پزشکی بالینی

فعاليت‌هاي فارماکوکينتيک تيازيد‌ها يکسان نيست. تمام آنها از راه خوراکي جذب شده و حجم توزيع يکسان يا بيشتر از وزن بدن دارند (جدول 1). تيازيد‌ها به شدت به پروتئين‌هاي پلاسما متصل مي‌شوند که به محدود کردن پالايش گلومرولي آنها کمک کرده و از سوي ديگر سبب گيرافتادن ديورتيک در فضاي عروقي و امکان رسيدن آن به نواحي ترشحي سلول‌هاي توبول پروگزيمال کليه مي‌شود. انتقال دهنده‌هاي آنيون ارگانيک نيز ممکن است با تغليظ تيازيد‌ها در لومن توبولي به اين مساله کمک کنند.

شروع اثر نزديک به 3-2 ساعت پس از مصرف بيشتر تيازيد‌ها رخ مي‌دهد، و اثر دفع سديمي‌ کمي ‌پس از 6 ساعت وجود دارد. متابوليسم، فراهمي‌زيستي، و نيمه عمر پلاسمايي آنها متغير است. دو جنبه فارماکوکينتيکي آخر، بارزترين جنبه‌هاي باليني قابل مشاهده هستند، چرا که تعيين‌کننده مقدار و دفعات تجويز هستند. کلروتيازيد نسبتا در چربي‌ها غير قابل حل است و براي رسيدن به سطح کافي براي دسترسي به محل اثر به دوزهاي بالاتري از آن نياز است. هيدروکلروتيازيد فراهم زيستي نسبتا بيشتري دارد؛ نزديک به 70 - 60 آن جذب شده و مصرف غذا سبب افزايش جذب آن مي‌شود. برخي از تيازيد‌ها به شدت متابوليزه مي‌شوند در حالي که برخي ديگر دست نخورده در ادرار دفع مي‌شوند. کاهش 50 درصدي در جذب هيدروکلروتيازيد در بيماران نارسايي قلبي ديده شده است. اطلاعات کمي‌درباره اثر بيماري‌ها روي فارماکوکينتيک تيازيد‌ها وجود دارد.

بيشتر تيازيد‌ها نيمه‌عمري نزديک به 12-8 ساعت دارند، که امکان تجويز روزانه آنها را فراهم مي‌آورد. در بين تيازيد‌ها ، کلرتاليدون به تنهايي داراي اثر طولاني است، و نيمه عمر حذفي آن به دليل حجم توزيع بالاي دارو بين 60-50 ساعت است. نزديک به 99 از کلرتاليدون به کربنيک آنهيدراز اريتروسيت‌ها متصل مي‌شود و دارو اثر مهاري بيشتري نسبت به تيازيد‌ها در برابر ايزوفرم‌هاي فعال کاتاليتيک پستانداران دارد. تفکيک قابل توجه کلرتاليدون بين اريتروسيت‌ها سبب ايجاد ذخيره‌اي بافتي مي‌شود که امکان آزادسازي پيوسته کلرتاليدون به داخل پلاسما را فراهم آورده و اثر درماني آن را القا مي‌کند. اين اثر ذخيره‌اي براي کلرتاليدون ممکن است در بيماراني که مصرف يک دوز را فراموش مي‌کنند مفيد باشد و به نظر مي‌رسد که دارو درصورت مصرف با فاصله بيشتر از يک بار در روز از کارايي قابل سنجشي برخوردار باشد.

آثار هموديناميک تيازيد‌ها را مي‌توان به دو مرحله زودرس و ديرتر تقسيم بندي کرد (جدول 2). کاهش‌هاي اوليه در فشار خون به کاهش در حجم مايع خارج سلولي و پلاسما پيوند داده مي‌شود که منجر به کاهش پيش‌بار قلب و برون‌ده آن مي‌شود. تجويز دکستران طي اين مرحله زودرس مي‌تواند سبب حفظ حجم پلاسما و فشار خون در حد پيش از درمان شود. فعاليت تنظيم متقابل دستگاه عصبي سمپاتيک و دستگاه رنين – آنژيوتانسين – آلدوسترون سبب بروز افزايش گذراي مقاومت عروق محيطي مي‌شود، هر چند که به طور معمول براي جلوگيري از افت فشار خون کافي نيست. تجويز همزمان يک تيازيد با يک مهارکننده آنزيم مبدل آنژيوتانسين (ACE) يا يک مسدود کننده گيرنده آنژيوتانسين IIن(ARB) مي‌تواند با اين افزايش گذراي مقاومت مقابله کرده و سبب افزايش پاسخ کاهنده فشار خون شود.

