پزشکی بالینی

 علت زمينه‌اي افزايش آندروژن را غالبا مي‌توان با اخذ شرح حال و معاينه فيزيکي دقيق، شامل سن شروع، طول مدت و شدت علايم، و معاينه پوست، پستان‌ها، لگن و شکم شناسايي کرد. اگر شرح حال و معاينه نتواند علت را شناسايي کند مي‌توان از بررسي‌هاي آزمايشگاهي خاص (مثلا تستوسترون تام و آزاد، دهيدرواپي آندروسترون سولفات [DHEA-S]) استفاده کرد. بيشتر علل هيپرآندروژنيسم خوش‌خيم هستند، هر چند شروع حاد يا بدتر شدن علايم به طور پيشرونده مطرح کننده بدخيمي است (جدول1). اين مقاله تظاهرات هيپرآندروژنيسم در زنان و علل زمينه‌اي احتمالي افزايش آندروژن را شرح مي‌دهد. درمان نيز به اختصار مورد بحث قرار مي‌گيرد.

جدول1. علل هيپرآندروژنيسم

نشانگان تخمدان پلي‌کيستيک
هيرسوتيسم ايديوپاتيک
نشانگان آکانتوزيس نيگريکانس مقاوم به انسولين و هيپرآندروژنيک (HAIRAN)
هيپرپلازي مادرزادي آدرنال (کلاسيک و غيرکلاسيک)
نشانگان کوشينگ
تومورهاي مترشحه آندروژن (آدرنال، تخمدان)
هيپرپرولاکتينمي
هيپوتيروييديسم
داروهاي آندروژنيک (مثل دانازول)

ارزيابي هيپرآندروژنيسم

آکنه يکي از تظاهرات شايع هيپرآندروژنيسم است. آکنه با افزايش توليد سبوم، افزايش تکثير فوليکول‌هاي اپي‌درم، تکثير پروپيوني باکتريوم آکنس و التهاب مشخص مي‌شود و به طور عمده در صورت و به درجات کمتر روي پشت و قفسه سينه رخ مي‌دهد. شدت آکنه همانند هيرسوتيسم، با سطوح آندروژن ارتباط مستقيم ندارد. آندروژن در وقوع آکنه با شروع در بزرگسالي نقش کليدي دارد. در بيماراني که دچار آکنه با شروع در بزرگسالي و هيرسوتيسم هستند، اندازه‌گيري آندروژن در جريان خون به شناسايي علت زمينه‌اي کمک مي‌کند.
آکانتوزيس نيگريکانس با وجود نواحي هيپرپيگمانته، پلاک‌هاي مخملي و نرم که به طور تيپيک در زير بغل، گردن و نواحي کشاله‌ران رخ مي‌دهد، مشخص شده و در بيماران دچار PCOS يا ديابت شيرين نوع 2 مشاهده مي‌شود. ارزيابي اختلال تحمل گلوکز در صورت وجود آن ضروري است.

ارزيابي آزمايشگاهي

تستوسترون آندروژن اصلي در گردش خون است؛ که به طور مستقيم از غدد آدرنال و تخمدان‌ها ترشح مي‌شود يا از طريق متابوليسم آندروستن ديون يا DHEA-S در بافت‌هاي محيطي توليد مي‌شود. در مواردي که هيرسوتيسم يا مردانه‌سازي (يعني، آکنه، بم شدن صدا، ريزش مو در ناحيه فرونتال، افزايش توده عضلاني) شروع سريعي دارد، ارزيابي آزمايشگاهي بايد شامل اندازه‌گيري تستوسترون و DHEA-S باشد. سطح طبيعي تستوسترون در زنان کمتر از 100ng/dL است. تستوسترون آزاد به گيرنده‌هاي بافتي اتصال مي‌يابد و اندازه‌گيري تستوسترون آزاد در شناسايي ازدياد آندروژن، 50 حساس‌تر از اندازه‌گيري تستوسترن تام است. با اين حال، ارزيابي تستوسترون آزاد ممکن است دشوار باشد زيرا اندازه‌گيري دقيق به دياليز نياز دارد. مي‌توان با محاسبه شاخص آندروژن آزاد(1) (FAI؛ سطح تستوسترون تام تقسيم بر سطح گلوبولين متصل شونده به هورمون جنسي(2) [SHBG]) ميزان تستوسترون آزاد را تخمين زد و اين شاخص نشانه حساسي براي شناسايي زياد بودن آندروژن است. در زنان FAI کمتر از 7 طبيعي محسوب مي‌شود.
سطح بسيار بالاي تستوسترون تام (>ng/dL 200) يا DHEA-S (>700ng/dL) يک نئوپلاسم زمينه‌اي را مطرح مي‌کند، اما تمامي اين بيماران داراي تومور نيستند. همان‌طور که قبلا اشاره شد، شدت هيرسوتيسم نيز به خوبي با سطح آندورژن همخواني ندارد. اختلالات آزمايشگاهي و يافته‌هاي همراه با اختلالات مسبب هيپرآندرژونيسم در جدول 2 آورده شده است.

