پزشکی بالینی

تب بيمار شب‌ها ايجاد مي‌شد و اولين بار پس از عقيم‌سازي لاپاروسکوپيک الکتيو گزارش شد که در مرکز درماني ديگري انجام گرفته بود. عارضه‌اي طي مداخله ايجاد نشد و وي مي‌توانست روز بعد به خوبي راه برود.
در ويزيت 2 هفته بعد از عمل در مرکز درماني محلي، وي تب روزانه را گزارش کرد و از علايم تهوع، خستگي و درد در سمت چپ شکم شکايت داشت. وي هر گونه تغيير در اجابت مزاج يا علايم تنفسي، ادراري يا ساير علايم موضعي را انکار کرد. معاينه نمايانگر حساسيت قسمت پايين شکم در لمس بدون گاردينک بود، اما از بقيه جهات طبيعي گزارش شد.
1- کداميک از موارد زير محتمل‌ترين عامل ايجادکننده تب بيمار دو هفته پس از عقيم سازي لاپاروسکوپيک است؟
الف- التهاب ناشي از تروماي جراحي
ب- داروهاي مصرفي حول و حوش جراحي
پ- پنوموني بيمارستاني
ت- آبسه داخل شکمي
ث- ترومبوز وريدي عمقي و آمبولي ريه
تب پس از عمل شايع است و مي‌تواند ناشي از بسياري از علل عفوني و غيرعفوني باشد. تب فوري پس از عمل مي‌تواند ثانويه به پاسخ التهابي طبيعي به تروما باشد يا در اثر داروهاي مصرف شده طي عمل مانند آنتي‌بيوتيک‌ها يا داروهاي بيهوشي ايجاد شود. با وجود اين، تب ناشي از التهاب جراحي که در جراحي لاپاروسکوپيک شيوع کمتري دارد تا جراحي باز، بعيد است که تا 2 هفته به طول انجامد و تب ناشي از داروهاي مصرف شده حين عمل هم گذراست.
عفونت بيمارستاني مجاري تنفسي با لوله‌گذاري طولاني‌مدت و عدم تحرک شايع است اما بيمار چنين سابقه‌اي را نمي‌دهد.
آبسه‌هاي شکمي عمقي عمدتا موجب تب طولاني پس از عمل مي‌شوند. مطالعات نشان داده‌اند که بروز آبسه‌ها پس از جراحي لگن در تکنيک‌هاي باز و لاپاروسکوپيک يکسان است. باقي ماندن تب همراه با درد شکم 2 هفته پس از جراحي لگن به شدت مطرح کننده وجود آبسه است.
ترومبوز وريدي عمقي و آمبولي ريه نيز مي‌تواند موجب تب پس از عمل شود. البته، اين تشخيص‌ها در بيمار ما بعيد است چرا که مطالعات نشان دهنده خطر اندک ترومبوآمبولي پس از عقيم سازي لاپاروسکوپيک است (در حد 05/0)، در صورتي که بيمار آسيب بافتي جزيي داشته باشد و به سرعت شروع به راه رفتن کند.
سي‌تي‌اسکن قفسه سينه، شکم و لگن هيچ شواهدي از آمبولي ريه يا ساير اختلالات را نشان نمي‌داد. لاپاراتومي تجسسي در مرکز درماني پزشکي محلي بيمار انجام شد. آبسه يا علت ديگري براي تب وي يافت نشد. بررسي‌هاي تکميلي در بيمارستان محلي نمايانگر نتايج زير بود (محدوده مرجع در پرانتز نشان داده شده است): افزايش سرعت رسوب گويچه‌هاي قرمز(1) به h/mm 70 (29-0)، کم‌خوني نرموکروم نرموسيتيک (هموگلوبين با dL/g 5/9 [dL/g 5/15 – 12])، افزايش سطح آنزيم‌هاي کبدي شامل آسپارتات آمينوترانسفراز
(L/U 84 [43-8])، آلانين آمينوترانسفراز (L/U 78 [45-7]) و آلکالن فسفاتاز (L/U 300 [98-37[) و افزايش تري‌گليسيريدها
(mg/ dL 1005 [کمتر از dL/mg 150]). يافته‌هاي آندوسکوپي گوارشي فوقاني و تحتاني همراه با بيوپسي طبيعي بود. اکوکارديوگرافي از طريق مري نمايانگر دريچه‌هاي طبيعي بود. مجموعه‌اي از کشت‌هاي خون و کشت ادرار رشدي را نشان نداد. کشت و آزمايش مايع مغزي – نخاعي (CSF) از نظر عفونت يا بدخيمي منفي بود. بررسي‌هاي سرولوژيک از نظر هپاتيت و ويروس نقص ايمني اکتسابي منفي بود، آزمون پوستي توبرکولين ([PPD]) نيز منفي گزارش شد.