پاسخ طولاني مدت به تيازيد‌ها را نمي‌توان با اطمينان به شدت کاهش اوليه در حجم پلاسما پيش‌بيني کرد، چرا که سرانجام به سطوح نزديک به وضعيت طبيعي باز مي‌گردد. افزايش حجم به دنبال مصرف دکستران در اين مرحله به حفظ فشار خون در حد پيش از درمان کمکي نمي‌کند. توجيه محتمل‌تر پايداري اثر کاهندگي فشار خون بيشتر تيازيد‌ها، کاهش کلي مقاومت سيستميک است، هر چند که هنوز فرآيند اصلي آن شناخته نشده است. شواهد نشان مي‌دهند که کلرتاليدون ممکن است حتي 12-8 ماه پس از آغاز مصرف نيز سبب کاهش مقاومت سيستميک نشود که نشان دهنده احتمال وجود مکانيسم‌هاي ديگر است. هنوز مشخص نيست که آيا تيازيد‌ها اثر گشاد کنندگي عروقي مستقيم دارند يا سبب معکوس شدن پديده خود تنظيمي ‌مي‌شوند يا خير؛ همچنين تصور مي‌شود که اين داروها سبب تغييرات ساختاري در غشاي سلولي يا تغيير شيب غلظت يوني مي‌شوند. اين احتمال ساده وجود دارد که سطح پايين ديورز طولاني ناشي از تجويز طولاني مدت تيازيدها ممکن است سبب حفظ وضعيت ظاهري کاهش حجم شده و در نتيجه سير کاهنده مقاومت عروقي را تشديد کند.

تيازيد‌ها داراي آثار باقيمانده قابل توجهي پس از قطع مصرف هستند. افزايش سريع حجم، افزايش وزن، و کاهش سطح رنين به دنبال قطع تيازيد‌ها رخ مي‌دهد، اما فشار خون به آهستگي بالا رفته و به سرعت به سطح پيش از درمان نمي‌رسد. با پايبندي به اصلاح روش زندگي (مانند کاهش وزن، کاهش مصرف سديم و الکل)، نزديک به 70 از بيماران ممکن است تا يک سال پس از قطع درمان بر پايه تيازيد به مصرف داروي کاهنده فشار خون نيازي نداشته باشند.

استفاده از ديورتيک‌ها سبب افزايش تطابق کوتاه و بلندمدت لازم براي حفظ حجم داخل عروقي مي‌شود. تحمل کوتاه‌مدت ممکن است ناشي از بروز يک دوره فعاليت ضد توليد ادرار پس از مصرف دارو باشد که به وسيله کاهش اوليه حجم مايع خارج سلولي برانگيخته شده و ناشي از کاهش سطح دارو در پلاسما و مايع توبولي به کمتر از آستانه ادرارآوري است. فعال شدن دستگاه رنين – آنژيوتانسين – آلدوسترون و دستگاه عصبي سمپاتيک به همراه سرکوب ترشح پپتيد ناتريورتيک دهليزي پروستاگلندين کليوي نيز در تحمل کوتاه‌مدت نقش دارد. احتباس سديم پس از افت سطح دارو به طور معني‌داري تحت تاثير سديم مصرفي در رژيم غذايي دارد. محدوديت سديم سبب افزايش کلي تعادل منفي سديم و تقويت پاسخ درماني به تيازيد‌ها مي‌شود، در حالي که بالا بودن پيوسته سطح سديم غذايي سبب مهار اين اثر مي‌شود.

تحمل طولاني‌مدت ديورتيک‌ها، يا اثر ترمز، به بازگشت تدريجي تعادل کلريدسديم به سطح الکتروليتي خنثي مي‌شود. به نظر مي‌رسد که حذف پايدار حجم، سبب برانگيخته شدن فعاليت طولاني‌مدت دستگاه رنين – آنژيوتانسين – آلدوسترون و افزايش سطح آنژيوتانسين II در گردش مي‌شود که در مقابل سبب تقويت افزايش بازجذب سديم در لوله‌هاي پروگزيمال و محدود شدن رسيدن کلي سديم به بخش ديستال مي‌شود. مکانيسم‌هاي مستقل از حجم ديگري نيز ممکن است وجود داشته باشد که عبارت است از خودتنظيمي‌ مثبت انتقال دهنده‌هاي سديم در خلاف جهت محل اوليه اثر ديورتيک و هيپرتروفي ساختاري بخش‌هاي ديستال نفرون.