جدول2. تشخص افتراقي هيپرآندروژنيسم

نشانگان تخمدان پلي سيستيک  82 قاعدگي نامنظم، عدم تحمل به گلوکز، افزايش فشارخون  افزايش سطح انسولين، کيست‌هاي متعدد تخمدان در سونوگرافي
هيپرآندروژنيسم با تخمک‌گذاري طبيعي 7 قاعدگي منظم افزايش سطح آندروژن
هيرسوتيسم ايديوپاتيک 5 قاعدگي منظم سطوح طبيعي آندروژن
آکانتوزيس نيگريکانس مقاوم به انسولين و هيپرآندروژنيک (HAIRAN) 3 آکانتوزيس نيگريکانس افزايش گلوکز ناشتا و سطوح انسولين
هپرپلازي مادرزادي آدرنال با شروع تاخيري (غيرکلاسيک) 2 کوتاهي قد افزايش 17 - هيدورکسي پروژسترون
هيپرپلازي مادرزادي آدرنال (کمبود 21هيدروکسيلاز) 1 احتمال مردانه‌سازي افزايش 17 - هيدروکسي پروژسترون
هيپوتيروييديسم <1 خستگي، افزايش وزن، آمنوره افزايش هورمون محرک تيروييد، کاهش تيروکسين آزاد
هيپرپرولاکتينمي <1 آمنوره، گالاکتوره، نازايي افزايش سطح پرولاکتين
نئوپلاسم مترشحه آندروژن <1 هيرسوتيسم با شروع سريع مشاهده توده در سونوگرافي لگن، سي‌تي اسکن
نشانگان کوشينگ <1 استرياي شکم، چاقي تنه (مرکزي) افزايش سطوح کورتيزول

علل هيپرآندروژنيسم
نشانگان تخمدان پلي‌سيستيک
PCOS شايع‌ترين اختلال غدد درون‌ريز در زنان در سنين توليدمثل است که اولين بار در سال 1935 توسط اشتين (Stein)و لونتال(Leventhal) شرح داده شد، اين اختلال 10-5 زنان در اين گروه سني را درگير مي‌کند. PCOS معمولا در زمان بلوغ آغاز مي‌شود و تظاهرات آن عبارتند از: هيرسوتيسم، چاقي، مقاومت به انسولين، آکانتوزيس نيگريکانس و اختلالات قاعدگي.
همراهي PCOS با مقاومت به انسولين و هيپرانسولينمي شايع است. انسولين ترشح آندروژن‌ها توسط سلول‌هاي تکاي(theca)  تخمدان را تحريک مي‌کند و همچنين با مهار توليد SHBG، آندروژن‌هاي آزاد را افزايش مي‌دهد. به طور مشابه، ازدياد هورمون لوتئينيزه کننده (LH) ترشح آندروژن تخمدان را افزايش مي‌دهد. نسبت LH به هورمون محرک فوليکول (FSH) بيش از5/2 به يک، يافته کلاسيک همراه با PCOS است. به علت کاهش سطح FSH نسبت به LH، سلول‌هاي گرانولوزاي تخمدان نمي‌توانند آندروژن‌ها را آروماتيزه کرده و به استروژن تبديل کنند.
رويکرد تشخيصي به PCOS در ميان افراد با تجربه بسيار متفاوت است. درباره استفاده از سونوگرافي تخمدان‌ها شک و ترديد وجود دارد. اگر چه مشاهده تخمدان‌هاي پلي‌سيستيک (چند فوليکول) در سونوگرافي به تنهايي براي PCOS تشخيصي نيست، وجود تخمدان‌هاي پلي‌سيستيک مي‌تواند تشخيص را تقويت کند. در واقع، PCOS يک نشانگان است- مجموعه‌اي از نشانه‌ها و خصوصياتي که براي آن يک آزمون تشخيصي واحد وجود ندارد. معيارهاي تشخيصي PCOS در سال 2003 در کارگاه اجماعي روتردام به تاييد رسيد. زماني که 2 نما از 3 نماي زير وجود داشته باشند تشخيص PCOS مطرح مي‌شود: 1) عدم تخمک‌‌گذاري يا تخمک‌گذاري نامرتب (oligo-ovulation) ، 2) نشانه‌هاي باليني و / يا بيوشيميايي هيپرآندرژونيسم (يعني، هيرسوتيسم، آکنه، طاسي با نماي مردانه، افزايش آندروژن‌هاي سرم)، 3) تخمدان‌هاي پلي‌سيستيک. قبل از مطرح کردن تشخيص PCOS رد کردن ساير اختلالاتي که ممکن است تظاهرات باليني مشابه داشته باشند حايز اهميت است.

