خانمي 59 ساله با اليگوآرتريت و خستگي مفرط مراجعه مي‌کند. اليگو آرتريت بيمار به تازگي شروع شده بود. بيمار تا 6... هفته پيش از اين در وضعيت سلامت معمول خود بوده است و از آن هنگام شروع تدريجي درد و تورم را در زانوي راست خود ذکر مي‌کند که وي را مجبور به استفاده از عصا کرده است. دو هفته پيش از مراجعه، بيمار دچار درد در زانوي چپ شد و در پي آن درد و تورم در مچ پاي چپ و مچ دست چپ آغاز گشت. درد در مفاصل وي با حرکت بدتر مي‌شود. بيمار سابقه‌اي از خشکي صبحگاهي يا تروماي اخير، تب، گزش کنه، بثورات پوستي، سفر، تماس جنسي يا بيماري ويروسي را نمي‌دهد. در دو هفته گذشته وي از خستگي و تنگي نفس فزاينده در هنگام فعاليت شکايت دارد اما دچار سرفه، ويز يا آنژين صدري نيست. وي سابقه‌اي از درد يا تورم مفصل را پيش از شروع علايم در شش هفته قبل نمي‌دهد.

شروع درد تک مفصلي زانو در يک خانم ميانسال بيش از همه ناشي از استئوآرتريت است؛ هرچند که پيشرفت سريع به سمت الگوي اليگوآرتيکولار همراه با خستگي و تنگي نفس مطرح‌کننده يک بيماري التهابي سيستميک زمينه‌اي است. تشخيص افتراقي ابتدايي شامل يکي از اسپونديلوآرتروپاتي‌هاي سرونگاتيو مانند آرتريت واکنشي و همچنين آرتريت سپتيک، آرتريت روماتوييد، لوپوس اريتماتوي سيستميک و آرتريت ناشي از کريستال‌ها است.بيمار سابقه طبي پرفشاري خون، ريفلاکس معده به مري، رينيت آلرژيک، هيسترکتومي شکمي کامل و سرطان سطحي مثانه دارد که سه سال پيش تشخيص داده شده و با برداشت جراحي نسبي و راديوتراپي درمان شده است. شش ماه پيش از مراجعه، عود موضعي سرطان مثانه با تزريق ميتومايسين C به داخل مثانه و برداشت نسبي مجدد درمان شده بود. داروهاي مصرفي بيمار در هنگام مراجعه شامل يک مهارکننده‌ پمپ پروتون، فکسوفنادين، هيدروکلروتيازيد و استروژن کنژوگه اسبي است. وي آلرژي دارويي شناخته‌شده‌اي ندارد. تا به حال سيگار نکشيده است و در هفته سه ليوان مشروبات الکلي مصرف مي‌کند. سابقه خانوادگي بيماري خود ايمني يا سرطان ندارد.
بيمار کليدهاي اندکي براي توجيه وخيم‌تر شدن درد در مفاصل اندام تحتاني در اختيار است و سابقه طبي بيمار مطرح‌کننده استعداد به اختلال عضلاني اسکلتي خاصي نيست. سابقه سرطان مثانه راجعه وي احتمالا ربطي به اين علايم روماتولوژيک ندارد چرا که سرطان مثانه به طور موضعي عود مي‌کند. استفاده بيمار از هيدروکلروتيازيد ممکن است موجب هيپراوريسمي شود و در طول زمان مي‌تواند خطر ابتلا به آرتريت نقرسي را افزايش دهد. در معاينه، بيمار خسته به نظر مي‌رسيد. تب نداشت. فشارخون وي mmHg 60/120، ضربان قلب وي 86 ضربه در دقيقه، تعداد تنفس 22 بار در دقيقه و اشباع اکسيژن در هنگام تنفس از هواي اتاق 98 بود. ملتحمه رنگ پريده و اوروفارنکس پاک و عاري از زخم بود. نتايج معاينات قلبي، ريوي و شکم نکته قابل توجهي نداشتند. ادم محيطي يا سيانوز وجود نداشت. مفصل مچ دست چپ متورم بود و در اثر درد در حرکات فعال و غيرفعال، محدوده حرکت آن محدود شده بود. هر دو زانو متورم، گرم، اريتماتو و در لمس دردناک بودند. هر دو زانو دامنه حرکت محدود داشتند و در حرکات غيرفعال دردناک بودند. تورم دور مفصل، کاهش دامنه حرکت و درد در حرکات فعال و نه در حرکات غيرفعال در مچ پاي چپ وجود داشت. معاينه هيچ‌يک از مفاصل ديگر اختلال خاصي را نشان نداد. قدرت همه گروه‌هاي عضلات طبيعي بود. در معاينه پوست اختلالي مشاهده نشد.