تحمل به ديورتيک‌ها را مي‌توان با تجويز دوزهاي بالاتر يا ترکيبي از ديورتيک‌ها برطرف کرد. براي مثال، ديورز سينرژيک هنگامي ‌رخ مي‌دهد که در بيمار مبتلا به ادم، يک تيازيد به يک درمان تک‌دارويي با ديورتيک حلقه اضافه شود. افزايش حجم مخفي مي‌تواند در بيماران دچار پرفشاري مقاوم خون، حتي با وجود مصرف ديورتيک وجود داشته باشد؛ افزايش دوز ديورتيک‌ها ممکن است سبب بالارفتن فشار خون شود. دوزهاي بالا و ترکيب ديورتيک‌ها بايد با دقت تجويز شوند تا از آسيب به کليه و اختلالات الکتروليتي بارز پيشگيري شود.

بسياري از پزشکان تيازيد‌ها را به عنوان ديورتيک مناسب براي درمان طولاني مدت در نظر مي‌گيرند. به طور معمول، پس از تنظيم دوز براي کاهش مشاهده شده به دنبال مصرف دارونما، تيازيد‌ها کاهشي معادل با 15-10 ميلي‌متر جيوه در فشار سيستوليک و 10-5 ميلي‌متر جيوه در فشار دياستوليک القا مي‌کنند. فشار خوني که ترجيحا به تيازيد‌ها پاسخ مي‌دهد، به عنوان پرفشاري خون با رنين پايين يا حساس به نمک شناخته مي‌شود. سالمندان، سياهپوستان، و بيماران داراي ويژگي‌هاي مرتبط با برونده قلبي بالا (مانند چاقي) بيشتر به اين نوع پرفشاري خون مبتلا مي‌شوند. تيازيد‌ها همچنين سبب تصحيح پرفشاري خون و اختلالات الکتروليتي همراه با هيپوآلدوسترونيسم کاذب نوع 2 (نشانگان گوردون) مي‌شود که يک پرفشاري خون نادر با توارث مندلي است که در آن هم انتقال دهنده سديم-کلر به شدت فعال است. تيازيد‌ها سبب تقويت اثر ديگر داروهاي کاهنده فشار خون در صورت مصرف همزمان با آنها مي‌شوند که اغلب موجب کاهش بيشتر فشار خون مي‌شود. اضافه کردن تيازيد موجب کاهش تفاوت‌هاي نژادي مي‌شود که اغلب در پاسخ به درمان تک‌دارويي با مهار‌کننده‌هاي دستگاه رنين – آنژيوتانسين – آلدوسترون ديده مي‌شود، و استفاده از چنين مهار‌کننده‌هايي سبب کاهش شدت هيپوکالمي‌ و اختلالات متابوليک ناشي از تيازيد‌ها مي‌شود.

تنظيم مقدار تيازيد‌ها نيز همگام با درک تدريجي ما از مکانيسم اثر آنها و روابط دوز-پاسخ دستخوش دگرگوني شده است. استفاده از دوزهاي بالا در گذشته بر اين باور استوار بود که کارآمدي دارو ارتباط مستقيم با مقدار دفع سديم از کليه و کاهش حجم پلاسما دارد؛ هر چه مقدار دارو بيشتر باشد، ميزان کاهش فشار خون نيز بيشتر است. با اين همه، امروزه تيازيدها در دوزهاي بسيار کمتري استفاده مي‌شوند و اصطلاح تيازيد با دوز کم مترادف با هيدروکلروتيازيد به مقدار 25- 5/12 ميلي‌گرم در روز (يا دوز معادل از يک تيازيد ديگر) شده است. نزديک به 50 از بيماران در ابتدا به مقدارهاي کم دارو پاسخ مي‌دهند. در برنامه پرفشاري خون سيستوليک در سالمندان (SHEP)، کلرتاليدون با دوز 5/12 ميلي‌گرم در روز به مدت چند سال سبب کنترل فشار خون در بيش از 50 بيماران شد. افزايش مقدار هيدروکلروتيازيد از 5/12 به 25 ميلي گرم در روز ممکن است سبب افزايش پاسخ درماني در (نزديک به) 20 از ديگر بيماران شود؛ با دوز 50 ميلي گرم در روز بايد 90-80 بيماران داراي کاهش قابل اندازه‌گيري فشار خون باشند. افزايش دفع الکتروليت‌ها در دوزهاي بالاتر ديورتيک‌ها ممکن است مانع از استفاده مستمر آنها شود.