هيرسوتيسم ايديوپاتيک

نشانگان آکانتوزيس نيگريکانس مقاوم به انسولين و هيپرآندروژنيک (1) (HAIRAN)
نشانگان HAIRAN نامي است که براي توصيف اختلالات با مشخصات زير در زنان به کار برده مي‌شود: هيپرآندروژنيسم (HA)، مقاومت به انسولين (IR)، و آکانتوزيس نيگريکانس (AN). در مطالعه‌اي که روي 783 زن با علايم فزوني آندروژن انجام شد، حدود 8/3 از آنها دچار نشانگان HAIRAN بودند. در زنان مبتلا به نشانگان HAIRAN در مقايسه با ساير گروه‌هاي تشخيصي توده بدن و نسبت کمر به لگن(2) بالاتر بوده است. در زنان مبتلا به نشانگان HAIRAN در مقايسه با مبتلايان به PCOS، ميزان مقاومت به انسولين و هيپرانسولينمي بسيار بيشتر و ميزان همراهي با ديابت نوع 2 زيادتر بود.

هيپرپلازي مادرزادي آدرنال

هيپرپلازي مادرزادي آدرنال(3) (CAH) به علت نقص 21- هيدروکسيلاز رخ مي‌دهد. اين نقص آنزيمي به تجمع پيش‌سازهاي استروييد منجر مي‌شود که متعاقبا به آندروژن تبديل مي‌گردند (شکل 2). نوع کلاسيک CAH در بدو تولد و با مردانه سازي دستگاه تناسلي خارجي زنانه تظاهر مي‌کند، در حالي که نوع غيرکلاسيک CAH که شروع ديررس دارد خفيف‌تر است و به‌طور تيپيک تا اوايل بلوغ تظاهر نمي‌کند. نوع غيرکلاسيک CAH در حدود 1/0 از سفيدپوستان رخ مي‌دهد اما در ساير جمعيت‌ها از جمله سفيدپوستان اسپانيايي تبار (9/1) و يهوديان اشکنازي (7/3) شيوع بيشتري دارد. علايم CAH غيرکلاسيک شامل بلوغ زودرس، آمنوره اوليه، اختلال کارکرد قاعدگي، هيرسوتيسم، آکنه، و نازايي است. اين بيماري بسيار شبيه PCOS است؛ بنابراين،‌ در بيماراني که با نماي ظاهري PCOS تظاهر مي‌کند، لازم است CAH با شروع تاخيري در تشخيص افتراقي آن مدنظر قرار گيرد. ارزيابي آزمايشگاهي براي تشخيص CAH ضروري است.
به علت نقص آنزيمي در CAH، 17- هيدروکسي پروژسترون افزايش مي‌يابد. در بزرگسالان، افزايش سطح 17- هيدروکسي پروژسترون بيش از ng/dL 200 مي‌تواند به علت CAH غيرکلاسيک باشد.

نشانگان کوشينگ

بي‌نظمي‌هاي قاعدگي و هيرسوتيسم از علايم شايع نشانگان کوشينگ در زنان است، که مجموعا در 90-80 بيماران روي مي‌دهد. اين علايم شاه علامت‌هاي PCOS هستند و براي نشانگان کوشينگ اختصاصي نيستند. بنابراين، برخي پيشنهاد کرده‌اند که در تشخيص افتراقي بيماري که فنوتيپ باليني PCOS دارد به ويژه اگر به پرفشاري خون مبتلا باشد، هميشه بايد نشانگان کوشينگ مدنظر قرار گيرد. در يک مطالعه که توسط بالز-پراتش (Bals-Pratsch) و همکاران انجام شد علايم باليني نشانگان کوشينگ در 25 زنان هيرسوت ديده شد، در حالي که فقط 10 از آنان هيپرکورتيزوليسم اثبات شده داشتند، که اين مساله نشان‌دهنده يک پيچيدگي تشخيصي است که مي‌تواند در افتراق PCOS و نشانگان کوشينگ وجود داشته باشد. در صورت عدم وجود تخمدان‌هاي چند فوليکولي، مي‌توان PCOS را از نشانگان کوشينگ افتراق داد، به ويژه با حضور چاقي تنه، پرخوني صورت، صورت ماه مانند، و استرياهاي (رگه‌هاي) بنفش رنگ بزرگ‌تر از 1 سانتي‌متر روي شکم.

