پزشکی بالینی

در موارد درمان جايگزيني، 50 از کل دوز انسولين روزانه به صورت پايه و 50 ديگر به صورت بولوس در وعده‌هاي قبل از صبحانه، نهار و شام تجويز مي‌شود. درمان تکميلي مي‌تواند شامل دوزهاي انسولين به صورت پايه يا بولوس باشد. درمان جايگزيني مشتمل بر دو روش انسولين پايه- بولوس به همراه دوزهاي تصحيحي يا انسولين ازپيش ترکيب‌شده است. هنگام انتخاب يک روش درماني بايد به کنترل گلوکز، عوارض جانبي، هزينه‌ها، پايبندي بيمار و کيفيت زندگي توجه کرد. در صورت امکان بايد مصرف متفورمين را ادامه داد زيرا تاثيرات اين دارو در کاهش مرگ‌ومير ناشي از تمامي علل و ناشي از حوادث قلبي- عروقي در بيماران ديابتي دچار اضافه‌وزن به اثبات رسيده است. در يک مطالعه درباره انسولين‌هاي ازپيش ترکيب‌شده، بولوس و پايه، هيپوگليسمي در موارد استفاده از انسولين‌هاي ازپيش ترکيب‌شده و بولوس بيشتر بوده و انسولين بولوس افزايش وزن بيشتري را به دنبال داشته است. تنظيم دوز انسولين در طول زمان براي کنترل گلوکز و پيشگيري از عوارض مرتبط با ديابت ضروري است.

درد، افزايش وزن و هيپوگليسمي ممکن است با انسولين‌درماني ايجاد شوند. درد ناشي از تزريق انسولين و اندازه‌گيري گلوکز خون را مي‌توان با استفاده از سوزن‌هاي باريک‌تر و کوتاه‌تر موجود کاهش داد. افزايش وزن همراه با انسولين‌درماني ناشي از تاثيرات آنابوليک انسولين، افزايش اشتها، خوردن واکنشي به دنبال هيپوگليسمي و افزايش احتباس کالري به دنبال کاهش گليکوزوري است. در مطالعه آينده‌نگر ديابت انگلستان⁽¹⁾، بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 تحت درمان با انسولين در مقايسه با دريافت‌کنندگان درمان مرسوم، 4 کيلوگرم افزايش وزن و 9/0 کاهش در سطح هموگلوبين A1C داشته‌اند.

هيپوگليسمي مي‌تواند ناشي از عدم تطابق بين ميزان انسولين با مصرف کربوهيدرات، فعاليت بدني يا مصرف الکل باشد. هيپوگليسمي با افزايش احتمال زوال عقل (دمانس) همراهي داشته است و مي‌تواند در آريتمي قلبي هم نقش داشته باشد. راهنمايي‌هاي لازم درباره علايم و درمان هيپوگليسمي بايد به تمام بيماران ارايه شود. راهکارهاي انجمن ديابت آمريکا⁽¹⁾ (ADA) توصيه مي‌کنند در صورت شک به هيپوگليسمي (سطح گلوکز کمتر از 70 ميلي‌گرم بر دسي‌ليتر) گلوکز خون اندازه‌گيري شود و درمان با کربوهيدرات‌هاي سريعا جذب‌شونده مثل آب‌ميوه يا قرص‌هاي گلوکز صورت پذيرد. سطح گلوکز خون بايد پس از 15 دقيقه مجددا کنترل شود تا از طبيعي شدن آن اطمينان حاصل گردد.