چهار ماه بعد،‌ بيمار با تب با منشأ ناشناخته(1) (FUO) براي ارزيابي بيشتر به مرکز درماني ما مراجعه کرد. علاوه بر تب بالا و مداوم، وي ميالژي منتشر را نيز از 3 هفته پيش گزارش کرد که تدريجا پيشرفت کرده و با ضعف عمومي و سفتي  مفصلي همراه بود. وي طي 4 ماه گذشته 20 کيلوگرم وزن از دست  داده بود. وي تهوع متناوب و بي‌اشتهايي ضعيف را گزارش کرد، اما هرگونه علايم ديگر را منکر شد. داروهاي بيمار همچنان بدون تغيير ماند و وي از داروهاي بدون نسخه استفاده نمي‌کرد. در معاينه اوليه وي بسيار نحيف به نظر مي‌رسيد. معاينات قلبي و عروقي، تنفسي و پستان‌ها نکته قابل توجهي نداشت. اسپلنومگالي يا لنفادنوپاتي وجود نداشت و تنها هپاتومگالي متوسط غيرحساس به لمس گزارش شد. يافته‌هاي معاينه عصبي کاملا طبيعي بود و تنها ضعف عضلاني منتشر وجود داشت که در اندام تحناني شديدتر بود. در معاينه قبلي، بثورات اريتماتوندولار و غيرتندر مشاهده شده بود که در اين معاينه در حال از بين رفتن بودند و تنها در نواحي پره‌تيبيال دوطرف گزارش شدند. ادم خفيف اندام‌هاي تحتاني گزارش شد اما شواهدي از آرتريت وجود نداشت.
2- کدام يک از دسته‌ اختلالات زير کمترين احتمال را دارد که توجيه‌کننده علايم بيمار باشد؟
الف- عفونت
ب- بيماري‌هاي التهابي غيرعفوني
پ- تب ناشي از دارو
ت- اختلالات متابوليک يا غدد درون‌ريز
ث- بدخيمي
در بسياري از مطالعات، عفونت شايع‌ترين علت FUO بوده است (تا حداکثر 95موارد). اغلب اين مطالعات در نواحي انجام شده بودند که بروز سل در آنها بالاست يا درزماني که عفونت‌ها شايع‌تر بودند و تشخيص آنها چالش‌ِبرانگيزتر بود. PPD منفي در تقريبا 52 بيماران مبتلا به سل فعال وجود دارد. بيمار ما در مکزيک به دنيا آمده است که در آن سل آندميک است. آندوکارديت تحت حاد باکتريايي علت عفوني کلاسيک FUO است. نکته مهم اينجاست که اکوکارديوگرافي از راه مري از نظر وژتاسيون‌ها منفي بود. اما 3 مجموعه کشت خون براي تکميل کردن بررسي‌ها گرفته شد. بنابراين عفونت و به ويژه سل به عنوان علتي براي FUO بيمار همچنان در بين تشخيص‌هاي افتراقي ما باقي مي‌ماند.
