ارزيابي و درمان کهير
کهير شامل تورم‌هاي برجسته به شدت خارش‌دار بايا بدون ادم قسمت‌هاي عمق‌تر پوست است. معمولا يک واکنش خوش‌خيم خود محدود شونده بوده، ولي مي‌تواند مزمن باشد. به ندرت ممکن است نشانگر بيماري سيستميک خطرناک يا يک واکنش آلرژيک تهديد کننده حيات باشد...
شيوع کهير در عموم جمعيت در طول زندگي حدود 20 است. علت آن آزادسازي هيستامين و ديگر واسطه‌هاي التهابي از ماست سل‌ها و بازوفيل‌ها با واسط ايمونوگلوبولين E يا غير آن است. معمولا تشخيص به صورت باليني انجام مي‌شود. کهير مزمن معمولا ايديوپاتيک بوده، تنها به يک بررسي آزمايشگاهي ساده نياز دارد مگر آن که اجزاي شرح حال يا معاينه فيزيکي، بيماري‌هاي زمينه‌اي خاصي را مطرح نمايند. درمان شامل پرهيز از محرک‌هاست هرچند تنها در 20-10 از بيماران دچار کهير مزمن مي‌توان آنها را شناسايي کرد. دارو درماني خط اول براي کهير حاد و مزمن، آنتي‌هيستامين‌هاي نسل دوم غير آرام بخش (بلوکرهاي هيستامين H1) است که دوز آنها را مي‌توان به بيش‌از دوزهاي استاندارد رساند. مي‌توان از آنتي‌هيستامين‌هاي نسل اول، بلوکرهاي هيستامين H2، آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين و دوره‌هاي کوتاه کورتيکواستروييد به عنوان درماني مکمل استفاده نمود. در بيش‌از نيمي از بيماران دچار کهير مزمن ظرف يک سال علايم رفع خواهند شد يا بهبود خواهند يافت.
کهير بيماري شايعي است که در مراقبت‌هاي اوليه تشخيص داده و درمان مي‌شود. کهير با تورم‌هاي برجسته بشدت خارش‌دار با حدود مشخص (ادم پوست سطحي) که قطر تيپيک آنها 2-1 سانتي‌متر است، مشخص مي‌گردد هرچند اندازه آنها مي‌تواند متفاوت باشد و ممکن است به هم بپيوندند؛ آنها مي‌توانند کم‌رنگ تا قرمز پررنگ نيز به نظر برسند (شکل‌هاي 3-1). کهير مي‌تواند با يا بدون آنژيوادم رخ دهد که عبارت است از ادم غيرگوده‌گذار و موضعي بافت زيرجلدي يا بينابيني که ممکن است دردناک و گرم باشد. اين بيماري مي‌تواند باعث اختلال شديدي در کار، مدرسه و کارهاي منزل گردد. هرچند کهير و آنژيوادم به طور معمول خوش‌خيم و خود محدود شونده هستند، مي‌توانند علايم آنافيلاکسي باشند يا ممکن است نشانگر يک اورژانس پزشکي يا به ندرت بيماري زمينه‌اي مهمي باشند.
کهير مي‌تواند در هر بخشي از پوست رخ دهد. اين ضايعات گرد تا چند شکلي هستند و مي‌توانند به سرعت رشد کرده، به هم بپيوندند. آنژيوادم عمدتا صورت، لب‌ها، دهان، راه هوايي فوقاني و اندام‌ها را مبتلا مي‌نمايد ولي مي‌تواند در محل‌هاي ديگر نيز رخ دهد. در هر دو وضعيت، شروع علايم سريع بوده، معمولا ظرف چند دقيقه رخ مي‌دهد. ضايعات کهيري منفرد معمولا ظرف 24 ساعت بدون درمان بهبود مي‌يابند هرچند آنژيوادم ممکن است تا 72 ساعت طول بکشد. معمولا پس از رفع علايم به استثناي خراشيدگي‌هاي احتمالي ناشي از خارش، ضايعه‌اي باقي نمي‌ماند.
