يک آقاي 25 ساله به علت تنگي نفس و سرفه به پزشک مراقبت‌هاي اوليه خود مراجعه نمود. وي در 51 سال گذشته چندين نوبت دچار سرفه شده که فقط با استفاده از دوره‌هاي متناوب کورتيکواستروييدهاي خوراکي بهبودي داشته است. او طي سال گذشته 3 نوبت با مصرف پردنيزون به ميزان mg 02 در روز به مدت 2 هفته درمان شده است. تعداد سرفه وي در 3 هفته گذشته افزايش يافته و دچار تنگي نفس شديد شده است. مصرف پردنيزون به مدت 2 هفته در اين مدت سبب بهبود علايم نشده است. وي گاهگاهي لرز داشته ولي تب را ذکر نمي‌کند. سرفه وي همراه با خلط زرد رنگ بوده است.

سرفه يک علامت غيراختصاصي است که طيف گسترده‌اي از بيماري‌هاي درون برونشي و پارانشيم ريه را در برمي‌گيرد. در گزارش‌هاي موجود پاسخ به کورتيکواستروييدها در اين بيمار ممکن است نشان‌دهنده درجات نسبي از بيش‌حساسيتي راه‌هاي هوايي باشد که مي‌تواند ناشي از آسم يا يک وضعيت التهابي ديگر باشد. اگر چه پردنيزون در نخستين حملات سرفه واضحا کمک کننده است، در مورد خطرهاي ناشي از مصرف آن بدون وجود يک کاربرد مشخص، نگراني وجود دارد. سرفه بلندمدت همچنين مي‌تواند در اثر وجود يک بيماري راه هوايي فوقاني، بيماري ريفلاکس معده به مري(1) (GERD) يا بيماري پارانشيم ريه و ساير تشخيص‌ها باشد.

تنگي نفس شديد جديد مي‌تواند در رابطه با بيماري قبلي وي يا بيانگر يک ناخوشي سوار شده روي بيماري زمينه‌اي باشد. وجود لرز و خلط چرکي همراه با علايم بيمار احتمال يک فرآيند عفوني را مطرح مي کند. اين احتمال وجود دارد که بيمار به برونشکتازي يا يک فرآيند درون برونشي زمينه‌اي مبتلا باشد که با يک پنوموني انسدادي همراه شده است. اگر سرفه‌هاي بيمار به علت ريفلاکس معده به مري يا يک بيماري ديگرِ مري باشد پنوموني ناشي از آسپيراسيون مي‌تواند جهت توجيه علايم جديد بيمار مدنظر باشد.

در تاريخچه پزشکي بيمار، برداشتن کامل تيموم (thymoma) در 5 سال قبل به چشم مي خورد. بيمار در آن زمان تحت شيمي‌درماني يا پرتودرماني قرار نگرفت. ارزيابي آسيب‌شناسي بافتي، تومور سلول دوکي شکل را نشان داد. سرفه بيمار پس از جراحي بهبود نيافت. بيمار در طول عمر خود سيگار نکشيده و نوشيدني‌هاي الکلي و داروهاي غيرمجاز مصرف نکرده است. وي با همسر خود زندگي مي‌کند، به تجارت الکترونيک (internet business) در خارج از منزل خود مشغول است و تماس جديد با حيوان خانگي ندارد. وي مسافرت نکرده و عوامل خطرزا جهت ابتلا به عفونت‌ با ويروس نقص ايمني انساني (HIV) نداشته است. وي سابقه ترشح مزمن سينوس و کاهش وزن ناخواسته به ميزان 20 پوند را در طي 3 ماه گذشته ذکر مي‌کند و اظهار مي دارد که در اين مدت اسهال نداشته است. وي از هيچ دارويي با نسخه‌ يا بدون نسخه‌اي استفاده نکرده است.

ارزيابي قبلي براي سرفه شامل اسپيرومتري بود که محدوديت متوسط جريان هوا را نشان داد و به صورت ظرفيت حياتي بيشينه (FVC) 34/3 ليتر (75% ميزان پيش‌بيني شده براي وي) و کاهش حجم بازدمي بيشينه در ثانيه اول (FEV1) 06/2 ليتر (63% ميزان پيش‌بيني شده براي وي) بود. اين وضعيت به دنبال مصرف داروهاي گشاد کننده برونش، بهبود نيافت. نمودار جريان حجم يک نماي طبيعي داشت. راديوگرافي قفسه سينه قبلي وي طبيعي بود.