بيماري‌هاي التهابي غيرعفوني شامل بيماري‌هاي روماتولوژيک، واسکوليت‌ها و بيماري‌هاي گرانولوماتوز هستند. يک مطالعه چند مرکزي جديد مشخص کرد که اين گروه وسيع مسبب بسياري از موارد (22 موارد) است. مجموعه تب، کاهش وزن، ضعف، خشکي مفصل، بثورات و افزايش ESR در يک خانم ميانسال مطرح کننده يک اختلال روماتولوژيک يا بيماري بافت همبند است. افزايش آنزيم‌هاي کبدي بيمار همچنين احتمال ابتلا به هپاتيت گرانولوماتوز را برانگيخت. بيماري‌هاي التهابي غيرعفوني در مراجعه اوليه به مرکز درماني ما به شدت مورد ظن بود.  تب ناشي از دارو اغلب مورد غفلت قرار مي‌گيرد. داروهايي که اغلب در ايجاد تب ناشي از دارو نقش دارند، شامل داروهاي ضدفشارخون، ديورتيک‌ها، ضدبارداري‌هاي خوراکي و آنتي‌بيوتيک‌ها هستند. اين نکته مهم است که درباره داروهاي بدون‌نسخه و همچنين مکمل‌هاي طبيعي سوال کنيم. تمام داروهاي غيرضروري بايد قطع شوند. از آنجا که بيمار ما به مدت طولاني لووتيروکسين و انسولين مي‌گرفته است و داروي جديدي دريافت نکرده بود، ما فکر کرديم که تب ناشي از دارو بعيدترين عامل در ايجاد بيماري‌ فعلي است. اختلالات متابوليک و غدد درون‌ريز علل غيرمعمول FUO هستند، هر چند که هيپرتيروييدي، فئوکروموسيتوم و هيپرتري‌گليسيريدمي همگي مي‌توانند تب ايجاد کنند و به ندرت به صورت FUO ظاهر ‌شوند. افزايش بارز سطح تري‌گليسيريد در بيمار ما مي‌تواند باعث ايجاد پانکراتيت و تب شود. بدين ترتيب اختلال متابوليک همچنان در تشخيص‌هاي افتراقي باقي مي‌ماند. لنفوم و لوسمي شايع‌ترين بدخيمي‌هايي هستند که به صورت FUO بروز مي‌کنند.
ما فکر مي‌کرديم که با توجه به کاهش وزن و کم‌خوني بيمار، بيوپسي و آسپيراسيون مغز استخوان ضروري است. آزمايش‌هاي جامع تکميلي (جدول1) انجام گرفت، نتيجه آزمايش ادرار طبيعي بود، کشت‌هاي متعدد خون رشدي را نشان نمي‌داد و گستره خون محيطي مطرح کننده نماي لکواريتروبلاستيک بود. آسپيراسيون مغز استخوان تنها نمايانگر تغييرات واکنشي بود و شواهدي از گرانولوم‌ها يا بدخيمي را نشان نمي‌داد. در سي‌تي‌اسکن مجدد از شکم و لگن، انفيلتراسيون چربي کبد و ادم قابل ملاحظه و منتشر زير جلدي که تا عضلات و بافت زير پوستي اندام تحتاني گسترش پيدا کرده بود مشخص شد توده يا لنفادنوپاتي گزارش نشد. در اين هنگام، بيمار به حدي ضيف بود که نمي‌توانست بدون کمک راه برود. تب وي باقي مانده و همچنان کاهش وزن پيدا مي‌کرد.
3- کدام يک از راهبردهاي درماني زير مناسب‌ترين گزينه‌ براي اين بيمار است؟
الف- درمان آنتي‌بيوتيکي تجربي
ب- داروهاي تجربي ضد سل
پ- درمان کورتيکواستروييدي تجربي
ت- صبر و نظاره بيشتر
ث- بستري در بيمارستان تا بتوانيم جستجو براي علت FUO بيمار را ادامه دهيم.