به وضوح بيمار دچار يک اليگوآرتريت التهابي است. درگيري غيرقرنيه مچ دست و پا همراه با گرمي و تورم زانوها مي‌تواند با آرتريت واکنشي هم‌خواني داشته باشد، هرچند که بيماري عفوني خاصي قبل از آن وجود نداشته است. اسپونديلوآرتروپاتي‌هاي ديگر مانند آرتريت پسورياتيک و آرتريت ناشي از بيماري التهابي روده با توجه به فقدان سابقه اين بيماري‌ها نامحتمل است. بيمار به طور سيستميک ناخوش به نظر مي‌رسد و تاکي‌پنه دارد. اگرچه آرتريت سپتيک معمولا با مونوآرتريت تظاهر مي‌کند اما اوليگوآرتريت نيز ممکن است در نتيجه گسترش سيستميک عفونت ايجاد شود که البته اين امر در بيماران دچار نقص ايمني شايع‌تر است. اليگوآرتريت احتمال بسيار کمتري دارد که در اثر آرتريت روماتوييد يا لوپوس اريتماتوي سيستميک ايجاد شود.سطح پتاسيم سرم mmol/L 3/2، نيتروژن اوره خون
mg/dL 27، کراتينين با mg/dL 3/1 و اورات سرم
mg/dL 9/9 بود (محدوده طبيعي با mg/dL 7/6-8/1). شمارش گلبول‌هاي سفيد mm3/10400 و شمارش افتراقي آن طبيعي بود. هماتوکريت 17، شمارش رتيکولوسيت‌ها 2/0 و شمارش پلاکت‌ها mm3/184000 بود. سرعت رسوب‌ گويچه‌هاي سرخ بيش از mm/h 140 و سطح فريتين سرم ng/ml 2388 بود. سطح آمينوترانسفرازها و بيلي‌روبين تام، آهن سرم، ظرفيت کلي اتصال به آهن و سطح ويتامين B12، فولات و هاپتوگلوبين در محدوده طبيعي بودند. آزمون آنتي‌بادي لايم منفي بود. آزمايش کومبس هم منفي بود. آزمايش ادرار نمايانگر 40 گلبول قرمز و 10 گلبول سفيد در هر ميدان با بزرگ‌نمايي بالا بود و کست سلولي، گلبول‌هاي قرمز ديس‌مورفيک يا کريستال نداشت. نمونه مدفوع از نظر خون مخفي منفي بود. راديوگرافي قفسه سينه نکته خاصي نداشت. تصويربرداري با رزونانس مغناطيسي (MRI) از زانوها نشان‌دهنده افوزيون دوطرفه با حجم متوسط همراه با ضخامت منتشر سينوويوم بود.
به بيمار مايعات داخل وريدي همراه با پتاسيم داده و متعاقبا سطح پتاسيم و کراتينين سرم طبيعي شد. وي 4 واحد گلبول قرمز فشرده دريافت کرد و در پي آن تنگي نفس وي بهبود پيدا کرد. آسپيراسيون مفصلي براي اندازه‌گيري شمارش تام گلبول‌هاي سفيد، رنگ‌آميزي گرم و کشت و ارزيابي از نظر کريستال‌ها لازم است. بررسي با MRI‌ نياز به آسپيراسيون مفصل را برطرف نمي‌سازد و اطلاعات به دست آمده از اين بررسي‌ها محدود است و اصولا يافته‌هاي معاينه جسماني را تاييد مي‌کند.
سرعت بسيار بالاي رسوب گويچه‌هاي سرخ و سطح فريتين سرم مطرح‌کننده پاسخ قابل ملاحظه التهابي است اما چه عاملي اين فرآيند را ايجاد مي‌کند؟ هماتوکريت 17 براي همخواني با کم‌خوني ناشي از بيماري‌هاي مزمن به تنهايي بسيار پايين است و شواهدي از هموليز يا از دست رفتن فعال خون براي توجيه آن وجود ندارد. شمارش رتيکولوسيت‌ها 2/0 (شاخص رتيکولوسيت [شمارش رتيکولوسيت تصحيح شده براساس هماتوکريت] در حد 3/0) مطرح‌کننده اختلال در توليد گلبول‌هاي قرمز است. عفونت با پاروويروس B19 مي‌تواند موجب پلي‌آرتريت و آپلازي خالص گلبول‌هاي قرمز شود. با وجود اين، آرتريت مربوطه معمولا پلي‌آرتيکولار و با غلبه درگيري مفاصل کوچک است. افزايش سطح اورات سرم احتمال آرتريت نقرسي را افزايش مي‌دهد که مي‌تواند به الگوي اوليگوآرتيکولار تظاهر کند، هرچند که اين بيماري بعيد است که 6 هفته به طول انجامد و کم‌خوني را نيز توجيه نمي‌کند. از سوي ديگر افزايش سطح اورات سرم در حضور کارکرد طبيعي کليه مي‌تواند نمايانگر بازچرخش شديد سلولي باشد و احتمال بيماري بدخيم زمينه‌اي را افزايش دهد که باعث ايجاد کم‌خوني‌ميلوفتيزيک مي‌شود. بيوپسي مغز استخوان ضروري است.چند روز پس از بستري، دماي بدن بيمار تا oC 1/39 افزايش پيدا کرد و بثورات دو طرفه بر روي قدام ساق‌ها ظاهر شدند. بثورات اريتماتو، غيرتاولي، قابل لمس، غيرحساس به لمس و بدون خارش بودند (شکل 1).