يک مطالعه اپيدميولوژيک، نگراني‌هايي را درباره خطر بروز سرطان به دنبال درمان با انسولين گلارژين و ساير رژيم‌هاي درماني انسولين برانگيخته است. به لحاظ تئوريک احتمال بروز سرطان به دنبال مصرف گلارژين به علت ميل ترکيبي بالاي آن با گيرنده عامل رشد شبه انسوليني نوع 1 بالاتر است. يک بيانيه اجماعي ADA خاطرنشان کرده است که اگر چه اين خطر احتمالي نيازمند پژوهش‌هاي بيشتر است، اما نبايد به عنوان يک عامل محدودکننده در انتخاب درمان مطرح شود. در نهايت بايد به خاطر داشت که تاکنون هيچ کارآزمايي‌ شاهددار تصادفي‌شده‌اي نشان‌دهنده کاهش مرگ‌ومير ناشي از تمامي علل يا ناشي از حوادث قلبي- عروقي به دنبال درمان تکميلي با انسولين در بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 نبوده است.

کالج غدد آمريکا⁽²⁾ و انجمن متخصصان باليني غدد آمريکا⁽³⁾ توصيه مي‌کنند در صورتي که سطح هموگلوبين A1C اوليه در مبتلايان به ديابت نوع 2 بالاتر از 9 باشد يا ديابت با وجود درمان خوراکي بهينه کنترل نشود، درمان با انسولين آغاز گردد. مي‌توان انسولين را به تنهايي يا همراه با داروهاي خوراکي مثل متفورمين استفاده نمود. اين توصيه مبتني بر عقيده صاحب‌نظران بوده و از کارآزمايي‌هاي تصادفي‌شده شاهددار درباره مقايسه رويکردهاي مختلف در بيماران داراي سطح هموگلوبين A1C اوليه بيشتر از 9 حاصل نگرديده است.

در مطالعه آينده‌نگر ديابت انگلستان، کنترل زودهنگام شديد گلوکز در ابتدا با سولفونيل‌اوره‌ها، سپس با متفورمين و سپس با انسولين باعث 25 کاهش در عوارض ميکروواسکولار و 12 کاهش در پيامدهاي مرتبط با ديابت شده اما کاهش مرگ‌ومير ناشي از تمامي علل را به دنبال نداشته است. يک زيرگروه از بيماران که به صورت تصادفي‌شده در گروه درمان شديد با متفورمين به تنهايي قرار گرفته بودند، 36 کاهش در مرگ‌ومير ناشي از تمامي علل را نشان دادند. اين يافته‌ها از راهکارهاي فعلي ADA مبني بر استفاده از متفورمين به عنوان خط اول درمان دارويي حمايت مي‌کنند، با اين حال در صورت عدم کنترل ديابت با متفورمين به تنهايي، افزودن ساير درمان‌ها ضروري است.

کارآزمايي‌هاي جديد نشان داده‌اند که کنترل شديد گلوکز (سطح A1C هدف کمتر از 0/6 يا 5/6) باعث بهبود پيامدهاي باليني نمي‌شود و حتي ممکن است بدتر شدن آن‌ها را به دنبال داشته باشد. در بيماران مسن‌تر با اميد به زندگي کمتر و بيماران در معرض خطر بالاي هيپوگليسمي يا داراي سابقه بيماري قلبي- عروقي قبلي، بيماري ميکروواسکولار پيشرفته، ابتلاي طولاني‌مدت به ديابت يا بيماري‌هاي همراه متعدد ممکن است کنترل غيرشديد ديابت سودمندتر باشد.

هنگام انتخاب نوع انسولين بايد به کنترل گلوکز، عوارض جانبي، هزينه، پايبندي بيمار و کيفيت زندگي توجه کرد. به طور کلي انسولين آنالوگ از نظر کنترل ديابت با انسولين انساني مشابه است، با اين حال برخي مطالعات حاکي از بالاتر بودن سطوح متوسط هموگلوبين A1C در مصرف‌کنندگان انسولين آنالوگ در مقايسه با مصرف‌کنندگان انسولين انساني بوده‌اند. انسولين آنالوگ معمولا باعث هيپرگليسمي بعد از غذاي کمتر و هيپوگليسمي ديررس کمتري مي‌شود. يک فرابررسي جديد نشان داده است انسولين آنالوگ در مقايسه با انسولين انساني باعث بهبود کنترل گلوکز نمي‌شود، با اين حال کاهش هيپوگليسمي شبانه را به دنبال دارد.

