پزشکی بالینی

هليکوباکتر پيلوري، يک باکتري گرم منفي که در سطح مجرايي پوشش معده ديده مي‌شود، اولين بار در سال 1983 توسط وارن (Warren) و مارشال (Marshall) يافت شد (شکل 1). اين باکتري التهاب مزمن مخاط زيرين را القا مي‌کند (شکل 2). عفونت معمولاً در سال‌هاي اول عمر کسب مي‌شود و در صورت عدم درمان، پايدار مي‌ماند. شيوع عفونت در سنين بالاتر و در افرادي که کودکي خود را در وضعيت اجتماعي- اقتصادي پايين سپري کرده‌اند، بيشتر است و بنابراين در نقاط مختلف جهان بسيار گوناگون است. تصور مي‌شود شيوع بالاتر در سنين بالاتر، نتيجه اثر همگروهي⁽¹⁾ ناشي از شرايط پايين‌تر زندگي کودکان در دهه‌هاي گذشته باشد. حداقل 50 جمعيت انساني جهان، عفونت هليکوباکتر پيلوري دارند. اين ارگانيسم قادر است در محيط اسيدي معده زنده بماند. بخشي از اين توانايي، محصول فعاليت بسيار بالاي اوره‌آزي باکتري است؛ اوره‌آز، اوره موجود در شيره معده را به آمونياک قليايي و دي اکسيد کربن تبديل مي‌کند.

عفونت با هليکوباکتر پيلوري، کوفاکتوري در ايجاد سه بيماري مهم دستگاه گوارش فوقاني است: زخم دوازدهه يا معده (که بر اساس گزارش‌ها در 10-1 بيماران آلوده ايجاد مي‌شود)، سرطان معده (3-1/0)، و لنفوم بافت لنفوييد مخاط معده⁽²⁾ (MALT) (کمتر از 01/0). خطر اين پيامدها در بيماران آلوده در بين جمعيت‌هاي مختلف گوناگوني زيادي دارد. اکثريت بيماران دچار عفونت هليکوباکتر پيلوري هرگز دچار عوارض مهم باليني نخواهند شد.
زخم‌هاي معده و دوازدههدر بيماران مبتلا به زخم دوازدهه، التهاب مخاط معده ناشي از عفونت، در ناحيه آنتروم معده شديدتر است. آنتروم معده اسيد ترشح نمي‌کند و مسؤول آزادسازي بيشتر گاسترين است. افزايش سطح گاسترين، خود باعث تحريک ترشح اسيد از مخاط فوندوسي مترشحه اسيد در بخش‌هاي پروگزيمال‌تر معده مي‌گردد که نسبتاً عاري از التهاب هستند. افزايش بار اسيد دوازدهه، آسيب مخاط دوازدهه را به دنبال خواهد داشت، و سبب ايجاد زخم و متاپلازي معده‌اي مخاط دوازدهه مي‌گردد. متعاقباً مخاط متاپلاستيک مي‌تواند با هليکوباکتر پيلوري کلونيزه شود و اين پديده احتمالاً در فرايند ايجاد زخم نقش دارد. ريشه‌کني عفونت موجب علاج طولاني‌مدت زخم‌هاي دوازدهه در بيش از 80 بيماراني مي‌شود که زخم آنها ناشي از مصرف NSAID نبوده است. داروهاي گروه NSAID علت عمده زخم‌هاي منفي از نظر هليکوباکتر پيلوري هستند.

باور محققين بر اين است که زخم معده محصول آسيب مخاطي ناشي از هليکوباکتر پيلوري است. همانند زخم‌هاي دوازدهه، ريشه‌کني عفونت معمولاً بيماري را علاج مي‌کند، به شرطي که زخم معده ناشي از NSAID نبوده باشد.