درمان آزمايشي با آنتي‌بيوتيک‌ها، داروهاي ضدسل و کورتيکواستروييدها اغلب قانع‌کننده‌اند با وجود اين، چنين رويکردي نبايد در موارد FUO به کار گرفته شوند، مگر اينکه وخيم‌تر شدن وضعيت باليني واضح باشد و بتواند منجر به از دست رفتن زندگي شود و يا اينکه بررسي‌هاي جامعي به طور کامل انجام شده باشند. پاسخ به هر يک از اين درمان‌ها براي بيماري‌ تشخيصي نيست. داروهاي ضدسل هنگامي به طور تجربي تجويز مي‌شوند که ظن باليني بالاست، به ويژه هنگامي که آسيب‌شناسي آشکار کننده تغييرات گرانولوماتوز است و نتيجه کشت منفي يا هنوز آماده نشد. ظن باليني در مورد بيمار ما آنقدر بالا نيست که مصرف داروهاي ضدسل را ضروري سازد. درمان تجربي با کورتيکواستروييدها نيز به طور مشابه در اين مقطع از ارزيابي نامناسب است. اگر تب ثانويه به يک اختلال روماتولوژيک يا بدخيمي خوني زمينه‌اي باشد، کورتيکواستروييدها مي‌توانند تشخيص را مخفي کنند و آن را به تأخير اندازند. با توجه به اينکه وضعيت عمومي بيمار خوب است و ارزيابي دقيق اوليه چيزي را مشخص نکرده است، مشاهده يا راهبرد «صبر و نظاره» خط مشي توصيه شده براي اداره بيمار است. يک دليل براي اتخاذ اين راهبرد، احتمال نسبتا پايين تاييد يک تشخيص نهايي در اين موقعيت است. اغلب بيماران بهتر خواهند شد يا اينکه نکات کليدي بيشتري را در زمينه بيماري خود بروز خواهند داد که بر هدايت ارزيابي‌هاي تکميلي کمک خواهد کرد. با توجه به شدت بيماري فرد مزبور، مشاهده ساده گزينه انتخابي نيست و وي براي ادامه ارزيابي‌ها در بيمارستان‌ها بستري شد.
4- انجام کدام يک از موارد زير بيش از همه مي‌تواند منجر به تشخيص شود؟
الف- تيتر آنتي‌بادي ضدهسته از نظر بيماري‌هاي بافت همبند
ب- نمونه‌برداري از کبد
پ- تکرار آزمايش CSF
ت- غربالگري از نظر سرطان مخفي با آنتي‌ژن سرطاني CA125
ث- نمونه‌برداري از شريان تمپورال
تيتر آنتي‌بادي ضد هسته، هر چند که حساس است، اما براي بيماري بافت همبند تشخيصي نيست. در يک مطالعه، تنها 35 از بيماران علامت‌دار با  تيتر آنتي‌بادي ضد هسته‌اي بالا در نهايت مبتلا به بيماري بافت همبند تشخيص داده شدند.
فايده تشخيصي نمونه‌برداري از کبد حتي در نبود کليدهاي تشخيصي بالقوه به 16 مي‌رسد. گرفتن نمونه از بافت در ارزيابي تشخيصي FUO اغلب ارزشمند است. نمونه‌برداري از کبد به نظر مي‌رسيد که با توجه به هپاتومگالي، افزايش آنزيم‌هاي کبدي و شواهد ارتشاح چربي در سي‌تي‌اسکن، تشخيصي‌ترين آزمون در بيمار ما باشد.
تکرار پونکسيون کمري در صورتي لازم است که علايم مطرح‌کننده عفونت يا بدخيمي در دستگاه عصبي مرکزي وجود داشته باشد. فقدان سردرد، شکايات شناختي يا نشانه‌هاي عصبي در بيمار ما به شدت اين احتمال را کاهش مي‌دهد که آزمايش CSF کمک‌کننده باشد.
سطح CA125 ممکن است در سرطان تخمدان، آندومتر و پانکراس بالا باشد، هر چند که افزايش سطح CA125 بسيار غيراختصاصي است. يک مطالعه جديد که بيش از 10000 زن سالم را غربالگري کرد، مشخص نمود که بيش از 4 آنها افزايش خوش‌خيم سطح CA125 را دارند. اين آزمايش بايد براي پايش موارد تاييد شده بدخيمي و تشخيص عود بيماري نگه داشته شود.  آرتريت تمپورال تا 17 موارد FUO را در افراد مسن تشکيل مي‌دهد. بدين ترتيب نمونه‌برداري از شريان تمپورال در همان ابتدا در بيماران سالمند دچار FUO منطقي است، اما در بيماران جوان‌تر از 50 سال اين طور نيست.
نمونه‌برداري از کبد انجام شد و مشخص کرد که ارتشاح چربي (درجه 2 از 3) و فيبروز دور پورت (درجه 1 از 4) وجود دارد. رنگ‌آميزي از نظر بدخيمي منفي بود. گرانولومي مشاهده نشد. بدين ترتيب نمونه‌برداري از کبد تشخيصي نبود.