يک مطالعه انجام گرفته با حمايت مالي صنايع داروسازي درباره هزينه- اثربخشي نشان داده که هزينه‌هاي افزايش‌يافته بيشتر از سود ناشي از کاهش تعداد حوادث هيپوگليسميک بوده است. با اين حال در اين مطالعه تفاوت قيمت 14 لحاظ شده است که با قيمت‌هاي فعلي تفاوت دارد (در حال حاضر قيمت انسولين گلارژين 63 بالاتر از انسولين NPH است). تحليل‌هاي هزينه-اثربخشي درباره صرفه‌جويي بلندمدت ناشي از مصرف انسولين آنالوگ در بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 نتايج متضادي در برداشته‌اند به طوري که مطالعات انجام‌شده با حمايت مالي صنايع، کاهش هزينه‌ها و مطالعات انجام‌شده به وسيله دولت‌ها، عدم کاهش هزينه‌ها را نشان داده‌اند. سنجه‌هاي مربوط به پايبندي بيماران و کيفيت زندگي در موارد استفاده از انسولين آنالوگ در مقايسه با انسولين انساني افزايش داشته‌اند.

رژيم‌هاي انسولين بايد متناسب با نيازها و سبک زندگي بيماران باشند. يکي از مهم‌ترين ملاحظات، فارماکوکينتيک فرآورده‌هاي مختلف انسولين است (جدول 1 و شکل 2). در جدول 2 عناوين مهم مرتبط با انسولين‌درماني توضيح داده شده‌اند.

در يک مطالعه، بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 کنترل‌نشده که تحت درمان با سولفونيل‌اوره‌ها و متفورمين قرار داشته‌اند به صورت تصادفي‌شده به وسيله انسولين آنالوگ از پيش ترکيب‌شده، بولوس يا پايه تحت درمان قرار گرفته‌اند. ميانه سطوح هموگلوبين A1C در گرو‌ه‌هاي مختلف مشابه بوده است، با اين حال هيپوگليسمي در گروه‌هاي انسولين از پيش ترکيب‌شده و بولوس و افزايش وزن در گروه بولوس شايع‌تر بوده‌اند. نتايج اين مطالعه نشان مي‌دهد که افزودن انسولين پايه به درمان خوراکي در مقايسه با روش‌هاي افزودن انسولين از پيش ترکيب‌شده يا بولوس، به يک ميزان موثر اما با عوارض جانبي کمتري همراه است.

هدف از تزريق انسولين پايه، سرکوب توليد کبدي گلوکز و بهبود هيپرگليسمي ناشتا است (شکل 3). چنانچه دوز انسولين پايه خيلي بالاتر باشد، مي‌تواند پوشش نسبي را براي وعده‌هاي غذايي هم فراهم کند و در طول شب يا در صورت نخوردن يک وعده غذا موجب هيپوگليسمي شود. انسولين آنالوگ طولاني‌اثر بسته به دوز آن مي‌تواند روزي يک يا دو بار مصرف شود. دوزهاي پايين‌تر ممکن است براي 24 ساعت کافي نباشند در حالي که دوزهاي بالاتر هم مي‌توانند مانع جذب انسولين گردند. انسولين NPH را مي‌توان روزي 3-1 مرتبه تجويز کرد. انسولين NPH اغلب در حين بارداري يا براي بيماراني که قادر به پرداخت هزينه بالاي انسولين آنالوگ نيستند، تجويز مي‌گردد.

از انسولين بولوس مي‌توان براي درمان تکميلي کمک گرفت (شکل 4). انسولين کوتاه‌اثر پيش از وعده‌هاي غذايي تجويز مي‌شود تا کربوهيدرات دريافتي را پوشش دهد. انسولين آنالوگ کوتاه‌اثر تا 15 دقيقه قبل از وعده غذايي تجويز مي‌شود تا سطوح گلوکز 2 ساعت پس از غذا را تنظيم کند. مصرف انسولين پس از وعده‌هاي غذايي باعث افزايش احتمال هيپرگليسمي زودهنگام پس از غذا و متعاقبا هيپوگليسمي ديررس مي‌شود. در عوض مي‌توان از انسولين رگولار استفاده و 45-30 دقيقه پيش از غذا آن را مصرف کرد.