سرطان معده

داده‌هاي همه‌گيرشناختي فراوان، مؤيد ارتباط قوي ميان عفونت هليکوباکتر پيلوري و سرطان‌هاي معده در نواحي غيرکارديا (يعني سرطان‌هاي ديستال به پيوستگاه مري و معده) است. اين عفونت از سوي سازمان جهاني بهداشت به‌عنوان يک کارسينوژن انساني طبقه‌بندي شده است. خطر سرطان در بيماراني که عفونت هم در مخاط آنتروم و هم در مخاط فوندوس آنها القاي التهاب کرده و سبب آتروفي مخاطي و متاپلازي روده‌اي شده، بيشتر است. ريشه‌کني عفونت هليکوباکتر پيلوري از پيشرفت گاستريت آتروفيک جلوگيري مي‌کند، اما شواهد اندکي از بهبود آتروفي يا متاپلازي روده‌اي به دست آمده است؛ و هنوز معلوم نيست که آيا ريشه‌کني عفونت، خطر سرطان معده را کاهش مي‌دهد يا خير.
لنفوم MALT معده

مطالعات همه‌گيرشناختي همچنين حکايت از ارتباط قوي ميان عفونت هليکوباکتر پيلوري و وجود لنفوم‌هاي MALT معده دارند. از اين گذشته، ريشه‌کني عفونت سبب بهبود اکثر موارد لوکاليزه لنفوم MALT معده مي‌شود.
ساير مشکلات دستگاه گوارش

حداقل 50 افرادي که مورد آندوسکوپي دستگاه گوارش فوقاني قرار مي‌گيرند هيچ‌گونه شواهدي از ازوفاژيت يا زخم معده يا دوازدهه ندارند و اصطلاحاً دچار سوءهاضمه بدون زخم (nonulcer dyspepsia) يا سوءهاضمه عملکردي (functional dyspepsia⁾ هستند. در چنين بيماراني، نمونه‌هاي گرفته‌شده از مخاط معده اغلب نشان‌دهنده وجود هليکوباکتر پيلوري و التهاب همراه آن هستند، هرچند که اين يافته در اشخاص فاقد علايم گوارشي فوقاني نيز شايعند. اکثر کارآزمايي‌هاي تصادفي‌شده درمان ريشه‌کني هليکوباکتر پيلوري، بهبود معني‌داري را در علايم بيماران دچار سوءهاضمه بدون زخم نشان نداده‌اند؛ برخي کارآزمايي‌هاي معدود نيز فايده اندکي را گزارش کرده‌اند، هرچند ممکن است زخم‌هاي تشخيص داده‌نشده توجيه‌کننده اين فايده اندک بوده باشند. بر اين اساس، شواهد چنداني وجود ندارد که نشان دهد عفونت مزمن هليکوباکتر پيلوري در غياب زخم معده يا دوازدهه، دليل ايجاد علايم گوارشي فوقاني است.

شيوع عفونت هليکوباکتر پيلوري در مبتلايان به ريفلاکس معده به مري (GERD) و آدنوکارسينوم مري (که مي‌تواند عارضه‌اي از GERD باشد) کمتر از افراد سالم است. گاستريت آتروفيک ناشي از هليکوباکتر پيلوري، که با کاهش ترشح اسيد همراه است، مي‌تواند عليه اين بيماري‌ها محافظت ايجاد کند. يک فرابررسي جديد نتوانست ارتباط معني‌داري ميان ريشه‌کني هليکوباکتر پيلوري و افزايش خطر GERD بيابد.

راهبردها و شواهد
انديکاسيون‌هاي آزمون عفونت هليکوباکتر پيلورياز آنجا که اکثريت عمده بيماران دچار عفونت هليکوباکتر پيلوري به هيچ بيماري باليني مرتبط با آن مبتلا نيستند، آزمون روتين اقدام مناسبي قلمداد نمي‌شود. انديکاسيون‌هاي قطعي براي تشخيص و درمان عفونت عبارتند از: زخم‌هاي اثبات‌شده معده يا دوازدهه و لنفومMALT معده. بعد از رزکسيون سرطان معده ‌نيز آزمون عفونت و ريشه‌کني متعاقب آن منطقي به نظر مي‌رسد. علاوه بر اين، راهکارهاي اروپايي توصيه مي‌کنند عفونت هليکوباکتر پيلوري در بستگان درجه اول بيماران مبتلا به سرطان معده و در مبتلايان به گاستريت آتروفيک، کم‌خوني فقر آهن توجيه‌نشده، يا پورپوراي ترومبوسيتوپنيک ايديوپاتيک مزمن، ريشه‌کن شود؛ هرچند داده‌هاي مؤيد اين توصيه‌ها بسيار ناچيز هستند.