آزمايش خون و کشت مکرر ادرار منفي بود. درمان تجربي با آمپي‌سيلين – سولباکتام داخل وريدي آغاز شد. فاکتور روماتوييد IU/mL 15 (محدوده طبيعي؛ کمتر از 14). آزمايش آنتي‌بادي‌هاي ضد هسته‌اي، anti-RNP، anti-Smith anti-RO، anti-LA و ضد DNA‌ دو رشته‌اي و آزمايش آنتي‌بادي عليه ويروس نقص ايمني انساني (HIV) منفي بودند.نتايج آزمايشات سرولوژيک از تشخيص لوپوس اريتماتوي سيستميک حمايت نمي‌کنند. مطرح کردن تشخيص بيماري Still‌ با شروع در بالغين بيش از همه نياز به رد ساير تشخيص‌هايي دارد که اين بيماري را تقليد مي‌کنند. علاوه بر اين ماهيت بثورات و پايداري تب مشخصه بيماري Still با شروع در بالغين نيست و کم‌خوني شديد و شمارش طبيعي گلبول‌هاي سفيد نيز براي اين تشخيص غيرمعمول هستند. به نظر بايد همچنان نگران وجود يک بيماري بدخيم بود.آسپيراسيون مغز استخوان نمايانگر «نمونه خشک»(1) بود. نمونه بيوپسي با سوزن ضخيم تشخيصي نبود اما شامل مجموعه‌اي از سلول‌هاي تک‌هسته‌اي نابالغ با اندازه متوسط بود. بيمار به بيمارستان Brigham and Women's منتقل شد تا اقدامات تشخيصي تکميلي انجام شوند.
يافت‌شدن سلول‌هاي نابالغ در مغز استخوان موجب نگراني در مورد درگيرشدن در يک فرآيند بدخيم مي‌شود. علاوه بر اين خشک بودن نمونه نمايانگر فيبروتيک بودن مغز استخوان يا مملوشدن مغز استخوان از سلول‌ها است. در صورت دسترسي، اسمير مغز استخوان بايد بررسي شود تا ويژگي‌هاي مورفولوژيک سلول‌ها ارزيابي شوند که مي‌تواند به تشخيص کمک کند. اسمير خون محيطي بايد بررسي گردد تا شواهد يک بيماري بدخيم خوني از جمله بلاست‌هاي در گردش يافته شود. همچنين نمونه‌برداري مغز استخوان تکرار و اقدام به آسپيره کردن مجدد گردد.در هنگام بستري در بيمارستان Brigham and Women's، بيمار تب پايدار داشت و دماي بدن وي تا
oC 9/38 بالا رفته بود. زانوها و مچ پاي چپ وي به طور فزاينده‌اي به لمس حساس شده بود، به گونه‌اي که نمي‌توانست راه برود. در معاينه احتقان ملتحمه دو طرفه جديد، زخم غيرحساس به لمس بر روي کام سخت و بثورات اريتماتوي قابل لمس پايدار مشاهده مي‌شود که قدام هر دو ساق و ساعد چپ را درگير کرده بود. معاينه چشم‌پزشکي نمايانگر يووييت قدامي دوطرفه و خونريزي شبکيه همراه با نقاط Roth بود. هماتوکريت وي 6/30، شمارش پلاکت‌ها mm3/145000 و شمار گلبول‌هاي سفيد mm3/9230 بود که 59 آن سلول‌هاي پلي‌مورفونوکلئر، 30 لنفوسيت، 6 مونوسيت، 2 سلول آتيپيک، 1 سلول باند و 1 گلبول‌ قرمز هسته‌دار بود. آزمايش آنتي‌بادي‌هاي ضد هسته‌اي و آنتي‌بادي‌ عليه آنتي‌ژن‌هاي قابل استخراج هسته‌اي منفي بودند. آرتروسنتز زانوي راست 1960 گلبول سفيد و 9200 گلبول قرمز در هر ميلي‌متر مکعب داشت، کريستال‌ مشاهده نشد و در رنگ‌آميزي گرم ارگانيسمي به چشم نخورد. شمارش افتراقي مايع مفصلي شامل 49 لنفوسيت، 33 سلول پلي‌مورفونوکلئر و 17 مونوسيت با اندازه متوسط و به شکل نابالغ بود (شکل 2). نمونه‌برداري از پوست و آسپيراسيون مجدد مغز استخوان و همچنين نمونه‌برداري با سوزن ضخيم انجام شد.
آسپيراسيون مفصل اطلاعات تکميلي مهمي فراهم مي‌کند. شمارش کلي گلبول‌هاي سفيد در مايع سينوويال تا حد کمي افزايش پيدا کرده بود و اين عليه تشخيص آرتريت التهابي يا (در کنار منفي بودن رنگ‌آميزي گرم) عليه آرتريت سپتيک است. تاثيرگذارترين يافته، شمارش افتراقي گلبول‌هاي سفيد است که تعداد زيادي سلول‌ مونوسيتيک نابالغ را شامل مي‌شود و وجود آنها به شدت ضايعه ارتشاحي برخاسته از مغز استخوان را مطرح مي‌کند.بررسي نمونه مجدد گرفته شده از مغز استخوان نمايانگر سلولاريته 40 با 42 ميلومونوبلاست بود، يافته‌اي که با تشخيص لوسمي ميلومونوسيتيک حاد هم‌خواني دارد (شکل 3). نتايج آزمون سيتوژنتيک طبيعي بود. معاينه نمونه برداشته شده از پوست نمايانگر ارتشاح سطحي و ميان جلدي دور عروق و دور فوليکول‌هاي مو و مشتمل بر سلول‌هاي با اندازه متوسط و گرد، هسته‌هاي چين‌خورده، کروماتين منتشر و هستک‌هاي نامشخص بود، يافته‌اي که با لوسمي پوستي هم‌خواني دارد (شکل 4). بررسي کامل مايع مفصلي نمايانگر وجود اشکال نابالغ بود که با سلول‌هاي لوسميک هم‌خواني دارند (شکل 2).

