پزشکی بالینی

در ايالات متحده، تجويز داروهاي ضدافسردگي، 6/2 از ويزيت­‌هاي مراقبت‌هاي اوليه در سال 1989 را تشکيل مي‌داد که اين رقم تا 1/7 در سال 2000 افزايش يافت. اين الگو در اروپا نيز بازتاب يافت؛ جايي که SSRIها اکنون متداول‌ترين داروهاي ضدافسردگي تجويزشده هستند. داروهاي ضدافسردگي جديدتر مانند مهارکننده‌هاي بازجذب سروتونين‌‌ـ نوراپي‌نفرين شامل ونلافاکسين و دولوکستين نيز در افزايش چشمگير تجويز داروهاي ضدافسردگي مشارکت داشته‌اند.

دلايل زيادي براي اين الگو پيشنهاد شده است: بهبود قابليت پذيرش؛ کاهش کشندگي در صورت فزون‌دوز؛ بازاريابي شديد داروهايي که به تازگي مجوز گرفته‌اند؛ گسترده‌تر بودن طيف داروهاي ضدافسردگي در دسترس و سهولت تجويز. تحليل بانک اطلاعاتي پژوهش‌هاي طبابت عمومي انگلستان⁽²⁾ نشان داد که تجويز اين دارو‌ها از سال 1995 تا 2003 تقريبا دو برابر شده ‌است. با وجود اين، افزايش در تجويز داروهاي ضدافسردگي به دليل تشخيص‌هاي جديد نبود؛ بلکه ناشي از افزايش تعداد نسخه‌هايي بود که براي درمان درازمدت داده مي‌شد: با وجود اينکه نسبت بيماراني که درمان کوتاه‌مدت دريافت مي‌کردند کاهش يافت، نسبت بيماراني که تجويز مستمر درمان به مدت 5 سال را دريافت مي‌کردند، افزايش پيدا کرد. يک مطالعه ديگر در حيطه مراقبت‌هاي اوليه نشان داد که مدت متوسط تجويز داروهاي ضدافسردگي براي افسردگي، 8/4 سال بود و 48 از بيماران، به مدت بيش از دو سال درمان دريافت کردند.

خوش‌بيني اوليه‌اي که در مورد SSRIها وجود داشت، با مجادله بر سر اثربخشي و بي‌خطري آنها در ميانه راه، رنگ باخت. نتيجه فرابررسي (متاآناليز)هاي اخير اين بوده است که داروهاي ضدافسردگي تنها مزيت اندکي بر دارونما دارند که البته ميزان اين مزيت با شدت افسردگي، افزايش مي‌يابد. مباحثه درباره ارتباط ميان SSRIها و رفتارهاي خودکشي تداوم يافته و نگراني چشمگيري درباره درمان دارويي مشکلات اجتماعي که در حقيقت نياز به راه حل‌هاي اجتماعي دارند، بيان شده است. در اين مقاله مروري، ما شواهد را از نظر منافع و زيان‌هاي ناشي از استفاده درازمدت از SSRIها و داروهاي جديد ضدافسردگي در بزرگسالان مبتلا به افسردگي ماژور مورد بررسي قرار خواهيم داد.

افسردگي غالبا يک بيماري راجعه است: بيش از نيمي از افرادي که تشخيص افسردگي ماژور دارند، حمله ديگري خواهند داشت. با حمله بعدي، خطر بازگشت بعدي نيز افزايش مي‌يابد و 80 از بيماراني که حمله دوم را تجربه کرده‌اند، حمله سوم نيز خواهند داشت. توصيه اکثر راهکارهاي باليني اين است که براي کاهش خطر بازگشت (ظهور مجدد علايم اصلي) و عود (حمله جديد افسردگي)، درمان با داروهاي ضدافسردگي بايد تا 6-4 ماه پس از بهبود ادامه يابد. با وجود اين، خصوصا از نظر پزشکان، منافع درمان درازمدت يا نگهدارنده آن‌قدرها هم قطعي نيست.

مرور نظام‌مندي روي 31 کارآزمايي تصادفي‌شده (با 4410 شرکت‌کننده) درباره بررسي کاهش خطر بازگشت در صورت تداوم درمان با داروهاي ضدافسردگي (از تمام رده‌ها، هر چند اغلب شامل داروهاي ضدافسردگي سه‌حلقه‌اي يا SSRI بودند) انجام شد. اين کارآزمايي‌ها عمدتا مطالعات قطع مصرف بودند که در آنها شرکت‌کنندگان مبتلا به اختلالات افسردگي که به درمان حاد پاسخ داده بودند به صورت تصادفي در گروه‌هاي تداوم مصرف دارو يا دريافت دارونما قرار مي‌گرفتند.

نتايج به‌دست‌آمده نشان دادند که تداوم درمان با داروهاي ضدافسردگي پس از بهبود در مقايسه با دارونما، به طور چشمگيري از نسبت بيماراني که در طي 3-1 سال دچار بازگشت مي‌شدند، کاسته است (نسبت شانس تجمعي بازگشت: 30/0؛ فاصله اطمينان 95: 38/0-22/0).