درمان جايگزيني مشتمل بر استفاده از انسولين پايه-بولوس به همراه دوزهاي تصحيحي يا استفاده از انسولين ازپيش ترکيب‌شده است. به علاوه مي‌توان براي درمان از پمپ انسولين نيز استفاده کرد که بحث درباره آن فراتر از مجال اين مقاله است. درمان جايگزيني بايد در بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 که با وجود درمان تکميلي ديابت آن‌ها کنترل نشده است، بيماراني که قادر به تحمل اين رژيم‌ها نيستند و بيماراني که خواهان کنترل شديدتر گلوکز خون هستند، مورد استفاده قرار گيرد. در صورت مناسب بودن گلوکز ناشتا و بالا بودن گلوکز پس از غذا، بايد انسولين بولوس به انسولين پايه اضافه گردد. در صورت بالا بودن سطوح گلوکز خون در مقايسه با مقادير هدف تعريف‌شده، مي‌توان ميزان انسولين کوتاه‌اثر مربوط به دوز بولوس پيش از وعده‌هاي غذايي را اضافه کرد. به عنوان مثال در بيماري که تحت درمان با 40 واحد انسولين گلارژين در روز و 12 واحد انسولين ليسپرو قبل از هر وعده است و از ضريب اصلاح 1 واحد به ازاي هر 20 عدد گلوکز بالاتر از 120 ميلي‌گرم بر دسي‌ليتر استفاده مي‌کند، در صورتي که سطح گلوکز خون پس از صبحانه معادل 160 ميلي‌گرم بر دسي‌ليتر داشته باشد بايد پيش از غذا 12 واحد انسولين ليسپرو به همراه 2 واحد اضافي براي اصلاح مقادير گلوکز پس از غذا تزريق شود.

انسولين ازپيش ترکيب‌شده نيز همانند انسولين پايه- بولوس باعث کاهش سطوح هموگلوبين A1C مي‌شود. در اين روش انسولين NPH با انسولين رگولار يا انسولين آنالوگ کوتاه‌اثر ترکيب و روزي 3-2 مرتبه استفاده مي‌شود، در اين روش به تزريقات کمتري نياز است اما بيماران از لحاظ عادات و برنامه غذايي با محدوديت بيشتري مواجه هستند. بيماران بايد براي جلوگيري از بروز هيپوگليسمي، وعده‌هاي صبحانه، نهار، شام و احتمالا ميان‌وعده‌هاي نيم‌روزي و قبل از خواب را در برنامه غذايي خود بگنجانند. در صورت استفاده از دوز تصحيحي، بايد اين دوز به صورت جداگانه و با استفاده از انسولين کوتاه‌اثر تزريق شود. اين موضوع ممکن است باعث افزايش دفعات تزريق در مقايسه با رژيم درماني پايه- بولوس شود (شکل 5).

دوز آغازين انسولين بر پايه حساسيت فردي هر بيمار به انسولين تعيين مي‌گردد. انسولين‌درماني را مي‌توان با يک دوز ثابت به عنوان مثال با 10 واحد انسولين گلارژين در روز يا با استفاده از روش‌هاي مبتني بر وزن آغاز کرد. معادلات مورد استفاده براي محاسبه دوز انسولين در رژيم‌هاي تکميلي، جايگزيني، مبتني بر نسبت کربوهيدرات و تصحيحي در جدول 2 آورده شده‌اند. در صورت استفاده از رژيم جايگزيني، 50 از کل دوز انسولين روزانه به صورت پايه و 50 ديگر به صورت بولوس در دوزهاي منقسم پيش از صبحانه، نهار و شام تجويز مي‌شود. به عنوان مثال يک بيمار 120 کيلوگرمي نيازمند درمان با انسولين پايه- بولوس به همراه دوزهاي تصحيحي، به 36 واحد انسولين پايه (3/0 واحد به ازاي هر کيلوگرم وزن بدن)؛ 12 واحد انسولين کوتاه‌اثر پيش از هر وعده غذا (3/0 واحد به ازاي هر کيلوگرم در 3 دوز تقسيم‌شده براي هر وعده) و 1 واحد انسولين کوتاه‌اثر تصحيحي به ازاي هر 25 ميلي‌گرم بر دسي‌ليتر گلوکز بالاتر از سطح گلوکز هدف نيازمند خواهد بود.