تيموم‌ها مي‌توانند با شماري از نشانگان‌هاي پارانئوپلاستيک همراهي داشته باشند که ممکن است توجيه کننده علايم فعلي بيمار باشند. مياستني‌گراو شايع‌ترين نشانگان پارانئوپلاستيک است و به صورت ضعف عضلات تنفسي در مرحله حمله مياستنيک تظاهر مي‌نمايد. بيماران مبتلا به مياستني گراو ممکن است در بلع مشکل داشته و در معرض خطر آسپيراسيون ‌باشند. با توجه به آن که عفونت‌ها اغلب مستعدکننده حمله‌هاي مياستنيک هستند پنوموني ناشي از آسپيراسيون يا برونشيت مي‌توانند بدتر شدن سرفه و تنگي نفس را توجيه کنند. با اين حال، در حضور ضعف عصبي عضلاني، نماي طبيعي يا محدود شونده در اسپيرومتري قابل انتظار است در حالي که اسپيرومتري اين بيمار نماي انسدادي را نشان مي‌دهد. آپلازي خالص گويچه‌هاي قرمز ديگر نشانگان پارانئوپلاستيک به شمار مي آيد که ممکن است به صورت تنگي نفس در اثر کم‌خوني شديد تظاهر يابد. مياستني‌گراو و آپلازي خالص گويچه‌هاي قرمز ممکن است پاسخ مطلوبي به تيمکتومي بدهند و گاهي بيماري در وضعي ثابت باقي بماند. با توجه به شرح حال اين بيمار نگراني در مورد يک نشانگان ديگرِ پارانئوپلاستيک وجود دارد که به آن، نقص ايمني همراه با تيموم‌ها مي‌‌گويند و به نام نشانگان گود
(Good's syndrome) شناخته شده است. اين بيماري يک نقص ترکيبي ايمني هومورال و سلولي محسوب مي شود. نشانگان گود در 10% بيماران مبتلا به تيموم، قبل يا بعد از برداشتن آن گزارش شده است و با برونشکتازي و عفونت‌هاي مزمن سينوس همراهي دارد که هر دو وضعيتِ بيان شده مي‌توانند توجيه کننده سرفه و علايم سينوسي وي باشند.

کاهش وزن ناخواسته بيمار نيز يک نگراني ديگر است. آيا اين نکته مي‌تواند نشان دهنده عفونت مزمن يا يک فرآيند ديگر ثانوي به تيموم باشد؟ پيدايش سرطان به ويژه لنفوم غير هوجکيني در بيماران مبتلا به تيموم به خوبي اثبات شده است.

نتايج راديوگرافي قفسه سينه قبلي وي طبيعي گزارش شده بود ولي اين يافته نمي‌تواند برونشکتازي را رد نمايد زيرا احتمال يافتن آن در سي‌تي‌اسکن با قدرت تفکيک بالا (high-resolution)، بيشتر است. بيمار محدوديت متوسط جريان هوا داشته است که براساس کاهش نسبت FEV1 به FVC و کاهش FEV1 بيان شده است. همچنان اين عدم قطعيت وجود دارد که آيا اين يافته‌ها بيانگر آسم يا يک وضعيت التهابي ديگر يا يک ضايعه انسدادي راه هوايي هستند.

در معاينه فيزيکي، بيمار در هنگام استنشاق هواي اتاق، سيانوتيک بود و ديسترس تنفسي خفيفي داشت. درجه حرارت وي Co 2/37، فشار خون mmHg ، ضربان قلب 118 ضربه در دقيقه و منظم، سرعت تنفس 24 بار در دقيقه و ميزان اشباع اکسيژن 77% در هنگام استنشاق هواي اتاق بود. معاينه ريه بجز وجود تاکي‌پنه، طبيعي بود. ضربان قلب وي در روي قفسه سينه پرقدرت بود. سوفل يا گالوپ وجود نداشت و اتساع وريد ژوگولار نيز مشاهده نمي‌شد. در مخاط بيني اريتم و ادم وجود داشت. پوليپ بيني مشاهده نشد و درد در لمس سينوس‌ها وجود نداشت. در معاينه اندام‌ها قدرت و کارکرد حسي طبيعي بود. ساير معاينه‌ها نيز طبيعي بودند.

