشديديابنده با آسپيرين، معضلي باليني براي افرادي محسوب مي‌شود که از درمان با آسپيرين يا NSAIDها سود مي‌برند. اين افراد را بايد براي حساسيت‌زدايي نسبت به آسپيرين در نظر گرفت. موفقيت و بي‌خطري چندين دستورالعمل حساسيت‌زدايي منتشرشده، به ثبت رسيده است اما اين داده‌ها محدود به مجموعه‌ موارد باليني کم‌شمار است. هيچ کارآزمايي تصادفي‌شده‌اي به بررسي حساسيت‌زدايي نسبت به آسپيرين در شرايط مختلف نپرداخته است. برخي از مطالعات به اين نتيجه رسيده‌اند که وقتي فردي حساسيت‌زدايي مي‌شود، درمان با آسپيرين را بايد به صورت نامحدود ادامه داد تا فرد مجدداً به آسپيرين حساس نشود.

مشخص شده که NSAIDها در انسان اثر ناهنجارزايي ندارند. مدل‌هاي حيواني نشان‌ مي‌دهند که داروهاي NSAID مي‌توانند روند کاشته شدن بلاستوسيست را مهار کنند؛ بنابراين زناني که تلاش فعالي براي باردار شدن مي‌کنند، نبايد اين داروها را مصرف کنند. تا زماني که دوز NSAIDها پايين باشد، به صورت متناوب مصرف گردند و حداکثر 8-6 هفته قبل از وضع حمل متوقف شوند، بايد اين داروها را بي‌خطر دانست.

اثرات مادري بالقوه مصرف NSAIDها در نزديک زمان وضع حمل عبارتند از: بارداري و زايمان طول‌کشيده به دليل مهار ساخت پروستاگلاندين‌ها، افزايش خونريزي حول و حوش زايمان و افزايش شيوع کم‌خوني. اين اثرات در مورد جنين عبارتند از: افزايش خونريزي جلدي و داخل‌جمجمه‌اي، بسته شدن زودهنگام مجراي شرياني، پرفشاري خون ريوي، اختلال در کارکرد کليه، کاهش برون‌ده ادراري و کاهش حجم مايع آمنيوتيک. اين اثرات با مصرف ايندومتاسين، ناپروکسن، کتوپروفن و ايبوپروفن ديده شده است. عوامل بالقوه موثر در بروز اين اثرات عبارتند از دوز، طول مصرف و دوره [سن] بارداري.

آکادمي اطفال آمريکا مصرف ايبوپروفن، ايندومتاسين و ناپروکسن را در دوران شيردهي بي‌خطر مي‌داند. مقدار ناچيزي از اين داروها به شير مادر راه مي‌يابند. از آنجا که اکثر NSAIDها باعث جابجايي بيلي‌روبين مي‌شوند، مصرف اين داروها در مادراني که به نوزاد دچار زردي شير مي‌دهند، کنترانديکه است.

به دليل خطر بالقوه مسموميت با ساليسيلات و مشکلات خونريزي‌دهنده در نوزادان، مادران شيرده بايد از مصرف دوزهاي بالاي آسپيرين خودداري کنند. مصرف دوز پايين آسپيرين در طول بارداري عموماً بي‌خطر در نظر گرفته مي‌شود و مطالعات نشان داده‌اند که خطر موربيديته و مرگ‌ومير مادر و جنين را افزايش نمي‌دهد.

مهمترين خطري که کودکان مصرف‌کننده NSAID را تهديد مي‌کند، خطا‌هاي تنظيم دوز است که منجر به فزون‌دوز در کودکان مي‌شود و مي‌تواند موربيديته يا حتي مرگ‌ومير ايجاد کند. آموزش والدين در مورد دوزبندي صحيح و فواصل مناسب بين دوزها، خودداري از مصرف داروهاي ترکيبي سرماخوردگي که ممکن است محتوي NSAID باشند و نگهداري از اين داروها در بسته‌هايي که دور از دسترس اطفال باشند، مي‌تواند باعث حداقل شدن اين خطر گردد. اگرچه در مورد مصرف مزمن NSAIDها در کودکان دانش کمي داريم، يک کارآزمايي بزرگ تصادفي‌شده شاهددار نشان داده است که خطر عوارض جانبي ايبوپروفن و استامينوفن معادل هم بوده و به طور کلي اين عوارض کم هستند.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۶۵