تنظيم دوز انسولين در طول زمان براي بهبود کنترل گلوکز خون و پيشگيري از بروز عوارض مرتبط با ديابت ضروري است. سطوح هدف پيشنهادي ADA براي کنترل گلوکز در جدول 3 فهرست شده‌اند. مقادير گلوکز ناشتا براي تنظيم دوز انسولين پايه به کار مي‌روند در حالي که هم مقادير بيش از غذا و هم مقادير پس از غذا براي تنظيم دوز انسولين وعده‌هاي غذايي ضروري هستند. ممکن است پزشک بر اساس مقادير گلوکز اندازه‌گيري‌شده در خانه توسط خود بيمار دوز انسولين پايه يا بولوس را به ميزان 10 تغيير دهد. ممکن است برخي پزشکان از برنامه تنظيم دوز «درمان آزمايشي براي رسيدن به سطوح هدف»⁽¹⁾ براي مشخص کردن مقدار انسولين پايه استفاده کنند (جدول 4). در عين حال اجازه دادن به بيماران براي تنظيم دوز انسولين توسط خودشان نيز يک رويکرد بي‌خطر و موثر است. معمولا در صورتي که سطوح گلوکز خون در محدوده هدف نباشد مي‌توان دوز انسولين را هر 7-3 روز به ميزان 3-2 واحد تغيير داد.

بيماران بايد حداقل هر 4-3 ماه براي پيگيري به پزشک مراجعه نمايند. تعداد دفعات تماس با پزشک از طريق مراجعه حضوري، تلفن، ايميل يا فاکس براي تنظيم دوز انسولين همبستگي زيادي با بهبود سطوح هموگلوبين A1C دارد.

انسولين تنها در صورتي موثر خواهد بود که به درستي تزريق شود. تزريقات انسولين را مي‌توان در نواحي شکم، ناحيه خارجي ران، پشت بازو و پهلو يا باسن انجام داد. سوزن بايد با زاويه 90 درجه نسبت به پوست قرار گيرد و پس از تزريق 10-5 ثانيه در موضع باقي بماند تا از نشت انسولين جلوگيري شود.

جابه‌جايي دوره‌اي محل تزريق براي پيشگيري از بروز ليپوديستروفي (ايجاد بافت اسکار به دنبال تزريقات مکرر در يک محل) ضروري است. ليپوديستروفي منجر به جذب ضعيف انسولين و ايجاد مناطق ذخيره‌اي مي‌شود که ممکن است با رهاسازي تصادفي انسولين باعث هيپرگليسمي زودرس پس از غذا يا هيپوگليسمي ديررس شوند.

انسولين به صورت قلم‌هاي تزريقي يا ويال عرضه مي‌شود. محاسن قلم‌هاي انسولين شامل سهولت نگهداري در دماي اتاق براي مدت 28 روز پس از شروع استفاده و نيز راحتي استفاده براي بيماران مبتلا به مشکلات بينايي يا اختلال حرکات ظريف است. بيماران مبتلا به اشکالات بينايي مي‌توانند با توجه به صداي «کليک» قلم انسولين، تعداد واحدها را بشمارند. بايد به بيماران نحوه آماده‌سازي (priming) قلم انسولين پيش از هر مرتبه تزريق را آموخت. اين مرحله متضمن خارج کردن 2-1 واحد انسولين و تزريق آن به داخل هوا براي حصول اطمينان از پر شدن فضاي داخل سوزن است.