طبيعي بودن معاينه ريه وي به نفع فرآيند حاد آسمي نيست و پنوموني ناشي از آسپيراسيون را غيرمحتمل مي‌سازد. بيمار استريدور ندارد که انسداد راه هوايي فوقاني را از ذهن دور مي کند. قدرت عضلاني وي طبيعي است که عليه تشخيص مياستني است. بيمار کاملا هيپوکسميک مي‌باشد در حالي که معاينه فيزيکي قفسه سينه وي طبيعي است و در چنين شرايطي، وضعيت‌هايي که مي‌توانند بلافاصله زندگي بيمار را مورد تهديد قرار دهند – مانند آمبولي ريه- بايد مدنظر باشند. يک توجيه محتمل ديگر براي بدتر شدن اخير علايم، يافته‌هاي معاينه فيزيکي و هيپوکسمي، برونشيوليت ناشي از مايکوپلاسما يا ويروس است که مي‌تواند به صورت تيپيک با تنگي نفس و هيپوکسمي بدون توجيه و بدون وجود يافته‌هاي فيزيکي ديگر يا با يافته‌هاي اندک تظاهر يابد. ارزيابي بيشترِ نارسايي تنفسي هيپوکسميک بيمار بايد شامل راديوگرافي قفسه سينه و نمونه‌گيري گازهاي خون ‌شرياني باشد.

بيمار در بيمارستان بستري شد. شمار گويچه‌هاي سفيد وي mm3/19600 با 97% گرانولوسيت بود. سطح هموگلوبين وي Ld/g 4/14 بود. در بررسي گازهاي خون شرياني، pH برابر با 46/7، فشار نسبي دي‌اکسيد‌کربن mmHg 33 و فشار نسبي اکسيژن mmHg 60 مشاهده شد در حالي که بيمار اکسيژن 50% استنشاق مي‌نمود. در راديوگرافي قفسه سينه ارتشاح آلوئولي دو طرفه مشاهده شد (شکل1).

براي بيمار موکسي‌فلوکساسين (moxifloxacin) جهت پنوموني غير بيمارستاني(Community acquired)شروع شد. رنگ‌آميزي گرم نمونه خلط، ديپلوکوک‌هاي گرم مثبت را همراه با تعداد فراواني لوکوسيت نشان داد؛ در دو نمونه کشت خون، استرپتوکوک پنومونيه حساس به پني‌سيلين رشد نمود. درمان بيمار به پني‌سيلين G درون وريدي تغيير يافت ولي وي همچنان هيپوکسميک بود. پس از 4 روز از مصرف آنتي‌بيوتيک، ميزان اشباع اکسيژن وي با مصرف 6 ليتر اکسيژن از راه لوله‌ بيني 93% بود و همچنان تب Co 3/38 داشت. هيچ ‌گونه بهبودي در راديوگرافي قفسه سينه پس از 5 روز درمان مشاهده نشد.

نتايج کشت اثبات کننده باکتريمي استرپتوکوک پنومونيه است که اين عفونت در بيماران مبتلا به هيپوگاماگلوبولينمي و نقص سلول B شايع‌تر از ساير افراد جامعه ديده مي‌شود. بهبود باليني پنوموني پنوموکوکي عموما طي 3 روز پس از شروع درمان مناسب ديده مي‌شود و بهبود اندکِ وضعيت اين بيمار در اين لحظه يک معضل است.

راديوگرافي قفسه سينه ارتشاح آلوئولي منتشر دو طرفه بدون يافته غيرطبيعي در مدياستن يا پلور را نشان داده است. اين الگو براي پنوموني پنوموکوکي غيرمعمول است مگر آن که به علت نشانگان ديسترس تنفسي حاد ناشي از سپسيس پنوموکوکي يا يک نقص ايمني زمينه‌اي باشد. جالب توجه است که بافت ريه مجاور ديافراگم در مقايسه با ساير قسمت‌هاي ريه نسبتا درگير نشده است. اين مساله احتمال پروتئينوز آلوئولار ريوي را مطرح مي‌سازد که يک اختلال نادر ريوي به شمار مي رود و مشخصه آن پر شدن آلوئول‌ها از مواد ليپوپروتئيني است که مي‌تواند عارضه هيپوگاماگلوبولينمي باشد. اگر اين مساله در بيمار فوق مطرح باشد باکتريمي و پنوموني پنوموکوکي را مي‌توان با اختلال کارکرد ماکروفاژ توجيه نمود که به صورت پرتئينوز آلائولار ريوي مشخص مي‌گردد. توجيه ديگر، وجود يک عفونت همزمان مانند پنوموسيستيس جيرووچي (Pneumocystis jiroveci) (قبلا با عنوان پنوموسيستيس کاريني شناخته مي‌شد) است که عارضه شناخته شده ديگر در نقص ايمني ترکيبي تلقي مي شود.