در بسياري از بيماران دچار پرفشاري خون، براي رسيدن به اهداف مطلوب فشار خون به چندين دارو نياز باشد. درمان‌هاي ترکيبي که شامل يک تيازيد هم هستند مي‌توانند ضمن کاهش عوارض جانبي به همکاري درماني نيز کمک کنند. فقدان مصرف ديورتيک مناسب اغلب به عنوان علت اوليه مقاومت دارويي ناشي از دارو‌ها شناخته مي‌شود.

تيازيدها به طور معمول در هنگامي‌که ميزان پالايش گلومرولي به کمتر از 40-30 ميلي ليتر در دقيقه به ازاي هر 73/1 متر مربع سطح بدن افت مي‌کند، غير موثر در نظر گرفته مي‌شوند، هرچند که شواهد کافي در اين زمينه وجود ندارد. مطالعات کوچکي نشان داده‌اند که تيازيدها مي‌توانند سبب بروز پاسخ کاهنده فشار خون در افراد دچار بيماري مزمن کليه شوند؛ با اين همه، کاربرد اين دارو‌ها در بيماران دچار نارسايي شديد کليه به دو دليل ناممکن است: نخست، کاهش ميزان پالايش گلومرولي سبب محدود شدن بار کلي سديم پالايش شده‌اي مي‌شود که به توبول ديستال مي‌رسد؛ دوم اينکه بازجذب در توبول ديستال در مقايسه با بازوي ضخيم بالارونده قوس هنله، تنها کمي‌ کارآمدتر است. اين جنبه‌ها سبب دست کم گرفته شدن توجيه براي جايگزيني ديورتيک‌هايي با اثر بيشتر در بخش پروگزيمال و قوس هنله در بيماران مبتلا به پرفشاري خون و نارسايي کليه مي‌شود.

متولازون، مشتق از کينازولين، به عنوان يک استثنا در بين تيازيد‌ها به شمار مي‌رود، زيرا کارايي خود را در بيماران دچار نارسايي کليه يا ديگر وضعيت‌هاي مقاوم به ديورتيک حفظ مي‌کند. اثر آن به دليل جذب کند و نامنظم محدود است؛ فراهمي‌زيستي بيشتر ديورتيک‌هاي ديگر موجب مي‌شود که به عنوان يک گزينه مناسب براي درمان طولاني‌مدت پرفشاري خون به شمار آيند. متولازون بايد براي استفاده ترکيبي با ديورتيک‌هاي موثر بر قوس هنله در بيماران دچار افزايش حجم کنار گذاشته شود که در آنها تعادل آب و الکتروليت بايد به شدت مورد پايش قرار گيرد. اين دارو به صورت روزانه به مدت کوتاه (5-3 روز) تجويز شده و پس از اين دوره يا رسيدن به سطح طبيعي مايعات بدن، سه بار در هفته تجويز مي‌شود.

ديورتيک‌هايي که بر قوس هنله اثر مي‌کنند مي‌توانند سبب کاهش فشار خون شوند، اما در طولاني‌مدت نسبت به تيازيد‌ها از تاثير کمتري برخوردارند. بيشتر ديورتيک‌هاي قوس هنله داراي مدت اثر کوتاهي هستند (حدود 6 ساعت) که در صورت مصرف يک بار در روز سبب بروز ديورز اوليه و سپس يک دوره آنتي ناتريورز فوري مي‌شوند که تا 18 ساعت در روز هم به طول مي‌انجامد. تعادل خالص و خنثي سديم، يا حتي تعادل مثبت آن مي‌تواند با استفاده از ديورتيک‌هاي قوس حاصل شود. اين داروها بيشتر براي درمان موارد عارضه‌دار شده پرفشاري خون بر اثر کاهش ميزان پالايش گلومرولي (کمتر از 40-30 ميلي ليتر در دقيقه به ازاي هر 73/1 متر مربع سطح بدن) يا افزايش حجم مايعات بدن (مانند نارسايي قلبي يا نشانگان نفروتيک)به کار مي‌روند؛ در بيماران دچار چنين عوارضي، ديورتيک‌هاي قوس هنله سبب ناتريورز پيوسته و ديورز مي‌شوند. فوروزمايد بايد دو بار در روز تجويز شود، در حالي که تورزمايد يک مشابه طولاني‌اثر است که مي‌توان آن را يک بار در روز هم تجويز کرد.