کهير، با يا بدون آنژيوادم، را مي‌توان به دو دسته حاد و مزمن طبقه‌بندي کرد. در کهير حاد هرچند تورم‌هاي منفرد ظرف چند ساعت رفع مي‌شوند، بسته به علت ممکن است تا 6 هفته بعد عود کنند. در کهير مزمن، حملات عود بيش‌از 6 هفته در بيشتر روزها رخ مي‌دهند. در بدو مراجعه غالبا معلوم نمي‌شود که کدام موارد به سمت کهير مزمن پيشرفت مي‌کنند. کهير در تمام طيف‌هاي سني رخ مي‌دهد و شيوع آن در عموم جمعيت در طول عمر حدود 20 است و نوع مزمن 1 جمعيت را مبتلا مي‌کند.
علت
به نظر مي‌رسد مکانيسم‌هاي پاتوفيزيولوژيک زمينه‌اي کهير و آنژيوادم مشابه باشند: آزاد شدن هيستامين و ديگر واسطه‌ها از ماست‌سل‌ها و بازوفيل‌ها. تفاوت اين دو در اين است که اگر ماست‌سل‌ها در درم سطحي باشند به کهير مي‌انجامد و اگر در درم عمقي‌تر و بافت‌هاي زيرجلدي باشند باعث ايجاد آنژيوادم مي‌گردد. غالبا ميانجيگري ايمونوگلوبولينIgE)E) براي اين آزادشدن هيستامين مسئول قلمداد مي‌شود ولي فعال‌سازي بدون ميانجيگري IgE و غيرايمنولوژيک ماست‌سل‌ها نيز مي‌تواند يک علت باشد. افزايش نفوذپذيري عروق با واسطه برادي‌کينين علت ديگري براي آنژيوادم ناشي از مصرف مهارکننده‌هاي آنزيم مبدل آنژيوتانسين است. کهير مزمن در برخي بيماران ممکن است يک جزء خودايمن سرولوژيک از جمله آنتي‌بادي بر ضد IgE و گيرنده داراي تمايل بالا براي IgE داشته باشد. البته مکانيسم دقيق اثر و اهميت اين آنتي‌بادي‌ها هنوز معلوم نيست.
چند علت براي کهير شناسايي شده است (جدول 1). در بيماران دچار کهير حاد غالبا مي‌توان محرک‌ها را شناسايي نمود هرچند تنها در 20-10 موارد کهير مزمن يک محرک اختصاصي را مي‌توان يافت. محرک‌هاي شايع عبارتند از آلرژي‌زاها، آلرژي‌زاهاي کاذب غذايي (يعني غذاها يا افزودني‌هاي غذايي که حاوي هيستامين هستند يا ممکن است باعث آزادسازي مستقيم هيستامين شوند مثل توت فرنگي، گوجه فرنگي، نگهدارنده‌ها و مواد رنگ‌دهنده)، گزش حشرات، دارو يا عفونت‌ها. کهير مي‌تواند ناشي از واکنش‌هاي آلرژيک به داروها، به خصوص آنتي‌بيوتيک‌ها و ناشي از باز شدن مستقيم گرانول‌هاي ماست‌سل‌ها توسط برخي داروها، از جمله آسپيرين، داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي(NSAIDs)، مواد حاجب، شل‌کننده‌هاي عضلاني، مخدرها و وانکومايسين باشد. شکل 4 نمونه‌اي از کهير تماسي را نشان مي‌دهد. محرک هاي فيزيکي (مثل گرما، سرما - شکل 5-، لرزش و فشار) و فعاليت يا محرک‌هاي ديگري که دماي مرکزي بدن را افزايش مي‌دهند (کهير کولينرژيک - شکل6) نيز مي‌توانند در برخي بيماران، احتمالا از طريق فعال سازي مستقيم ماست سل‌ها، باعث ايجاد کهير شوند.
بيماري سيستميک، به استثناي بيماري هاشيموتو، علت نسبتا نادري به شمار مي‌رود؛ بيماري خودايمن تيروييد ممکن است با حداکثر 30 موارد کهير مزمن همراهي داشته باشد. ساير بيماري‌هاي سيستميکي که با کهير يا آنژيوادم همراه هستند، عبارتند از ماستوسيتوز، لوپوس اريتماتوي سيستميک، واسکوليت، هپاتيت و لنفوم.