ساير کليدهايي که همچنان توجيه نشده باقي مانده بود شامل ادم زيرجلدي، ضعف شديد اندام تحتاني و بثورات اندام فوقاني که تا اين زمان از بين رفته بود. MRI از اندام تحتاني نشان‌دهنده ادم منتشر زيرجلدي همراه با افزايش شدت سيگنال در کل عضلات مشاهده شد.
5- کدام يک از آزمايش‌هاي زير به احتمال بيشتري موجب تشخيص در اين مرحله مي‌شود:
الف- نمونه‌برداري از پوست اندام تحتاني
ب- اسکن گرانولوسيت‌هاي نشاندار شده با اينديوم (تصويربرداري هسته‌اي)
پ- توموگرافي تابش پوزيترون(1)‌(PET)
ت- الکتروميوگرافي‌(EMG)
ث- نمونه‌برداري از عضلات اندام تحتاني
 در صورت وجود اختلالات پوستي، نمونه‌برداري از پوست در موارد FUO قدرت تشخيصي تا 35 دارد. از آنجا که بثورات پوستي وي بهبود يافته‌اند، نمونه‌گيري از پوست بدون عضله زيرين بعيد است که نتايج قطعي به دست دهد.  نقش تصويربرداري هسته‌اي در ارزيابي FUO از يک مطالعه به مطالعه ديگر متفاوت است. اگر چه گرانولوسيت‌هاي نشاندار شده با اينديوم و اسکن گاليوم مي‌توانند به مشخص کردن محل التهاب، عفونت يا بدخيمي کمک کنند، اما اين آزمون‌ها به اين دليل محدوديت پيدا مي‌کنند که به سختي مي‌توانند ثابت کنند يافته‌هاي غيرطبيعي واقعا علت تب هستند و پس از مشخص کردن محل ايجاد مشکل، گرفتن نمونه بافتي ضرورت دارد.
مقايسه توموگرافي تابش پوزيترون (PET) با تصويربرداري هسته‌اي معمول نتايج متغيري به همراه داشته است. برخي مطالعات مشخص کرده‌اند که PET نسبت به اسکن اينديوم يا گاليوم به ويژه در تشخيص بيماري‌هاي واسکوليتي برتري دارد. با وجود اين ساير مطالعات گزارش کرده‌اند که PET ويژگي کمتري نسبت به اسکن‌هاي گرانولوسيتي نشاندار شده با اينديوم دارد (46 در برابر 92). اسکنPET مي‌تواند سودمند باشد اما نتايج تشخيصي در بر ندارد.  با توجه به ميالژي و ضعف بيمار، ما تصور کرديم که EMG ممکن است ميوزيت را تشخيص دهد و در مشخص کردن محل اختلال سودمند باشد، هر چند که مي‌دانستيم که اين کار تشخيصي نيست. ميوپاتي که بيش از همه عضله گاستروکنميوس چپ را درگير کرده بود، در EMG مشخص شد.
نمونه‌برداري از عضله با استفاده از ساير اقدامات تشخيصي (MRI و EMG) براي هدف‌گيري مطلوب‌ترين محل نمونه‌برداري به احتمال بسيار زياد مفيد شناخته شد.  نمونه‌برداري از عضله ساق چپ انجام شد و آسيب‌شناسي مشخص کننده لنفوم سلول T شبيه به پانيکوليت زير جلدي از نوع گاما و دلتا همراه با آتروفي عضلات زيرين بود.
اين بيماري که نوع غيرشايع و بالغ لنفوم سلول T است، مي‌تواند در ابتدا يک پانيکوليت خوش‌خيم را تقليد کند. ميانه سني شروع بيماري 40 سالگي است. بيماري معمولا با ايجاد ندول‌هاي التهابي زيرجلدي مشخص مي‌شود که غالبا در تنه و اندام‌ها هستند. اينها با تب، کاهش وزن، تعريق شبانه و خستگي همراه هستند. انتشار لنفاوي به عقده‌هاي لنفاوي و ساير اعضا که بيش از همه مغز استخوان را در بر مي‌گيرد ناشايع است و در مراحل بعدي رخ مي‌دهد. درگيري درم پوشاننده متغير (81-20) و معمولا جزيي است. ميانه بقا بدون درمان کمتر از 2 سال است. گزينه‌هاي درماني شامل راديوتراپي، داروهاي سرکوبگر ايمني، شيمي‌درماني (سيکلوفسفاميد، هيدروکسي دانومايسين [دوکسوروبيسين]، وين‌کريستين [اونکووين] و پردنيزولون [CHOP]) و پيوند سلول‌هاي بنيادي است. بلافاصله پس از تشخيص، بيمار ما شروع به دريافت شيمي‌درماني CHOP کرد. وي اميدوار بود که اين درمان را نزديک‌تر به منزل خود انجام دهد و اين کار را تحت نظارت يک هماتولوژيست در شهر محل سکونت خود شروع کرد.