داروهاي نگهدارنده پتاسيم موجب القاي ناتريورز کمي‌ مي‌شوند و در کاهش فشار خون نسبتا ناکارآمد هستند (شکل 1). ارزش اوليه آنها توانايي کاهش اتلاف پتاسيم در هنگام استفاده از تيازيد است. همچنين اين دارو‌ها سبب جلوگيري از دفع منيزيم نيز مي‌شوند که خود مساله‌اي مهم به شمار مي‌رود؛ چرا که حفظ تعادل منيزيم براي تصحيح ايده‌آل هيپوکالمي ‌ناشي از ديورتيک‌ها ضروري است. تريامترن به طور معمول به همراه هيدروکلروتيازيد تجويز مي‌شود، هر چند که ديگر ترکيبات تيازيدي و داروهاي نگهدارنده پتاسيم با دوز ثابت نيز در دسترس هستند. آميلورايد، که مسدود کننده کانال سديم اپي‌تليوم است، بر اساس گزارش‌ها در درمان سياهپوستاني که به درمان مقاوم بوده اند، موثرتر از اسپيرونولاکتون است.

پديده فرار آلدوسترون، که در آن فعاليت آلدوسترون به طور ناقص در بيماران دچار پرفشاري خون که مهارکننده‌هاي دستگاه رنين-آنژيوتانسين-آلدوسترون مصرف مي‌کنند، سرکوب شده و مي‌تواند منجر به افزايش احتباس آب و نمک شود. داروهايي که اثر آلدوسترون را مهار مي‌کنند براي درمان اين احتباس موثر هستند. اسپيرونولاکتون که آنتاگونيست غيرانتخابي گيرنده مينرالوکورتيکوييدي است، به خوبي جذب شده و داراي نيمه‌عمري طولاني (حدود 20 ساعت) است که اين اثر قابل ربط به متابوليت‌هاي فعال آن است. اسپيرونولاکتون نه تنها سبب اصلاح اتلاف پتاسيم و منيزيم ناشي از تيازيد‌ها مي‌شود، بلکه در مقدار کم نيز (50- 25/1 ميلي‌گرم در روز) سبب کاهش بيشتر فشار خون در بيماران مقاوم به درمان مي‌شود. اسپيرونولاکتون حتي در نارسايي کليه هم کارآيي خود را حفظ مي‌کند اما بيماران بايد به دقت از نظر بروز هيپرکالمي ‌پايش شوند. اپلرنون داروي جديدتري است که براي گيرنده آلدوسترون انتخابي‌تر از گيرنده‌هاي آندروژن و پروژسترون است و نسبت به اسپيرونولاکتون با ژنيکوماستي و حساسيت کمتري در پستان همراه است. با اين همه، هنوز مقايسه مستقيم کارايي اپلرنون و اسپيرونولاکتون در بيماران دچار پرفشاري خون مقاوم به درمان وجود ندارد.

کارآيي تيازيدها در کاهش خطر وقايع قلبي-عروقي مهم براي اولين بار در سال 1967 در مطالعه‌اي مطرح شد. در سال‌هاي بعد، اثر رژيم‌هاي حاوي تيازيد در پيشگيري از سکته مغزي، بيماري عروق کرونر قلب و نارسايي قلبي به اثبات رسيد.

مجموعه فرابررسي‌ها و مقالات مروري سيستماتيک نشان مي‌دهد که در مقايسه با دارونما، درمان بر پايه تيازيد سبب کاهش ميزان نسبي نارسايي قلب (49 -41)، سکته مغزي ( 38-29)، بيماري عروق کرونر قلب (21-14) و مرگ ناشي از هر علت (11-10) مي‌شود. همچنين اين يافته‌ها و ديگر تحليل‌ها نشان مي‌دهد که مزاياي استفاده از تيازيدها تا حد زيادي مشابه با ديگر داروهاي کاهنده فشار خون است و اين نتايج بسته به رده‌بندي سني و جنسي نيز يکسان هستند. بزرگترين مطالعه تصادفي‌شده کورسازي شده‌اي که تاکنون انجام شده است، يعني کارآزمايي درمان ضد فشار خون و کاهش چربي براي پيشگيري از حمله قلبي (ALLHAT) درمان اوليه شامل کلرتاليدون با دوز 5/12 ميلي‌گرم در روز را با درماني شامل آملوديپين، ليزينوپريل يا دوگزازوسين مورد مقايسه قرار داد. سن 42418 شرکت کننده پر خطر 55 سال يا بالاتر بود و 35 از آنها سياهپوست بودند. درمان با دوگزازوسين به دليل افزايش معني دار بروز وقايع نارسايي قلبي نسبت به کلرتاليدون خيلي زود متوقف شد. در پايان مطالعه، هيچ تفاوت معني‌داري بين گروه گيرنده کلرتاليدون و ديگر گروه‌هاي درماني از نظر ميزان بروز اهداف نهايي اوليه از پيش تعيين‌شده براي بيماري عروق کرونر قلب يا انفارکتوس ميوکارد غيرکشنده وجود نداشت؛ با اين همه، کلرتاليدون از نظر بسياري از اهداف نهايي ثانويه که از پيش تعيين شده بودند، مانند نارسايي قلبي (در مقايسه با آملوديپين و ليزينوپريل) و سکته مغزي (در مقايسه با ليزينوپريل) برتر بود. عامل توجيه کننده اين يافته‌ها ممکن است مربوط به بهبود و پايداري کنترل فشار خون در طول مطالعه در بيماران گيرنده کلرتاليدون در مقايسه با بيماران تحت درمان با ديگر داروها باشد. تحليل داده‌هاي رده‌بندي شده در زمينه نژاد و وضعيت متابوليک به طور همساني نشان مي‌دهد که کلرتاليدون، که به عنوان درمان اوليه به کار رفته، نسبت به سه داروي مورد استفاده ديگر از نظر کارآمدي در زمينه کاهش فشار خون يا حتي ميزان کاهش آن برتري ندارد.