افراد دچار سوءهاضمه بررسي‌نشده بدون عارضه را نيز مي‌توان با روش‌‌هاي غيرآندوسکوپيک (غيرتهاجمي) از نظر عفونت هليکوباکتر پيلوري مورد آزمون قرار داد؛ درمان ريشه‌کني در بيماران داراي آزمون مثبت انجام مي‌شود. دليل اتخاذ اين راهبرد آن است که در برخي بيماران مبتلا به سوءهاضمه، ممکن است زخم ناشي از هليکوباکتر پيلوري علت ايجاد علايم بيمار باشد. اين راهبرد غيرآندوسکوپيک براي بيماراني که همزمان علايم خطر (يعني کاهش وزن، استفراغ پايدار، يا خونريزي دستگاه گوارش) را دارند، يا در بيماران مسن‌تر (بر اساس راهکار‌هاي مختلف بالاي 45 يا 55 سال) که به تازگي دچار سوءهاضمه شده‌اند مناسب نيست و آندوسکوپي در اين افراد لازم است. راهبرد غيرآندوسکوپيک همچنين در بيماران مبتلا به سوءهاضمه ناشي از NSAID عموماً توصيه نمي‌شود، زيرا داروهاي گروه NSAID مي‌توانند در غياب عفونت هليکوباکتر پيلوري زخم ايجاد کنند.

يکي از جاذبه‌هاي راهبرد «آزمون و درمان»⁽¹⁾ آن است که با اين راهبرد مي‌توان بيمار را در معرض ناراحتي و هزينه آندوسکوپي قرار نداد. با اين حال، از آنجا که تنها اقليتي از بيماران داراي آزمون مثبت هليکوباکتر پيلوري دچار زخم زمينه‌اي هستند، بيشتر بيماراني که با راهبرد «آزمون و درمان» تحت بررسي قرار گرفته‌اند، متحمل دشواري، هزينه و عوارض جانبي بالقوه درمان شده‌اند، بدون آن که فايده چنداني عايدشان گردد. در يک کارآزمايي با شاهد دارونما، 294 بيمار با سوءهاضمه بررسي‌نشده و آزمون تنفسي مثبت هليکوباکتر پيلوري، تحت درمان تجربي قرار گرفتند. ميزان رفع علايم در يک سال در افراد دريافت‌کننده درمان ريشه‌کني هليکوباکتر پيلوري 50 و در گروه دارونما 36 بود (02/0=p)؛ هفت بيمار بايد درمان ريشه‌کني دريافت مي‌کردند تا يک بيمار سود ببرد. اگر درمان محدود به بيماراني مي‌شد که احتمال وجود زخم در آنها بيشتر بود، احتمالاً سود بيشتري عايد مي‌گرديد. با وجود اين، نه خصوصيات علايم و نه وجود ساير عوامل خطر زخم (نظير جنس مرد، مصرف سيگار، و سابقه خانوادگي زخم پپتيک)، هيچ‌يک در طب باليني کمک خاصي به افتراق بيماران سوءهاضمه ناشي از زخم از بيماران دچار سوءهاضمه بدون زخم نمي‌کنند.
در کارآزمايي‌هاي باليني که راهبرد «آزمون و درمان» را با آندوسکوپي در مراحل اوليه يا درمان مهارکننده پمپ پروتون مقايسه کرده‌اند، هر سه راهبرد به يک ميزان در بهبود علايم اثربخش بوده‌اند؛ اما آندوسکوپي در مراحل اوليه گران‌تر از دو راهبرد ديگر بوده است. با اين حال، بعيد به نظر مي‌رسد راهبرد «آزمون و درمان» در جمعيت‌هاي داراي شيوع عفونت هليکوباکتر پيلوري کمتر از 20 هزينه- اثربخش باشد. اطلاعاتي درباره پيامدهاي طولاني‌مدت اين راهبردها موجود نيست.آزمون‌ها تشخيصي عفونت هليکوباکتر پيلوري