تشخيص افتراقي
غالبا به کهير، ورم (Hives) اطلاق مي‌شود ولي اين اصطلاح در ميان مردم مي‌تواند معاني مختلفي داشته باشد. بيماري‌هاي شايعي که مي‌توانند با کهير اشتباه شوند، در جدول 2 ذکر شده‌اند. اين بيماري‌ها عمدتا با شرح حال و معاينه فيزيکي تشخيص داده مي‌شوند. برخي بيماري‌ها مي‌توانند ضايعات کهيري ايجاد کنند ولي پاتوفيزيولوژي زمينه‌اي و نيز پيش آگهي و درمان متفاوتي دارند. آنها عبارتند از ماستوسيتوز پوستي (کهير رنگدانه‌اي [Urticaria Pigmentosa])، واسکوليت کهيري، کرايوگلوبولينمي و چند اختلال نادر. اين بيماري‌ها را مي‌توان براساس تفاوت در تظاهر افتراق داد. براي مثال، ماستوسيتوز پوستي با هيپرپيگمانتاسيون نارنجي تا قهوه‌اي ضايعات، کهير محدود به قطرهاي کوچک‌تر و نشانه دارير (Darier: واکنش تورم و شعله‌اي ناشي از دست کشيدن روي ضايعه) مشخص مي‌شود. به همين ترتيب واسکوليت کهيري کلاسيک توسط تورم‌هاي منفردي که بيش‌از 24 ساعت طول کشيده، دردناک هستند و هيپرپيگمانتاسيون يا پورپورا باقي مي‌گذارند، افتراق داده مي‌شوند (شکل‌هاي 7 و 8). البته حساسيت اين مشخصات ممکن است پايين باشد.
ارزيابي
بررسي ابتدايي براي کهير و آنژيوادم شامل شرح حال و معاينه فيزيکي براي تعيين علت احتمالي است (جدول 3). از بيماران بايد در مورد سير زماني و شروع علايم، علايم همراه (که ممکن است مطرح کننده آنافيلاکسي باشند)، محرک‌هاي احتمالي، داروها و مکمل‌ها (به خصوص دوزهاي جديد يا تازه تغيير داده شده)، عفونت‌هاي اخير و سابقه مسافرت پرسيد. پزشک بايد مرور کاملي از دستگاه‌هاي بدن به عمل آورد. معاينه فيزيکي بايد شامل شناسايي و مشخص کردن هرگونه ضايعات همراه، آزمون از نظر درماتوگرافيسم (کهير غالبا خطي که با دست کشيدن يا مالش پوست سالم تشکيل مي‌شود) و بررسي از نظر نشانه‌هاي بيماري سيستميک باشد.
مطالعات نشان نداده‌اند که بررسي آزمايشگاهي گسترده، احتمال تشخيص علت کهير را افزايش دهد. هيچ‌گونه بررسي براي کهير حاد توصيه نمي‌شود مگر اين که شرح حال يا معاينه فيزيکي مطرح کننده بيماري زمينه‌اي يا علت خاصي باشد که لازم باشد تاييد يا رد گردد. براي مثال، در صورت وجود تظاهرات مطرح کننده واسکوليت، بايد فورا بيوپسي به عمل آيد. در مورد کهير مزمن، تمام راهکارهاي مرور شده براي اين مقاله، شمارش کامل سلول‌هاي خون همراه با شمارش افتراقي و اندازه‌گيري سرعت رسوب گويچه‌هاي سرخ يا سطح پروتئين واکنشي C براي آزمون از نظر عفونت، آتوپي و بيماري سيستميک را توصيه مي‌کنند درحالي که اندازه‌گيري سطح هورمون محرک تيروييد(TSH)، آزمون‌هاي کارکرد کبد و آزمايش ادرار به صورت متغير توصيه مي‌گردند. اين آزمون‌ها معمولا هنگامي درخواست مي‌شوند که علايم 6 هفته باقي مانده باشند. همانند کهير، حاد براي کهير مزمن بررسي وسيع‌تر تنها هنگامي توصيه مي‌شود که علل اختصاصي يا بيماري‌هاي زمينه‌اي مطرح باشند. وجود موارد غير طبيعي در آزمون‌هاي ابتدايي ناشايع هستند ولي درصورت وجود بايد مورد پيگيري قرار گيرند. هنگامي که شرح حال مطرح کننده کهير فيزيکي باشد، مي‌توان آزمون‌هاي چالش با محرک‌هاي فيزيکي را مد نظر قرار داد ولي اين آزمون‌ها غالبا فاقد پارامترهاي چالشي رواسازي شده هستند.