در تحليل مجدد اين داده‌ها (که در جدول 1 نشان داده شده است) ميزان‌هاي بازگشت نسبت به طول مدت پيگيري، خلاصه شده‌اند. در حالي که کاهش مطلق خطر به صورت پيشرونده‌اي از 36-6 ماه پيگيري افزايش يافت، کاهش خطر نسبي ثابت بود (از 60 در 6 ماه تا 58 در 36 ماه) که

نشان مي‌دهد تداوم درمان با داروي ضدافسردگي، متوسط ميزان بازگشت را صرف نظر از مدت درمان، بيش از دو برابر مي‌کاهد. کاهش خطر مطلق در 6 و 12 ماه مشابه بود هر چند که حجم نمونه بزرگ‌تر در 12 ماه، منجر به برآورد دقيق‌تر شد. به طور متوسط، براي جلوگيري از يک حمله بيشتر، چهار بيمار نياز به درمان با ضدافسردگي داشتند. از مرورهاي نظام‌مند بعدي که محدود به داده‌هاي مربوط به SSRIها و ضدافسردگي‌هاي جديدتر (بوپروپيون، ميرتازاپين، نفازودون، و ونلافاکسين) بودند، همين يافته‌ها به دست آمد: کاهش خطر بازگشت بيماري به ميزان حدود 50. اين کارآزمايي‌ها همچنين نشان مي‌دهند که کاهش ميزان بازگشت با استفاده از ضدافسردگي‌هاي پيشگيرانه در بيماراني که يک حمله بازگشت داشته‌اند، بيشتر (نسبت شانس بازگشت: 12/0؛ 26/0-06/0) از آنهايي است که حمله‌هاي مکرر داشته‌اند (37/0؛ 44/0-31/0).

کارآزمايي‌هاي قطع مصرف از اين جهت مورد انتقاد قرار گرفته‌اند که نتايج آنها را تنها در بيماراني که به درمان پاسخ مي‌دهند مي‌توان به کار برد؛ نه آنهايي که بهبود خودبه‌خودي را تجربه مي‌کنند. به علاوه، قطع درمان مي‌تواند منجر به علايم محروميت شود که خود، افسردگي را تقليد مي‌کند و باعث برآورد بيش از اندازه اثر حقيقي دارو مي‌شود. مرور نظام‌مندي فقط روي کارآزمايي‌هاي تداوم مصرف– که کارآزمايي‌هايي هستند که شرکت‌کنندگان مبتلا به افسردگي به صورت تصادفي در دو گروه SSRIها يا دارونما قرار مي‌گيرند و مدت پيگيري بيماراني که پاسخ مي‌دهند بيشتر است- نتايج 6 کارآزمايي را که متشکل از 1299 بيمار بودند، جمع آوري کرد و نشان داد که SSRIها در مدت 8-6 ماه به طور معني‌داري برتر از دارونما بودند (نسبت شانس: 66/1؛ 48/2-12/1) هر چند که اثر مشاهده‌شده نسبت به آنچه در کارآزمايي‌هاي قطع مصرف ديده شده بود، کمتر چشمگير بود.

مرورهاي نظام‌مند بر کارآزمايي‌هاي تصادفي‌شده حاکي از اين است که خطر آسيب به خود در افرادي که براي آنها SSRI تجويز شده به ويژه افراد زير 25 سال، بيشتر است ولي اين مساله، ارتباط واضحي با خودکشي موفق ندارد. با وجود اين، شواهد به‌دست‌آمده از کارآزمايي‌ها به دليل مدت کوتاه پيگيري، محدود است و از آنجا که خودکشي پيامد نادري است، اغلب کارآزمايي‌ها از قدرت کافي براي اندازه‌گيري تاثير برخوردار نيستند.

مطالعات توصيفي (مشاهده‌اي) در جمعيت‌هاي بزرگ، ديدگاه ديگري را نيز ارايه مي‌کنند و نکته مهم اينکه شامل خودکشي موفق نيز به عنوان يک پيامد هستند. اخيرا يک مرور نظام‌مند، داده‌هاي 8 مطالعه مشاهده‌اي (با بيش از 200,000 بيمار) را ترکيب کرد که اطلاعات مربوط به تلاش به خودکشي يا خودکشي موفق را در افراد افسرده‌اي که براي درمان افسردگي، SSRI مصرف مي‌کردند و در افرادي که هيچ داروي ضدافسردگي مصرف نمي‌کردند، گزارش داده بودند. SSRIها در صورت تجويز براي نوجوانان، خطر خودکشي موفق يا تلاش به خودکشي را افزايش مي­‌دادند (نسبت شانس: 92/1؛ فاصله اطمينان 95: 44/2 – 51/1) ولي در صورت تجويز براي بزرگسالان، خطر را کم مي‌کردند (57/0؛ 70/0-47/0). در افراد 65 سال به بالا نيز مواجهه با SSRIها از اثر محافظتي برخوردار بود (46/0؛ 79/0 – 27/0). اين نتايج مطابق نتايج تحليل مجدد اخير اداره غذا و داروي ايالات متحده بر داده‌هاي کارآزمايي‌هاي باليني است که نشان داد خطر رفتار خودکشي در افراد زير 25 سال افزايش يافت، در افراد 64-25 ساله تاثيري نپذيرفت و در افراد 65 سال به بالا، کاهش يافت که حاکي از اين است که تجويز SSRIها در بزرگسالان مبتلا به افسردگي ماژور را مي‌­توان به عنوان يک راهبرد براي کاهش خطر خودکشي مورد استفاده قرار داد.