لوسمي حاد که به صورت اوليگوآرتريت سيستميک تظاهر مي‌کند معمولا در جمعيت بزرگسالان ناشايع است، هرچند که در کودکان اختلالي شناخته شده است. درگيري چشمي توسط سلول‌هاي لوسميک ناشايع است اما مي‌تواند به صورت يووييت قدامي (همانند اين مورد) تظاهر کند. اکنون که تشخيص لوسمي ثابت شده است، بايد توجه به سمت درمان آن معطوف شود.

بيمار با شيمي‌درماني القايي استاندارد که شامل 7 روز سيتارابين و 3 روز دانوروبيسين است، درمان شد. لوسمي پوستي با اين درمان بهبود يافت و بيمار به خاموشي کامل بيماري رسيد. در زانوهاي بيمار متيل پردنيزولون تزريق شد و درد و تورم طي چند روز آتي کاملا بهبود پيدا کردند. وي بهبود واضح علايم چشمي را با استفاده از قطره‌هاي چشمي متيل پردنيزولون گزارش کرد. بيمار متعاقبا تحت درمان با 4 دوره درمان تثبيت‌کننده با دوز بالاي سيتارابين قرار گرفت و متعاقبا پيوند غيرميلوابليتو (nonmyeloablative) با سلول‌هاي بنيادي خون محيطي گرفته شده از يک فرد دهنده غيرخويشاوند و کاملا همسان شده انجام گرفت. در پيگيري 15 ماه بعد از پيوند، حال بيمار خوب بود و شواهدي از لوسمي يا بيماري مزمن پيوند عليه ميزبان وجود نداشت و ديگر درمان سرکوب‌کننده ايمني دريافت نمي‌کرد.