درمان
اساس درمان پرهيز از محرک‌هاي شناخته شده است. همچنين توصيه مي‌شود که بيماران از مصرف آسپيرين، الکل و احتمالا داروهاي ضد التهاب غير استروييدي(NSAIDs) پرهيز کنند، زيرا اينها ممکن است علايم کهيري را تشديد نمايند. در صورتي که پرهيز غيرممکن باشد يا محرکي شناسايي نشود يا با وجود پرهيز باز هم تسکين علايم لازم باشد، داروهاي ضدهيستامين خط اول به شمار مي‌روند. در صورتي که آنتي‌هيستامين‌هاي خط اول کافي نباشند، مي‌توان از انواع داروهاي ديگر استفاده نمود.
علايم حاد
داده‌هاي مربوط به درمان کهير حاد پراکنده هستند؛ بيشتر داده‌هاي موجود مربوط به درمان کهير مزمن مي‌باشند. با وجود اين بلوکرهاي هيستامين H2 درمان خط اول براي کهير حاد به شمار مي‌روند. اينها عبارتند از داروهاي نسل دوم مثل لوراتادين، دسولوراتادين، فکسوفنادين، ستيريزين و لووستيريزين که با دوزهاي استاندارد نسبتا غير آرام بخش هستند و يک بار در روز مصرف مي‌شوند. آنتي هيستامين‌هاي نسل اول مثل ديفن‌هيدرامين، هيدروکسي‌زين، کلرفنيرامين و سيپروهپتادين اثر سريع‌تري داشته، برخي از آنها انواع غيرخوراکي دارند ولي نيازمند دوزهاي با فواصل کمتر و داراي عوارض جانبي بيشتري از جمله خواب‌آلودگي، کاهش زمان واکنش، منگي، گيجي، اختلال تمرکز و کاهش عملکرد رواني-حرکتي هستند. بيماران سالمند ممکن است به اين عوارض مستعدتر باشند.
به خاطر وضعيت عوارض جانبي و نيمه عمر آثار آنتي‌هيستاميني اين داروها، آنتي‌هيستامين‌هاي نسل دوم به عنوان دارو درماني ابتدايي توصيه مي‌شوند. البته کارآزمايي‌هاي باليني سر‌به‌سر آن قدر نيستند که با توجه به دامنه پاسخ افراد به يک داروي خاص به وضوح بتوان گفت آنتي‌هيستاميني بر ديگري ارجح است. در صورت شديدتر بودن علايم، مي‌توان از بلوکرهاي H1 نسل اول به خاطر شروع اثر سريع‌تر يا وجود انواع وريدي آنها استفاده نمود. پيش‌از شروع درمان بايد در مورد عوارض جانبي رواني- حرکتي با بيمار صحبت کرد.
معلوم شده است که اضافه کردن بلوکرهاي هيستامين H2 به درمان با بلوکرهاي H1 فوايد کمي براي علايم حاد دارد. مسدود کننده‌هاي H2 عبارتنداز سايمتيدين، فاموتيدين و رانيتيدين. داده‌هاي محدود حاکي از آن هستند که اضافه کردن کورتيکواستروييدها به آنتي‌هيستامين‌ها ممکن است باعث بهبود و رفع سريع‌تر علايم گردد؛ به اين ترتيب مي‌توان پردنيزون يا پردنيزولون (1-5/0 ميلي‌گرم به ازاي هر کيلوگرم در روز) را براي 7-3 روز، معمولا با کاهش تدريجي دوز و به خصوص براي بيماران دچار علايم شديد، اضافه نمود.
درمان آنژيوادم حاد عمدتا مشابه کهير است هرچند ممکن است کورتيکواستروييدها بيشتر توصيه شوند. البته آنژيوادم حنجره و آنژيوادم وسيع زبان به دليل خطر انسداد راه هوايي اورژانس پزشکي به شمار مي‌روند و نيازمند اپي‌نفرين داخل عضلاني و کنترل راه هوايي هستند. به بيماراني که دچار آنژيوادمي بوده‌اند که راه هوايي را تهديد کرده است، بايد اتوانژکتور اپي‌نفرين به تعداد کافي تجويز کرد تا به صورت مناسب يکي براي منزل، محل کار يا مدرسه و اتومبيل خود داشته باشند.