با وجود اينکه کلرتاليدون و هيدروکلروتيازيد به طور معمول در ايالات متحده به کار مي‌روند، تيازيدهاي ديگر مانند بندروفلومتيازيد و اينداپاميد نيز مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. به تازگي، استفاده از رژيم‌هاي حاوي اينداپاميد پيوسته‌رهش به عنوان درمان اوليه سبب کاهش نسبي ميزان سکته مغزي مرگبار، نارسايي قلبي و مرگ به ترتيب به مقدار 39، 64 و 21 در بيماران بالاتر از 80 سال مي‌شود.

فرضيه اثر رده‌اي در ميان تيازيدها در غياب مطالعات مقايسه‌اي به شدت گسترش يافته است. در ايالات متحده امريکا، اين بحث به شدت روي استفاده از هيدروکلروتيازيد يا کلرتاليدون متمرکز است. کلرتاليدون به طور معمول براي تجويز توصيه مي‌شود، چرا که ميزان وقايع قلبي-عروقي در هر مطالعه‌اي که از اين دارو استفاده شده، از جمله با مقدار کم در مطالعه SHEP و ALLHAT، کاهش يافته بود در حالي که اثر رژيم‌هاي حاوي تيازيد کمتر با اين مساله همراه بود. کارآزمايي‌هايي که در آن هيدروکلروتيازيد با کاهش مطلوب ميزان وقايع قلبي- عروقي همراه بود، به طور شاخصي از دوزهاي بالاتر دارو (بين 50-25 ميلي‌گرم در روز) نسبت به دوز مرسوم استفاده کرده بودند. تفاوت‌هاي ناشي از مقدار دارو کمتر مورد توجه قرار مي‌گيرند و اين باور که تيازيد‌ها قابل تبديل به يکديگر هستند با افزايش عرضه ترکيبات حاوي دوز ثابتي از مقدار کمي‌هيدروکلروتيازيد تقويت مي‌شود. دو کارآزمايي با استفاده از هيدروکلروتيازيد در ترکيب با ديگر دارو‌ها کارآيي کمتري نسبت به رژيم‌هاي فاقد تيازيد نشان داد.

قدرت هيدروکلروتيازيد و کلرتاليدون اغلب به اشتباه همسان در نظر گرفته مي‌شود. با اين همه، در کارآزمايي‌هاي اوليه که اين دو دارو را مقايسه مي‌کردند، بايد دو بار در روز هيدروکلروتيازيد تجويز مي‌شده تا سطح کاهش فشار خون معادل با يک بار کلرتاليدون باشد. هنگام ارزيابي بر پايه دوز لازم براي رسيدن به کاهش يکسان در فشار خون سيستوليک، پايش مداوم فشار خون 24 ساعته تاييد کرد که قدرت کلرتاليدون 2 برابر هيدروکلروتيازيد است. اين يافته‌ها ممکن است به توانايي دارو مربوط باشد، چرا که کلرتاليدون مي‌تواند کارآمدي خود را در طول شب حفظ کرده و از افزايش تدريجي فشار خون که ممکن است بين فواصل تجويز دارو در طول روز رخ مي‌دهد جلوگيري کند. اينکه هيدروکلروتيازيد و کلرتاليدون در کاهش خطر وقايع قلبي-عروقي قابل تعويض با هم هستند، هنوز مورد پرسش واقع است. يک مطالعه تحليلي در کارآزمايي مداخله عوامل خطر متعدد (MRFIT) نشان مي‌دهد که ميزان مرگ در گروهي که به طور تصادفي تحت مداخلات خاص در درمانگاه‌ها قرار گرفته و به طور غالب از کلرتاليدون استفاده شده بود، کمتر از کساني بود که به طور غالب تحت درمان با هيدروکلروتيازيد قرار گرفته بودند؛ البته قرارگيري افراد براي دريافت ديورتيک خاص تصادفي نشده و طراحي مطالعه مانع از توانايي جداسازي مطمئن اثر ديورتيک‌ها از عوارض مداخلات جاري شده بود. در مقابل، يک فرابررسي که يافته‌هاي MRFIT را در بر نمي‌گرفت نشان داد که تفاوت معني‌داري بين اين دو دارو وجود ندارد.