بحث و تفسير

علايم استخواني-عضلاني از شايع‌ترين علايمي هستند که باعث مراجعه به پزشک مي‌شوند. اين علايم به ندرت ناشي از يک بيماري بدخيم هستند، هرچند که در صورت وجود ويژگي‌هاي غيرمعمول در بين مجموعه علايم و نشانه‌هاي روماتولوژيک همانند وضعيتي که در اين بيمار مشاهده شد، بررسي کامل‌تر الزامي است. ويژگي‌هايي که ظن به بيماري بدخيم را افزايش مي‌دهند، شامل شروع انفجاري علايم، شروع علايم در يک فرد 50 ساله يا مسن‌تر، عدم تقارن درگيري مفصلي، درگيري غالب اندام‌هاي تحتاني و درگير نبودن دست‌ها و همچنين علايم عمومي مثل خستگي، تنگي نفس، کاهش وزن و بي‌اشتهايي است. شايد سودمندترين کليد، نتيجه غيرطبيعي آزمايش‌ها باشد. اين نتايج شامل کم‌خوني يا هماتوکريت زير 30 و افزايش پايدار و بارز سرعت رسوب گويچه‌هاي سرخ است که در مورد اين بيمار نيز ديده مي‌شود.

سرطان‌هاي همراه با تظاهرات روماتولوژيک از طريق مجموعه‌اي از مکانيسم‌ها مانند تهاجم مستقيم تومور (همانند درد استخواني ناشي از بيماري متاستاتيک)، نشانگان‌هاي پارانئوپلاستيک (مانند درماتوميوزيت) يا تغيير در وضعيت ايمني (مانند ايجاد لنفوم در بيماران مبتلا به آرتريت روماتوييد) ايجاد مي‌شوند. در بسياري از موارد، تظاهرات روماتولوژيک مذکور هفته‌ها تا ماه‌ها پيش از تشخيص سرطان بروز مي‌کنند.

بيمار مبتلا به لوسمي حاد معمولا با خستگي، عفونت و استعداد به خون‌ريزي مراجعه مي‌کند که نتيجه اختلال در مغز استخوان و سيتوپني همراه با آن است. با وجود اين انواع خاصي از لوسمي ميلوييد حاد (AML) تظاهرات خارج مغز استخواني شناخته شده‌اي مانند هيپرتروفي لثه، انعقاد داخل عروقي منتشر، سارکوم گرانولوسيتيک يا کنژونکتيويت دارند. شايع‌ترين محل‌هاي خارج مغز استخواني بيماري شامل پوست، دستگاه عصبي مرکزي، عقده‌هاي لنفاوي، کبد و طحال هستند.