کهير مزمن
يک رويکرد گام‌به‌گام به درمان کهير ايديوپاتيک مزمن، بر اساس راهکارهاي درماني منتشر شده، در شکل 9 نشان داده شده است. آنتي‌هيستامين‌هاي نسل دوم درمان خط اول به شمار مي‌روند. براي کنترل بهتر علايم، دارو بايد به صورت روزانه و نه در صورت نياز دوزبندي شود. راهکارهاي درماني حاکي از آن هستند که اگر دوزهاي معمول موفقيت‌آميز نباشند، گام بعدي افزايش دوز به 4-2 برابر دوز معمول است. احتمال عوارض جانبي در دوزهاي بالاتر بيشتر است که اين امر بايد با بيماران در ميان گذاشته شود.
اگر علايم کنترل نشوند، چند گزينه وجود دارد. بيمار مي‌تواند يک بلوکر H1 نسل دوم متفاوت مصرف کند و درصورت نياز تنظيم دوز شود. به خصوص در شب مي‌توان آنتي‌هيستامين‌هاي نسل اول را اضافه نمود هرچند داده‌هاي کمي در مورد اثر بخشي اين رژيم ترکيبي منتشر شده است. مي‌توان بلوکرهاي H2 را اضافه کرد و معلوم شده است که در صورت استفاده در ترکيب با بلوکرهاي H1 حداقل اندکي مفيدند. گاهي از يک دوره 10-3 روزه کورتيکواستروييد خوراکي با کاهش تدريجي دوز (پردنيزون يا پردنيزولون تا يک ميلي‌گرم به ازاي هر کيلوگرم وزن بدن) استفاده مي‌شود تا علايم کنترل شوند هر چند کورتيکواستروييدها به طور مستقيم از باز شدن گرانول‌هاي ماست‌سل‌ها پيشگيري نمي‌کنند و به خاطر عوارض جانبي مصرف درازمدت توصيه نمي‌شود.
داده‌هايي در مورد اثربخشي آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين از جمله مونتلوکاست و زفيرلوکاست در درمان کهير ايديوپاتيک مزمن، به خصوص در بيماران دچار کهير سرمايي يا عدم تحمل به داروهاي ضد التهاب غير استروييدي، وجود دارد و اگر داروهاي خط اول ناکافي باشند، مي‌توان يک آنتاگونيست گيرنده لکوترين را اضافه نمود. خواص آنتي‌هيستامينرژيک H1 ضد افسردگي سه‌حلقه‌اي دوکسپين قابل ملاحظه است و در چند کارآزمايي تصادفي شده شاهددار کوچک معلوم شده که براي کهير موثر است ولي اين دارو نيز آرام بخش بوده، عوارض جانبي آنتي‌کولينرژيک و نيز احتمالا عوارض جانبي مربوط به آريتمي قلبي دارد. اين گزينه‌هاي دارو درماني مختلف را مي‌توان جداگانه و يا به صورت متوالي اضافه نمود تا علايم کنترل شوند.
اگر باز هم علايم به طور کافي کنترل نشوند، داروهاي خط دوم از جمله سيکلوسپورين، سولفاسالازين، هيدروکسي کلروکين، تاکروليموس و داپسون فوايدي را نشان داده‌اند. البته، بسته به سطح راحتي پزشک و تجربه وي درمورد تجويز اين داروها، ممکن است ارجاع به يک فوق تخصص براي تجويز آنها ارجح باشد. پس‌از کنترل کافي علايم، پيش‌از در نظر گرفتن کاهش دوز و قطع داروها بيماران بايد حداقل 3 ماه تحت رژيم درماني (غير از کورتيکواستروييدها) باقي بماند.
پيش‌آگهي
بنابر يافته‌هاي يک مطالعه هم گروهي آينده‌نگر، 35 بيماران دچار کهير مزمن ظرف يک سال بي‌علامت خواهند شد و در 29 ديگر علايم تا حدي کاهش خواهند يافت. فروکشي خود‌به‌خود در 48 بيماران دچار کهير مزمن ايديوپاتيک و تنها در 16 افراد دچار کهير فيزيکي ظرف 3 سال رخ داد.
منبع:
Schaefer P. Urticaria: evaluation and treatment. American Family Physician May 1, 2011; 83: 1078-84.