با وجود ثبت طولاني‌مدت و معتبر کارايي دارو، نقش تيازيدها در درمان کاهنده فشار خون کماکان بحث‌برانگيز است. بر اساس مزاياي مشاهده شده در مطالعاتي که از تيازيدها به عنوان درمان اوليه در رويکرد مراقبت مرحله‌اي استفاده کرده و سپس داروهاي ديگر به تدريج اضافه شده بودند، راهکارهاي درمان پرفشاري خون در ايالات متحده از سال 1977، که اولين دستورالعمل کميته مشترک ملي گزارش شد، از کاربرد تيازيدها به عنوان درمان اوليه دفاع مي‌کنند. در مقابل، راهکارهاي بريتانيايي ديورتيک‌ها را به صورت گزينشي‌تر توصيه مي‌کنند، مانند به کارگيري آنها در درمان سياهپوستان و سالمندان. راهکارهاي اروپايي چندين داروي کاهنده فشار خون، از جمله ديورتيک‌ها را به عنوان درمان اوليه توصيه مي‌کنند. انتظار مي‌رود در آينده نزديک نسخه بروز رساني شده کميته مشترک ملي عرضه شود.

کمي‌بيشتر از يک سوم بيماران در ايالات متحده که براي درمان با تيازيدها شرايط مناسبي دارند، با اين دارو درمان مي‌شوند. علت اين مقدار کم ممکن است ناشي از فقدان ترويج هماهنگ ديورتيک‌ها و بازاريابي قوي داروهاي جديدتر باشد. آثار چندگانه به همراه اثر کاهنده فشار خون براي مهارکننده‌هاي ACE و ARB‌ها مطرح شده، اما در تيازيدها چنين مساله‌اي موجود نيست. به علاوه، اهميت تغييرات عارضه‌اي الکتروليت‌ها و متابوليک به دنبال مصرف تيازيدها و اينکه اين تغييرات سبب خنثي شدن مزاياي کلي کاهش فشار خون مي‌شوند، مورد بحث است.

شواهد تجمعي از کارآزمايي‌ها نشان مي‌دهد که شدت اثر کاهش فشار خون مهم‌ترين شاخص در کاهش عوارض قلبي- عروقي ناشي از پرفشاري خون است. از آنجايي که در بسياري از بيماران دچار پرفشاري خون، براي رسيدن به اهداف سطح فشار خون سرانجام بايد ديورتيک‌ها را تجويز کرد، ترديد درباره نقش آنها به عنوان داروي اوليه يا اضافه شونده بيشتر جنبه دانشگاهي دارد.

بسياري از انتقادها درباره تيازيدها به دليل فرم عوارض جانبي آنها است، اما مقدار کم آنها معمولا به خوبي تحمل شده و معلوم شده که سبب بهبود شاخص‌هاي کيفيت زندگي مي‌شود. بيشتر عوارض درمان با تيازيدها به مقدار و مدت مصرف آنها ربط دارد (شکل 2)

تيازيدها مي‌توانند دفع کلسيم و اسيد اوريک را کاهش داده و در نتيجه سبب افزايش سطح پلاسمايي آنها شوند و از سوي ديگر دفع پتاسيم و منيزيم را بيشتر کرده و منجر به هيپوکالمي ‌و هيپومنيزيمي‌مي‌شوند. به طور متوسط، سطح اندازه‌گيري شده پتاسيم پلاسما به دنبال درمان تک‌دارويي با تيازيد با مقدار معمول در حدود mmol/L 4/0- 3/0 کاهش مي‌يابد، اما تجويز همزمان مهارکننده‌هاي ACE يا ARB‌ها مي‌تواند موجب کاهش ميزان بروز هيپوکالمي‌ باليني واضح شود. در مطالعه ALLHAT متوسط سطح پتاسيم در بين بيماراني که کلرتاليدون مي‌گرفتند، در طول يک دوره 4 ساله از mmol/L 3/4 به mmol/L 1/4 کاهش يافت. سطح پتاسيم پلاسما بايد در آغاز، پيش از شروع درمان تک دارويي با تيازيد اندازه گيري شود؛ در صورتي که سطح نخستين کمتر از mmol/L 8/3 باشد بايد تجويز يک داروي نگهدارنده پتاسيم را در نظر گرفت.