در درمان‌هاي درازمدت دارويي، فراموش کردن بعضي دوزها شايع است ولي قطع ناگهاني درمان در مورد SSRIها و داروهاي جديدتر ضدافسردگي مي‌تواند منجر به علايم قطع مصرف شود. اين علايم 72-24 ساعت پس از قطع ناگهاني ايجاد مي‌شوند و شامل احساس گيجي، سرگيجه، تهوع، خستگي، سردرد، اضطراب، بي‌قراري، بي‌خوابي، تحريک‌پذيري، آکاتيزي، احساس شوک الکتريکي و احتمالا رفتار پرخاشگرانه و تکانشي هستند. در اغلب موارد، علايم قطع مصرف خفيف و کوتاه‌مدت هستند ولي برخي اوقات مي‌توانند شديد و طولاني باشند. آنها ممکن است با نشانه‌هاي بيماري جسماني اشتباه گرفته شوند و از آنجا که مشتمل بر علايم فيزيولوژيک و رفتاري هستند، احتمال تفسير اشتباه آنها به عنوان نشانه‌هاي زودرس بازگشت بيماري نيز وجود دارد.

داده‌هاي مربوط به علايم قطع مصرف، عمدتا از گزارش‌هاي موردي عوارض جانبي داروها به دست مي‌آيند ولي شواهد به‌دست‌آمده از مطالعات

آينده‌نگر نشان مي‌دهد که با افزايش مدت زمان درمان، خطر بروز اين مساله افزايش مي‌يابد و اينکه بروز آن معمولا پس از درمان با ضدافسردگي‌هايي مانند پاروکستين و ونلافاکسين رخ مي‌دهد که نيمه عمر کوتاهي دارند. در نتيجه، راهکارهاي طبابت باليني، هشدار به بيماران درباره احتمال بروز علايم قطع و راهنمايي درباره اجتناب از قطع ناگهاني ضدافسردگي‌ها را توصيه مي‌کنند. دوز درماني بايد به تدريج و در طول حداقل چهار هفته کاهش يابد.

اختلال کارکرد جنسي يک عارضه جانبي هرچند فراموش‌شده ولي شايع داروهاي ضد افسردگي است. امکان متاثر شدن هر سه فاز چرخه پاسخ جنسي وجود دارد: کاهش ميل و رغبت به رابطه جنسي؛ اختلال نعوظ در مردان و کاهش برانگيختگي در زنان؛ و دشواري در رسيدن به اوج لذت جنسي در هر دو جنس. يک مرور نظام‌مند بر تعيين ميزان شيوع عوارض جانبي جنسي ناشي از استفاده از داروهاي ضدافسردگي نشان‌دهنده ميزان 80 - 4 پس از 12-4 هفته درمان (جدول 2) در مقايسه با 14 مربوط به دارونما بود. اينکه ميزان اختلال کارکرد جنسي مربوط به داروهاي جديدتر ضد افسردگي بالاتر است، يافته‌اي بود که در يک فرابررسي روي 104 مطالعه تجربي و مشاهده‌اي، اثبات شد: سيتالوپرام (73)، پاروکستين (71) و ونلافاکسين (67) بالاترين ميزان بروز اختلال کارکرد جنسي را داشتند؛ در حالي که کمترين ميزان، مربوط به ميرتازاپين (24) و نفازودون (8) بود. شواهدي به نفع راهبرد‌هاي درمان اختلال کارکرد ناشي از داروهاي ضدافسردگي وجود ندارد. ممکن است بهبودي خودبه‌خودي رخ دهد ولي در مورد اغلب بيماران، اختلال کارکرد جنسي

در طول درمان پايدار باقي مي‌ماند. يک گزينه، تغيير داروهاست ولي داروي ديگر ممکن است به اندازه کافي، موثر نباشد.

بي‌خطري داروهاي ضدافسردگي در دوران بارداري، نگراني مهم زناني است که با SSRIها مورد درمان قرار مي‌گيرند. مرور مراقبت‌هاي سلامت رواني دوران بارداري از حيطه اين مقاله خارج است ولي در حال حاضر، مطالعات قابل توجهي براي کمک به تصميم‌گيري در اين مورد وجود دارند. به نظر نمي‌رسد SSRIها خطر ناهنجاري‌هاي مادرزادي را با مصرف در سه‌ماهه اول بارداري، افزايش دهند؛ پاروکستين استثناي اين مساله است که با 5/1 برابر افزايش خطر نواقص مادرزادي قلبي همراه است. مصرف گروه دارويي SSRIها بعد از هفته 20 بارداري، افزايش خطر پرفشاري پايدار شريان ريوي در نوزاد را به دنبال دا