توصيه‌هاي کليدي براي طبابت توصيه باليني درجه بندي شواهد براي تشخيص علت کهير مزمن بررسي گسترده‌اي توصيه نمي‌شود. اگر تظاهر مطرح کننده بيماري زمينه‌اي يا علل خاصي باشد که نيازمند تاييد باشند، مي‌توان آزمون‌هاي بيشتري انجام داد. C آنتي‌هيستامين‌هاي غير آرام بخش درمان خط اول کهير هستند و درصورت لزوم مي‌توان دوز آنها به 4-2 برابر دوز معمول رساند. C اضافه کردن يک بلوکر هيستامين H2 به يک بلوکر H1 مي‌تواند در موارد مقاوم کهير کمک کننده باشد. B در بيماران دچار کهير سرمايي يا عدم تحمل به داروهاي ضد التهاب غير استروييدي، آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين ممکن است مفيدتر باشند. B A: شواهدبيمارمحور قطعي با کيفيت مطلوب؛ B: شواهد بيمارمحور غيرقطعي يا با کيفيت محدود؛ C: اجماع، شواهد بيماري‌محور، طبابت رايج، عقيده صاحب‌نظران يا مجموعه موارد باليني.
جدول 1. علل کهير با ميانجيگري ايمونوگلوبولين E آلرژي‌زاهاي هوايي آلرژي‌زاهاي تماسي آلرژي‌زاهاي غذايي نيش حشرات داروها (واکنش آلرژيک) عفونت‌هاي انگلي با واسطه غير ايمونوگلوبولين E بيماري خودايمن کرايوگلوبولينمي عفونت‌ها (باکتريايي، قارچي، ويروس) لنفوم واسکوليت با واسطه غير ايمني ارزيابي دماي مرکزي بدن آلرژي‌زاهاي کاذب غذايي نور داروها (بازشدن مستقيم گرانول‌هاي ماست سل‌ها) محرک‌هاي فيزيکي (سرما، گرماي موضعي، فشار، لرزش) آب
جدول 2. ساير بيماري‌هايي که ممکن است با کهير اشتباه شوند بيماري مشخصات افتراق دهنده گزش آرتروپود ضايعات چند روز طول مي‌کشند، سابقه مواجهه با حشرات درماتيت آتوپيک ماکولي- پاپولي، پوسته ريز، توزيع مشخص درماتيت تماسي حواشي نامشخص، پاپولي اريتم مولتي فرم ضايعات چند روز طول مي‌کشند، پاپول‌هاي عنبيه‌اي شکل، ظاهر هدف (target) ، ممکن است تب وجود داشته باشد. واکنش‌هاي دارويي ثابت مواجهه با داروي عامل، بدون خارش، هيپرپيگمانتاسيون هنوخ- شوئن‌لاين پورپورا توزيع در اندام‌هاي تحتاني، ضايعات پورپوريک، علايم سيستميک واکنش‌هاي دارويي موربيليفرم ماکولي-پاپولي، ناشي از دارو پيتيريازيس روزه‌آ ضايعات چند هفته طول مي‌کشند، لکه پيشرو، الگوي «درخت کريسمس»، غالبا بدون خارش اگزانتم ويروسي بدون خارش، پيش‌درآمد، تب، ضايعات ماکولي-پاپولي، ضايعات منفرد چند روز طول مي‌کشند.
جدول 3. علل کهير براساس شرح‌حال و معاينه فيزيکي بيمار سرنخ باليني علت متحمل دل درد، گيجي، تنگي نفس، استريدور، تاکي‌کاردي آنافيلاکسي درماتوگرافيسم کهير فيزيکي مصرف غذا درست پيش‌از علايم آلرژي غذايي مواجهه عفوني عفونت مصرف يا تغيير دارو آلرژي دارويي يا باز شدن مستقيم گرانول‌هاي ماست سل‌ها محرک‌هاي فيزيکي کهير فيزيکي (شکل 5) تورم‌هاي کوچک‌تر (2-1 ميلي‌متر)، سوزش يا خارش، ايجاد توسط گرما يا فعاليت کهير کولينرژيک (شکل 6) مسافرت عفونت انگلي يا ساير عفونت‌ها علايم عفونت مجاري تنفسي فوقاني يا ادراري عفونت افزايش وزن، عدم تحمل سرما هيپوتيروييدي کاهش وزن (غير ارادي) لنفوم تورم‌هايي که بيش‌از 24 ساعت طول بکشند، سوزش، هيپرپيگمانتاسيون باقيمانده واسکوليت کهيري (شکل‌هاي 7و 8)
منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۵۰۶