داروهاي خوراکي متعددي در ترکيب با انسولين موثر و بي‌خطر هستند. براي به حداکثر رساندن منافع بدون ايجاد عوارض جانبي قابل توجه، مد نظر داشتن مکانيسم اثر داروهاي مختلف ضروري است.

بي‌خطري و اثربخشي داروهاي حساس‌کننده به انسولين در ترکيب با انسولين‌درماني به اثبات رسيده است. متفورمين معمولا پس از شروع انسولين‌درماني به صورت نامحدود ادامه پيدا مي‌کند زيرا اين دارو باعث کاهش خطر قلبي- عروقي در بيماران مبتلا به اضافه‌وزن و ديابت نوع 2 مي‌شود. متفورمين در ترکيب با انسولين باعث کاسته شدن از ميزان اضافه‌وزن، کاهش دوز انسولين مورد نياز و کمتر شدن ميزان هيپوگليسمي در مقايسه با درمان با انسولين به تنهايي مي‌شود. تيازوليدين‌ديون‌ها حساسيت به انسولين را افزايش مي‌دهند اما در صورت ترکيب با انسولين مي‌توانند باعث افزايش وزن، احتباس مايعات و احتمال بروز نارسايي احتقاني قلب شوند. همچنين کاهش عوارض ماکروواسکولار يا مرگ‌ومير ناشي از تمامي علل به دنبال مصرف تيازوليدين‌ديون‌ها نشان داده نشده است.

مهارکننده‌هاي آلفا-گلوکوزيداز با تاخير در جذب کربوهيدرات‌ها از دستگاه گوارش باعث کاهش هيپرگليسمي پس از غذا مي‌شوند. اين داروها در ترکيب با انسولين، داروهايي بي‌خطر و موثر محسوب مي‌شوند.

داروهاي تحريک‌کننده‌ ترشح انسولين (سولفونيل‌اوره‌ها و گليتينيدها) را مي‌توان با انسولين- خصوصا در مواردي که فقط از رژيم تکميلي با انسولين پايه استفاده مي‌شود- ترکيب کرد. با اين حال امکان افزايش احتمالي خطر هيپوگليسمي وجود دارد که اين مساله نيازمند پايش دقيق است. معمولا با گذشت زمان به مصرف انسولين همراه با وعده‌هاي غذايي نياز پيدا مي‌شود که در اين حالت مصرف داروهاي تحريک‌کننده ترشح انسولين غيرموثر يا غيرضروري است. با اين حال ادامه داروهاي خوراکي در زمان آغاز مصرف انسولين به منظور جلوگيري از هيپرگليسمي واگشتي (rebound) توصيه مي‌شود. در اين حالت، پس از کنترل ديابت مي‌توان مصرف داروهاي خوراکي را متوقف کرد.

داروهاي اينکرتيني (incretin) شامل مهارکننده‌هاي دي‌پپتيديل پپتيداز 4 (سيتاگليپتين [sitagliptin] و ساکساگليپتين [saxagliptin]) و آگونيست‌هاي پپتيد شبه گلوکاگوني- 1 (اِگزِناتيد [exenatide] و ليراگلوتيد) هستند. سيتاگليپتين در حال حاضر تنها دارويي است که از سوي اداره نظارت بر غذا و داروي ايالات متحده (FDA) براي درمان ترکيبي با انسولين مورد تاييد قرار گرفته است. اين ترکيب با بهبود کنترل گلوکز ناشتا و پس از غذا همراهي دارد. ترکيب اگزناتيد با انسولين با بهبود کنترل گلوکز خون، کاهش وزن و عدم افزايش احتمال هيپوگليسمي همراهي داشته است. همانند تيازوليدين‌ديون‌ها، کاهش حوادث ماکروواسکولار يا مرگ‌ومير ناشي از تمامي علل به دنبال مصرف آگونيست‌هاي پپتيد شبه گلوکاگوني- 1 و ساکساگليپتين نشان داده نشده است.