در اين لحظه شايد اقدام درست، انجام برونکوسکوپي و لاواژ برونکوآلوئولار جهت رد کردن عوامل عفوني ديگري به غير از پنوموکوک است. مايع گرفته شده بايد تحت رنگ‌آميزي پريوديک اسيد- شيف هم قرار گيرد که نتيجه مثبت آن ممکن است مطابق با پروتئينوز آلوئولي باشد. شمار سلول‌هاي برونکوآلوئولار، بررسي سيتولوژيک، و نمونه‌برداري از راه برونش نيز بايد صورت گيرند تا احتمال وجود اختلال لنفوپروليفراتيو ارزيابي گردد. سطح ايمونوگلوبولين‌هاي سرم نيز بايد اندازه‌گيري شوند.

سي‌تي‌اسکن قفسه سينه با پروتکلِ آمبولي ريه، ارتشاح شيشه مات چند لوبي را همراه با ندول‌‌هاي کوچک متعدد نشان داد. شواهدي از آمبولي ريه وجود نداشت (شکل2). در برونکوسکوپي فيبراپتيک، راه‌هاي هوايي طبيعي بودند. شمارش افتراقي سلولي مايع لاواژ آلوئولي شامل 72% ماکروفاژ آلوئولي، 15% نوتروفيل، 12% لنفوسيت و 1% ائوزينوفيل بود. رنگ‌آميزي گرم و
اسيد- فاست، هيچ ‌گونه ارگانيسمي را نشان نداد. در رنگ‌آميزي نقره نمونه‌ها، شمار فراواني کيست‌هاي انگلي و تروفوزوييت مشاهده شد که مورفوتيپ آن مطابق با پنوموسيستيس جيرووچي بود. بيمار تحت درمان با تري‌متوپريم- سولفامتوکسازول داخل وريدي و پردنيزون با دوز mg 40 دو بار در روز قرار گرفت. اندازه‌گيري کمّي سطح ايمونوگلوبولين‌ها درخواست شد.

در سي تي آنژيوگرافي تراکم شيشه مات منتشر همراه با تصاوير هواي برونشي (air bronchograms) علاوه بر ندول‌هاي کوچک ديده مي‌شود. اين ارتشاح‌ها با يک فرآيند عفوني سازگار هستند. بررسي مايع آلوئولي نشان مي‌دهد که عفونت پنوموسيستيس واقعا وجود دارد. بيمار به درستي درمان شده است. ندول‌ها با اين عفونت منطبق هستند ولي مي‌توانند نشان دهنده يک مشکل ديگر مانند سرطان (از جمله لنفوم) يا التهاب گرانولومايي نيز باشند. سي‌تي‌اسکن شواهدي از برونشکتازي را نشان نمي‌دهد.

درمان کورتيکواستروييد قبلي بيمار يک توجيه احتمالي براي عفونت پنوموسيستيس بيمار است. با اين حال ارزيابي ساير وضعيت‌هايي که به نقص ايمني منجر مي‌شوند نيز توصيه مي‌شود که از آن جمله عفونت HIV است، هر چند که بيمار هيچ‌ گونه عامل خطرزايي را براي ابتلا به HIV بيان نمي‌کند. نگراني من در مورد احتمال نقص ايمني مرتبط با تيموم همچنان ادامه دارد. اگر تغييرات سي‌تي‌اسکن بيمار با درمان عفونت پنوموسيستيس برطرف نشوند، يک برونکوسکوپي مجدد همراه با نمونه‌برداري از راه برونش جهت رد کردن يک سرطان يا بيماري گرانولومايي زمينه‌اي بايد صورت گيرد.