حفظ هموستاز پتاسيم ضروري است، چرا که شواهد اپيدميولوژيک نشان دهنده نقش هيپوکالمي ‌در پاتوژنز ديس‌گليسمي‌ ناشي از تيازيد است. اهميت تعادل پتاسيم نيز با يافته‌هاي مطالعه SHEP مورد تاکيد قرار مي‌گيرد که در آن ميزان وقايع کرونري در بيماران داراي سطح پتاسيم کمتر از mmol/L 5/3 به مقدار کمتري نسبت به بيماران داراي سطح پتاسيم بالاتر کاهش يافته بود. هيپوکالمي ‌را مي‌توان با استفاده از داروهاي نگهدارنده پتاسيم يا مکمل کلريد پتاسيم درمان کرد. داروهاي نگهدارنده پتاسيم در اولويت قرار دارند چرا که سبب رفع علت زمينه‌اي هم مي‌شوند. محدوديت نمک رژيم غذايي نيز مي‌تواند اتلاف پتاسيم ناشي از تيازيد را کم کند.

بروز ديابت در بيماران گيرنده تيازيد گزارش شده است؛ با اين همه، تشخيص ديابت جديد به مرور زمان در بسياري از بيماران دچار پرفشاري خون مطرح مي‌شود که به نوع داروي کاهنده فشار خون بستگي ندارد. داده‌ها نشان مي‌دهد که مصرف تيازيدها در مقايسه با ديگر داروهاي کاهنده فشار خون طي چند سال ممکن است سبب افزايش 4-3 به موارد جديد ديابت شود.

در ALLHAT ميزان انفارکتوس مرگبار و غيرمرگبار ميوکارد در بيماران گيرنده کلرتاليدون مشابه بود، در حالي که ميزان ديابت تازه تشخيص داده شده در گروه کلرتاليدون (در 6/11 از بيماران) شايع‌تر از گروه آملوديپين (8/9) يا گروه ليزينوپريل (1/8) بود. تاکنون هيچ تحليلي از داده‌هاي ALLHAT نشان نداده است که بروز ديابت مزاياي تيازيد را منتفي مي‌کند. يافته‌هاي مشابهي نيز در يک فرابررسي بزرگ و داده‌هاي پيگيري مطالعه همگروهي SHEP گزارش شده است. با وجود اين اطمينان‌بخشي‌ها، ديابت تازه تشخيص داده شده در بيماران گيرنده تيازيد، به عنوان يک نگراني بالقوه باقي مانده است، چرا که دوره پايش طولاني مدت عوارض ناشي از ديابت روي پيامد‌هاي قلبي- عروقي ممکن است بسيار کوتاه باشد.

تداخلات دارويي قابل مشاهده باليني کمي ‌به دنبال استفاده از تيازيدها رخ مي‌دهد، که قابل توجه‌ترين آنها داروهاي ضد التهابي غير استروييدي هستند که با احتباس سديم اثر درماني تيازيدها را مختل مي‌کنند. تيازيدها مي‌توانند سطح ليپيدهاي سرم، به ويژه کلسترول تام و کلسترول ليپوپروتيين کم‌چگال را نزديک به 7-5 در سال اول درمان افزايش دهند. خلاصه مشکلات باليني موجود به دنبال تجويز تيازيدها و راه حل عملي آنها در جدول 3 بيان شده است.

ديورتيک‌ها يک خانواده هتروژن از داروهاي کاهنده فشار خون و خطر حوادث قلبي- عروقي هستند. با توجه کافي به انتخاب مناسب دارو، مقدار تجويزي و پايش آن، رژيم‌هاي دارويي بر پايه ديورتيک‌ها سبب افزايش چشمگير توانايي دستيابي به اهداف فشار خون مي‌شوند. تعداد کمي ‌از يافته‌هاي فارماکولوژيک سبب پيشرفت مشابهي در درمان و کنترل بيماري‌ها شده‌اند.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۶۶