جدول 1 آزمون‌هاي مختلف تشخيص عفونت هليکوباکتر پيلوري را به صورت خلاصه آورده است.
آزمون‌هاي غيرآندوسکوپيک

آزمون سرولوژيک IgG آنتي‌بادي عليه هليکوباکتر پيلوري اغلب در شناسايي عفونت به‌کار مي‌رود. با اين حال، يک فرابررسي که مطالعات انجام‌شده بر روي چندين آزمون سرولوژيک کمّي تجاري را شامل مي‌شد نشان داد که حساسيت و ويژگي کلي آنها به ترتيب تنها 85 و 79 است. مقادير آستانه مناسب در جمعيت‌هاي گوناگون متفاوت است، و نتايج آزمون اغلب به صورت مثبت، منفي و مبهم گزارش مي‌شوند. همچنين، اين آزمون در تأکيد ريشه‌کني عفونت ارزش ناچيزي دارد، زيرا آنتي‌بادي‌ها ماه‌ها بعد از ريشه‌کني، و گاهي بيشتر، پايدار مي‌مانند.

آزمون تنفسي اوره شامل نوشيدن اوره نشاندار با 13C يا 14C است، که توسط اوره‌آز هليکوباکتر پيلوري به دي اکسيد کربن نشاندار تبديل مي‌گردد. گاز نشاندار در نمونه تنفسي اندازه‌گيري مي‌شود. اين آزمون حساسيت و ويژگي 95 دارد. عفونت را مي‌توان با شناسايي آنتي‌ژن‌هاي اختصاصي هليکوباکتر پيلوري در يک نمونه مدفوع، با استفاده از آنتي‌بادي‌هاي پلي‌کلونال يا مونوکلونال نيز تشخيص داد (آزمون آنتي‌ژن مدفوعي). آزمون آنتي‌بادي مونوکلونال (که آن هم حساسيت و ويژگي 95 دارد) دقيق‌تر از آزمون آنتي‌بادي پلي‌کلونال است. هم در آزمون تنفسي و هم در آزمون آنتي‌ژن مدفوعي، بيمار بايد 2 هفته قبل از آزمون، مصرف مهارکننده‌هاي پمپ پروتون و 24 ساعت قبل از آزمون، مصرف آنتاگونيست‌هاي گيرنده H2 را قطع کند و از 4 هفته قبل از آزمون از مصرف هرگونه آنتي‌بيوتيک اجتناب کند، زيرا اين داروها ممکن است عفونت را سرکوب کنند و حساسيت آزمون را کاهش دهند.
آزمون‌هاي آندوسکوپيک

عفونت هليکوباکتر پيلوري را مي‌توان با چندين روش در نمونه‌برداري از مخاط معده تشخيص داد. نمونه‌ها معمولاً از ناحيه پره‌پيلوريک گرفته مي‌شوند، اما گرفتن نمونه‌هاي بيشتر از مخاط فوندوس ممکن است حساسيت آزمون را افزايش دهد، علي‌الخصوص اگر بيمار اخيراً تحت درمان با مهارکننده‌هاي پمپ پروتون قرار داشته باشد.

در روش مبتني بر اوره‌آز، نمونه بيوپسي آندوسکوپيک در محلولي از اوره و رنگ حساس به pH قرار داده مي‌شود. در حضور هليکوباکتر پيلوري، اوره‌آز باکتري اوره را به آمونياک تبديل مي‌کند، و بالا رفتن pH موجب تغيير رنگ محلول مي‌شود. دستورالعمل اجتناب از مهارکننده‌هاي پمپ پروتون، آنتاگونيست‌هاي گيرنده H2، و درمان آنتي‌بيوتيکي قبل از آزمون در اين روش هم وجود دارد تا احتمال نتايج منفي کاذب را به حداقل برساند. اين آزمون حساسيت بالاي 90 و ويژگي بالاي 95 دارد.