نتايج آزمون بررسي HIV با روش الايزا و بار ويروس منفي بودند. بررسي شمارش سلولي نشان داد که لنفوپني مطلق با تعداد لنفوسيت mm3 /625(دامنه طبيعي، 3100-1000)، لنفوسيت +4‌CD به تعداد mm3 231 (دامنه طبيعي، 1900-320)، نسبت +4‌CD به +8‌CD برابر با 1/6 و فقدان سلول‌هاي B وجود داشت. سطح IgG تام برابر باld/mg 365 (دامنه طبيعي،
1600-650)، سطح IgM کمتر از ld/mg 25 (دامنه طبيعي، 300-50) و سطح IgA، ld/mg 101 (دامنه طبيعي، 350-40) بود. بيمار تحت درمان با ايمونوگلوبولين وريدي قرار گرفت. قبل از ترخيص، درمان وي به تري‌متوپريم- سولفامتوکسازول خوراکي تغيير يافت. وي دوره 21 روزه درمان آنتي‌بيوتيکي را کامل نمود و دوز پردنيزون به تدريج کاهش يافت تا قطع شود. اندازه‌گيري‌هاي سطوح ايمونوگلوبولين 10 هفته بعد تکرار شد که نتايج مشابه مشاهده شد. بيمار مصرف ايمونوگلوبولين وريدي را همچنان ادامه داد. در پيگيري صورت گرفته يک سال بعد، بيمار هيچ عارضه عفوني اضافه‌اي را نداشت و وزن از دست رفته خود را به دست آورده بود.

اين بيمار مبتلا به نشانگان نقص ايمني اکتسابي نبود، با اين حال هيپوگاماگلوبولينمي، لنفوپني با شمار +4CD پايين و کمبود سلول B داشت که با تشخيص نشانگان گود سازگار است. عفونت‌هاي پنوموسيستيس جيرووچي و استرپتوکوک پنومونيه بيمار به ترتيب با لنفوپني و فقدان سلول‌هاي B قابل توجيه هستند. شرح حال سرفه درازمدت بيمار احتمالا به علت عفونت‌هاي مکرر دستگاه تنفسي فوقاني (با ويروس يا باکتري‌) است. انسداد مزمن راه‌هوايي احتمالا به علت عفونت‌هاي مکرر و برونشکتازي زمينه‌ايِ احتمالي است که بايد با سي تي اسکن با قدرت تفکيک بالا ارزيابي گردد. بيمار بايد دريافت ايمونوگلوبولين وريدي را ادامه دهد تا سطح سرمي طبيعي ايمونوگلوبولين را حفظ و از عفونت‌هاي خطرناک پيشگيري شود. به علاوه در صورتي که لنفوپني باقي بماند ممکن است به مصرف داروي پيشگيري جهت عفونت پنوموسيستيس نياز داشته باشد.