اين بيمار علايم و نشانه‌هاي باليني داشت که از ارتشاح مستقيم به مفاصل، چشم‌ها و پوست توسط سلول‌هاي لوسميک ناشي مي‌شد. اين يافته‌ها اغلب در بيماراني گزارش مي‌شوند که AML مونوسيتيک يا ميلومونوسيتيک دارند. آرتريت لوسميک در کودکان شايع‌تر است اما در تقريبا 13 -4 بالغين درگير نيز رخ مي‌دهد و در صورت وجود، معمولا مفاصل بزرگ را به صورت غيرقرينه درگير مي‌کند. لوسمي مي‌تواند چشم‌ها را از طريق ارتشاح مستقيم، خونريزي يا تغييرات ايسکميک درگير کند. اختلالات ته‌چشم مانند نقاط Roth‌ و خون‌ريزي‌هاي نقطه‌اي به نظر مي‌رسد که شايع‌ترين يافته‌ها در بيماران دچار درگيري چشمي باشند. يافته‌هاي سگمان قدامي (مثل يووييت) در بيماران مبتلا به لوسمي‌هاي ميلوييد به جز انواع مونوسيتيک نادر هستند. ارتشاح ملتحمه توسط سلول‌هاي لوسميک در تقريبا 5 بيماران مبتلا به AML گزارش شده است. درگيري چشمي برخلاف درگيري دستگاه عصبي مرکزي نشان‌دهنده نياز به درمان اينتراتکال نيست.

تظاهرات پوستي لوسمي متغيرند و شامل لوسمي پوستي (ارتشاح مستقيم پوست توسط سلول‌هاي لوسميک)، نشانگان Sweet (درماتوز نوتروفيليک)، اريتم‌مولتي‌فرم، اريتم‌ندوزوم، پيودرماگانگرنوزوم و پمفيگوييد‌تاولي هستند. يافته‌هاي پوستي در لوسمي پوستي از ندول‌هاي مجزا، نرم و بنفش رنگ تا ماکول‌هاي پيگمانته يا ضايعات زخمي متفاوت هستند.

تقريبا 000/12 مورد جديد AML سالانه در ايالات متحده تشخيص داده مي‌شوند که منجر به حدود 9000 مرگ در سال مي‌گردند. قوي‌ترين شاخص پيش‌بيني‌کننده بقاي عاري از بيماري در AML، تجزيه و تحليل سيتوژنتيک است.(16) inv،
(15,17)t، (8,21)t پيش‌بيني‌کننده پيش‌آگهي خوب هستند، در حالي که ساير کاريوتيپ‌هاي غيرطبيعي پيش‌آگهي نامطلوب‌تري به همراه دارند. ساير عوامل خطر پيش‌آگهي نامطلوب شامل سن بالاتر (بيش از60سال)، AML ايجاد شده در اثر شيمي‌درماني قبلي و شمارش گلبول‌هاي سفيد در هنگام مراجعه بيش از mm3/20000 است. اغلب مطالعات نمايانگر پيامدهاي وخيم‌تر در بيماران مراجعه‌کننده با لوسمي خارج مغز استخواني هستند و درحال حاضر درگيري خارج مغز استخواني به جز هيپرتروفي لثه در هنگام مراجعه يک عامل پيش‌آگهي کننده مستقل در نظر گرفته مي‌شود. در بيماران جوان‌تر از 60 سال، فروکشي کامل در80-70 موارد حاصل مي‌شود و ميزان بقاي کلي طي 5 سال 50-40 است، در حالي که بيماران مسن‌تر پيامدهاي بدتري دارند و فروکشي کامل در تقريبا 50 موارد ايجاد مي‌شود و ميزان بقاي کلي طي 5 سال کمتر از 10 است.

يک چالش مهم در طب تشخيص اين است که چه هنگام بايد در بيماري که با علايم يا نشانه‌هاي معمول مراجعه مي‌کند بررسي‌هاي گسترده انجام داد. مهم است که ويژگي‌‌هاي غيرمتعارفي را تشخص دهيم که با علايم يا نشانه‌هاي رايج همراه هستند. در مورد معرفي شده در اين مقاله، شروع ناگهاني اوليگوآرتريت شديد در اواخر عمر همراه با هماتوکريت غيرطبيعي بارز و بالارفتن واکنش‌دهنده‌هاي فاز حاد مطرح‌کننده يک بيماري زمينه‌اي وخيم است. ارزيابي گسترده‌تر شامل بررسي مجدد مغز استخوان منجر به تشخيص صحيح و درمان مناسب شد.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۲۵