تومورهاي مترشحه آندروژن

هر چند تومورهاي مترشحه آندروژن نادر هستند (کمتر از 1 بيماران)، بايد در زناني که در مدت زماني کوتاه دچار هيرسوتيسم يا نشانه‌هاي مردانه‌سازي (مانند افزايش توده عضلاني، آتروفي پستان، بزرگي کليتوريس و بم شدن صدا) شده‌اند کنار گذاشته شوند. همان‌طور که قبلا اشاره شد، اگر سطح تستوسترن تام بيشتر از 200ng/dL و سطح DHEA-S بيشتر از 700ng/dL باشد احتمال وجود تومورهاي مترشحه آندروژن در تخمدان يا آدرنال مطرح مي‌شود. افزايش DHEA-S در تومورهاي مترشحه آندروژن در آدرنال وجود دارد در حالي که افزايش تستوسترون هم در تومورهاي مترشحه آندروژن در آدرنال، هم در تخمدان مشاهده مي‌شود.

ساير علل

هيپرپرولاکتينمي سبب هيرسوتيسم خفيف مي‌شود، هر چند مشخص نيست که افزايش پرولاکتين چگونه به فزوني آندروژن منجر مي‌شود. هيپرپرولاکتينمي در زنان با آمنوره، گالاکتوره، و نازايي همراه است که نماي باليني آن مشابه با PCOS است. در واقع، تشخيص PCOS به کنار گذاشتن هيپرپرولاکتينمي نياز دارد.
هيپوتيروييديسم ممکن است به کاهش SHBG و در نتيجه افزايش سطح تستوسترون آزاد منجر شود. داروهايي مانند تستوسترون و دانازول ممکن است به علت اثرات آندروژنيک ذاتي خود سبب هيرسوتيسم شوند، در حالي که ساير داروها ممکن است با مکانيسم کمتر شناخته شده سبب هيرسوتيسم شوند نظير متوکلوپراميد، متيل‌دوپا، فني‌توئين و مينوکسيديل. برخي داروهاي ضدبارداري که حاوي پروژستين‌هاي آندروژنيک هستند (مثلا نورژسترول، لوونورژسترول)مي‌توانند سبب هيرسوتيسم شوند. اين داروهاي ضدبارداري‌ در مقايسه با ضدبارداري‌هايي که حاوي پروژستين‌هاي کمتر آندروژنيک هستند ‌(مانند نورژستيمات، دزوژسترل و دروزپيرنون [drospirenone]) ، توليد SHBG را به اندازه‌ کافي افزايش نمي‌دهند و بنابراين زيست فراهمي (bioavailability) تستوسترون کاهش نمي‌يابد.