بحث و تفسير

هنگامي که وضعيت يک بيمار با وجود درمان مناسب بهبود نمي‌يابد پزشک بايد سير فعاليت‌هاي انجام شده را مورد بازبيني قرار دهد. اين امر به بررسي نقادانه تشخيص اوليه و بررسي دقيق علل احتمالي شکست درمان نياز دارد. در اين بيمار تشخيص پنوموني پنوموکوکي در ابتدا بر پايه کشت خون‌هاي مثبت و رنگ‌آميزي خلط مطرح شد. پزشکان درمان کننده احتمالا از اقدامات تشخيصي خود و انتخاب درمان آنتي‌بيوتيکي راضي بودند ولي ديري‌ نپاييد که با عدم بهبود وضعيت بيمار دچار دلسردي شدند. تاخير بين تشخيص اوليه و تصميم جهت انجام آزمون‌هاي تشخيصي بيشتر، تمايلي را به نام تورش رضايتمندي از کاوش(1) مطرح مي‌سازد و به معني تمايل به متوقف کردن جستجو پس از ارايه يک تشخيص است. اين تورش مي‌تواند به خطاهاي پزشکي منجر گردد که به علت عدم توجه پزشکان به يک وضعيت همراه ديگر است که در ناخوشي بيمار دخالت دارد. هنگامي که عدم بهبود باليني مشاهده شد پزشکان درمان کننده با تشخيص پنوموني پنوموکوکي راضي نمي‌شدند. برونکوسکوپي انجام شد و عفونت دوم را با پنوموسيستيس نمايان ساخت. با اين حال تشخيص دوم به اين معني نبود که جستجو پايان يافته است. پنوموني ناشي از پنوموسيستيس نشان دهنده يک نقص ايمني زمينه‌اي است و احتمال عفونت HIV و سرطان ‌را افزايش داد. فرد بحث کننده بلافاصله مشخص نمود که ممکن است نشانگان گود نيز زمينه‌ساز اين عفونت باشد. هيپوگاماگلوبولينمي در 11%-6% بيماران مبتلا به تيموم رخ مي‌دهد. ساير يافته‌هاي
ايمونولوژيک در نشانگان گود ممکن است شامل شمار اندک يا فقدان سلول‌هاي B، شمار اندک سلول‌هاي T +4‌CD، نسبت سلول‌هاي T +4‌CD به +8‌CD کمتر از 1 و اختلال کارکرد سلول ‌T باشند. پاتوژنز اين نشانگان به خوبي شناخته نشده است. با توجه به نقص ايمني ترکيبي، نقص در مغز استخوان مطرح شده است. تظاهرات باليني نشانگان گود شبيه ساير انواع هيپوگاماگلوبولينمي مانند نقص ايمني متغير شايع(2) است بجز آن که در نشانگان گود عفونت‌هاي فرصت‌طلب به علت نقص‌ شديدتر ايمني سلولي، شيوع بيشتري دارند. اين حالت اغلب به صورت عفونت‌هاي مکرر در دهه چهارم يا پنجم زندگي تظاهر مي‌يابد. عفونت‌هاي سينوسي- ريوي بيش از همه رخ مي‌دهند و به صورت شايع ناشي ارگانيسم‌هاي کپسول‌دار هستند. برونشکتازي اغلب در نتيجه عفونت‌هاي مکرر مجاري تنفسي و اختلال ايمني هومورال رخ مي‌دهد. اسهال مزمن شايع است و در اثر پاتوژن‌هاي گوارشي يا سوءجذب رخ مي‌دهد. بيمار مورد بحث اسهال نداشت. به نظر مي‌رسيد که کاهش وزن وي به علت عفونت‌هاي مزمن سينوسي -ريوي است زيرا درمان عفونت‌ها به بازگشت وزن وي به ميزان اوليه منجر گرديد. تيموم‌ها، تومورهايي با رشد آهسته هستند و در صورت نبودن نشانگان گود، سير بيماراني که تحت تيمکتومي قرار مي‌گيرند مانند افراد معمول جامعه است. در بيماران مبتلا به نشانگان گود، پيامد درازمدت به عوارض عفوني بستگي دارد. اگر چه ميزان بروز هيپوگاماگلوبولينمي همراه با تيموم‌ها اندک است، نقص ايمني در صورت بروز ممکن است شديد باشد. درنتيجه در تمام بيماران مبتلا به تيموم، ايمونوگلوبولين‌ها بايد به صورت کمّي اندازه‌گيري شوند و به صورت دوره‌اي جهت بررسي نقص ايمني مورد ارزيابي مجدد قرار گيرند. سطح ايمونوگلوبولين در بيماران مبتلا به نشانگان گود پس از تيمکتومي عموما اصلاح نمي‌شود. بنابراين هيپوگاماگلوبولينمي بايد با ايمونوگلوبولين وريدي با دوز کافي جهت حفظ سطح IgG سرم در محدوده طبيعي درمان شود. به علاوه عفونت‌هاي ناشي از پنوموسيستيس قبلا در بيماران مبتلا به نشانگان گود گزارش شده‌اند. بسته به ميزان لنفوپني، پيشگيري از عفونت پنوموسيستيس بايد مدنظر باشد. نکته مهم آن است که پزشکان نبايد بيش از حد به يک تشخيص مقيد شوند بلکه تشخيص‌هاي ديگر را پس از به دست آوردن داده‌هاي بيش‌تر مورد بررسي قرار دهند. شايد بهتر باشد که پاسخ ناکافي به درمان به عنوان شکست در نظر گرفته نشود بلکه به عنوان فرصتي براي پزشک باشد تا هنر خود را نشان دهد.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۱۵