 بحث
تب با منشا ناشناخته به عنوان‌ دماي C ْ 3/38 يا بالاتر به دفعات و در يک دوره زماني حداقل3 هفته‌اي تعريف مي‌شود که علت آن پس از ارزيابي‌هاي اوليه نامشخص باقي مي‌ماند. بيماران مبتلا به FUO همچنان يک چالش تشخيصي هستند. رويکرد به بيماران دچار FUO شامل گرفتن شرح حال کامل، انجام معاينه دقيق و به‌کارگيري مجموعه‌اي مناسب از آزمون‌هاي تشخيصي است.
شرح حال کامل گام اساسي است. پزشکان بايد توجه خاصي به مسافرت‌هاي اخير، محيط کار، رفتارهاي پرخطر، مواجهه با حيوانات يا تماس با افراد بيمار داشته باشند. آنها بايد مطمئن شوند که بيماران سابقه‌اي از بدخيمي، تب روماتيسمي يا اختلالات التهابي دارند يا خير. نهايتا بايد فهرست کاملي از داروها و سابقه خانوادگي دقيق گرفته شود.
معاينه کامل با توجه دقيق به پوست، غشاهاي مخاطي، ديدن ته چشم، معاينه قلبي و ارزيابي لنفادنوپاتي و ارگانومگالي مي‌تواند کليدهاي بالقوه تشخيص را نمايان سازد. تب بايد رسما ثابت و مستند شود. اگر به تشخيص نرسيم، معاينه بايد به طور دوره‌اي تکرار شود.
هرگونه داروي غيرضروري بايد قطع گردد تا تب ناشي از دارو را رد کنيم. حداقل ارزيابي تشخيصي اوليه بايد به طور معمول شامل شمارش کامل سلول‌هاي خوني و شمارش افتراقي آنها، ملاحظه گستره خون توسط يک آسيب‌شناس، ارزيابي الکتروليت‌ها، آنزيم‌هاي کبدي و لاکتات دهيدروژناز، سرولوژي از نظر هپاتيت و ويروس نقص ايمني انساني، آزمايش ادرار، بررسي ميکروسکوپي و کشت ادرار، نمونه کشت خون، راديوگرافي قفسه سينه و PPD باشد. آنتي‌بادي ضد هسته‌ و آزمايش فاکتور روماتوييد بايد در نظر باشد اما نتايج آن به دليل موارد مثبت کاذب با احتياط تفسير مي‌گردد. آنتي‌بادي‌هاي هتروفيل و آنتي‌بادي IgM عليه سيتومگالوويروس بايد در صورتي مورد ارزيابي قرار گيرند که بيماري مطرح‌کننده مونونوکلئوز باشد. براي جلوگيري از مواجهه غيرضروري بيمار با مداخلات طبي و هزينه‌هاي غيرلازم، آزمايش نبايد بدون انديکاسيون مناسب باليني انجام شود.
بررسي‌هاي ثانويه که بايد در نظر گرفته و بر اساس کليدهاي بالقوه تشخيصي انتخاب شوند، شامل سونوگرافي يا سي‌تي‌اسکن شکم، آزمايش‌هاي آنتي‌بادي تکميلي، نمونه‌برداري کبد، نمونه‌برداري از شريان تمپورال، پوست و عضله، اکوکارديوگرافي، آسپيراسيون مغز استخوان، سونوگرافي داپلر اندام تحتاني، تصويربرداري هسته‌اي، نمونه‌برداري از روده کوچک و آندوسکوپي است.
به‌رغم جهش‌هاي عمده در توانايي‌هاي تشخيصي ما، FUO همچنان يک مشکل چالش‌زا باقي مانده است که اغلب تشخيص‌هاي بالقوه گسترده‌اي دارد.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۲۶