درمان هيرسوتيسم

در زنان مبتلا به هيرسوتيسم خفيف، درمان‌هاي موضعي شامل تراشيدن، کندن موها و الکتروليز است. برداشتن موها با ليزر گزينه جديدتري به شمار مي‌آيد. کرم موضعي افلورنيتين (Eflornithine) رشد موهاي انتهايي. را کاهش مي‌دهد و مي‌تواند به عنوان درمان کمکي همراه با برداشت موها به کار برده شود.
درمان دارويي هيرسوتيسم يکي از مراحل ساخت و فعاليت آندروژن را مورد هدف قرار مي‌دهد:‌ 1) توليد آندروژن توسط آدرنال و/يا تخمدان؛ 2) تبديل محيطي پيش‌سازهاي آندروژن به آندروژن‌ فعال؛ و 3) مهار فعاليت آندروژن در سطح بافت هدف. از ضدبارداري‌هاي خوراکي براي سرکوب توليد آندروژن تخمدان در زنان مبتلا به هيرسوتيسم به طور گسترده استفاده مي‌شود. ضدبارداري‌هاي خوراکي ترشح LH را سرکوب مي‌کنند که به سرکوب سنتز استروييد توسط تخمدان منجر مي‌شود. در نتيجه، توليد تستوسترون توسط تخمدان کاهش مي‌يابد. ضدبارداري‌هاي خوراکي براي هيرسوتيسم خفيف تا متوسط بهترين درمان خط اول محسوب مي‌شوند و مي‌توان آنها را همراه با ضدآندروژن‌ها يا ساير درمان‌ها به کار برد.
آنالوگ‌هاي GnRH (مثلا، لوپروليد) در زناني که به ضدبارداري‌هاي خوراکي پاسخ نمي‌دهند به کار گرفته مي‌شوند. آنالوگ‌هاي GnRH محور هيپوتالاموس-هيپوفيز-تخمدان را با مهار ترشح گنادوتروپين‌ها از غده هيپوفيز سرکوب مي‌کنند. وقوع هيپواستروژنيسم همراه با درمان GnRH استفاده طولاني مدت از آن را محدود مي‌سازد. عوارض جانبي درمان با ‌GnRH شامل گرگرفتگي، از دست رفتن معدني شدن استخوان و واژينيت آتروفيک است. در نتيجه، ممکن است اضافه کردن درمان هورموني(1) ضروري باشد. در زنان دچار هيرسوتيسم شديد ناشي از PCOS، ترکيب آگونيست GnRH و درمان جايگزين استروژن درمان موثري به شمار مي آيد. با اين حال، هزينه درمان يکي از موانع استفاده از آن است.
مسدود کننده‌هاي محيطي آندروژن عبارتند از: اسپيرونولاکتون، سيپروترون، فلوتاميد و فيناسترايد. اسپيرونولاکتون گيرنده‌هاي آندروژن را مسدود مي‌کند. سيپروترون استات که همانند اسپيرونولاکتون گيرنده‌هاي آندروژن را مهار مي‌کند، در درمان هيرسوتيسم موثر بوده است اما در ايالات متحده موجود نيست. فلوتاميد يک ضدآندروژن غيراستروييدي است که به طور رقابتي گيرنده‌هاي آندروژن را در بافت هدف مهار مي‌کند. فيناسترايد، مهار کننده 5 آلفا ردوکتاز است که تبديل تستوسترون به دهيدروتستوسترون را مسدود مي‌کند. اثربخشي اسپيرونولاکتون (100 ميلي‌گرم در روز)، فلوتاميد (250 ميلي‌گرم در روز)، و فيناسترايد (5 ميلي‌گرم در روز) در درمان هيرسوتيسم مشابه است. به طور کلي، نتايج طي 6-3 ماه ظاهر مي‌شود، و به عامل زمينه‌اي بستگي دارد. ممکن است بيماران به درمان طولاني مدت نياز داشته باشند (مثلا PCOS).

درمان ساير علل هيپرآندروژنيسم
در برخي علل هيپرآندروژنيسم، درمان‌هايي غير از روش‌هايي که در بالا ذکر شد ضروري است. درمان CAH به گلوکوکورتيکوييد (يعني، دگزامتازون، پردنيزون) نياز دارد که هورمون آدرنوکوتيکوتروپيک را سرکوب مي‌کند و تشکيل پيش‌سازهاي آندروژنيک کورتيزول را کاهش مي‌دهد. در بيماران مبتلا به PCOS، متفورمين حساسيت به انسولين را بهبود مي‌بخشد و سطوح تستوسترون را کاهش مي‌دهد. بيمار بايد به تعديل سبک زندگي و کاهش وزن نيز تشويق شود. بروموکريپتين در درمان هيپرپرولاکتينمي داروي انتخابي محسوب مي‌شود، هر چند کابرگولين نيز مورد استفاده قرار گرفته است. هر دو دارو به عنوان آگونيست دوپامين عمل مي‌کنند و ساخت و ترشح پرولاکتين را کاهش مي‌دهند. در بيماران دچار پرولاکتينوما، ممکن است برداشت تومور ضروري باشد. به طور مشابه، در تومورهاي مترشحه آندروژن عموما برداشت تومور انجام مي‌شود.
نتيجه‌گيري
در بيماراني که با علايم و نشانه‌هاي هيپرآندروژنيسم تظاهر مي‌کنند، اخذ شرح حال دقيق شامل زمان شروع (تدريجي يا سريع) حياتي است. شروع سريع هيرسوتيسم يا مردانه‌سازي وجود تومور مترشحه آندروژن را مطرح مي‌کنند، در حالي که شروع تدريجي علايم در زمان بلوغ، PCOS را مطرح مي‌کند که شايع‌ترين علل زمينه‌اي هيرسوتيسم‌ است. اگر شرح حال و معاينه فيزيکي عامل زمينه‌اي را شناسايي نکند، انجام آزمون‌هاي آزمايشگاهي شامل اندازه‌گيري تستوسترون تام سرم و DHEA-S کمک کننده است. ضدبارداري‌هايي خوراکي  شايع‌ترين داروي مورد استفاده براي سرکوب توليد آندروژن تخمدان در زنان مبتلا به هيرسوتيسم است؛ با اين حال، در برخي بيماري‌ها درمان اختصاصي‌تر ضروري است.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۳۵