يک ابزار ديگر تشخيصي شامل آزمون بافت‌شناسي روتين يک نمونه بيوپسي است؛ اگر عفونت هليکوباکتر پيلوري وجود داشته باشد، ارگانيسم و گاستريت همراه آن در برش‌هاي رنگ‌آميزي‌شده با هماتوکسيلين و ائوزين يا گيمسا قابل مشاهده است. با آن که کشت ارگانيسم نيز امکان‌پذير است و اجازه آزمون حساسيت به عوامل ضدميکروبي را به ما مي‌دهد، تجهيزات کشت هليکوباکتر پيلوري همه جا در دسترس نيست و حساسيت اين روش نسبتاً پايين است.
درمان عفونت هليکوباکتر پيلوري

رژيم‌هاي دارويي گوناگوني در درمان عفونت هليکوباکتر پيلوري به کار مي‌رود (جدول 2). بيشتر اين رژيم‌ها شامل دو آنتي‌بيوتيک به‌علاوه يک مهارکننده پمپ پروتون يا يک ترکيب بيسموت (يا هر دوي آنها) است. رايج‌ترين درمان خط اول عبارت است از درمان سه دارويي شامل يک مهارکننده پمپ پروتون به‌علاوه کلاريترومايسين و آموکسي‌سيلين، که هريک به‌صورت دو بار در روز به مدت 7 تا 14 روز تجويز مي‌گردد. در بيماران دچار آلرژي به پني‌سيلين، از مترونيدازول به جاي آموکسي‌سيلين استفاده مي‌شود.

طول دوره درمان سه دارويي به طور معمول در ايالات متحده 10 تا 14 روز و در اروپا 7 روز است. يک فرابررسي جديد که 21 کارآزمايي تصادفي‌شده را شامل مي‌شد نشان داد که ميزان ريشه‌کني با درمان 10 روزه سه دارويي، 4/0 بالاتر از درمان 7 روزه، و با درمان 14 روزه سه دارويي، 5/0 بالاتر از درمان 7 روزه سه دارويي است. اين تفاوت‌هاي مطلق از نظر آماري معني‌دار هستند اما از نظر باليني اهميت چنداني ندارند.

يک درمان خط اول ديگر در مناطق داراي شيوع بالاي عفونت هليکوباکتر پيلوري مقاوم به کلاريترومايسين (يعني بالاي 20 مقاومت) عبارت است از درمان چهار دارويي شامل يک مهارکننده پمپ پروتون، تتراسيکلين، مترونيدازول، و يک نمک بيسموت به مدت 10 تا 14 روز؛ البته نمک‌هاي بيسموت در برخي کشورها نظير ايالات متحده در دسترس نيستند. يک فرابررسي جديد که 93 مطالعه را در بر مي‌گرفت نشان داد که ميزان ريشه‌کني با درمان چهار دارويي حاوي کلاريترومايسين به‌علاوه مترونيدازول، نسبت به درمان سه دارويي حاوي اين دو دارو، در جمعيت‌هاي مقاوم به کلاريترومايسين يا مترونيدازول بالاتر است.

يک رژيم خط اول ديگر، درمان 10 روزه متوالي⁽¹⁾ است، که شامل تجويز يک مهارکننده پمپ پروتون به‌علاوه آموکسي‌سيلين به مدت 5 روز، و متعاقب آن يک مهارکننده پمپ پروتون به‌علاوه کلاريترومايسين و تينيدازول به مدت 5 روز ديگر است. در يک فرابررسي که 10 کارآزمايي تصادفي‌شده در ايتاليا را شامل مي‌شد، ميزان ريشه‌کني با اين روش 93 و ميزان ريشه‌کني درمان سه دارويي استاندارد 77گزارش شده است. اين در حالي است که در يک

کارآزمايي در اسپانيا، ميزان ريشه‌کني در ميان بيماراني که به صورت تصادفي در گروه درمان متوالي قرار گرفته بودند تنها 84 بوده است. اين يافته نشان مي‌دهد که اثربخشي رژيم متوالي قبل از استفاده گسترده بايد در مطالعات بيشتر اثبات گردد.