پزشکی بالینی

ماکروسيتوز عبارت‌ است از ميانگين حجم گويچه‌هاي سرخ (MCV) بيش از 100 فمتوليتر و تقريبا در 3 جمعيت عمومي رخ مي‌دهد. درباره بالاترين حد طبيعي MCV شک و ترديد وجود دارد. در يک مطالعه جديد، در 7 از بيماران، MCV بيش از 96 فمتوليتر و در 7/1 از آنان بيش از 100 فمتوليتر بود. با ظهور شمارش‌گرهاي خودکار براي شمارش کامل سلول‌هاي خون و افزايش مصرف داروهاي خاص، ممکن است بيش از پيش با افزايش MCV روبه‌رو شويم. اين مقاله راهکارهاي ارزيابي بيماران دچار ماکروسيتوز را شرح مي‌دهد و همچنين بحث مختصري راجع به درمان کمبود ويتامين B12 و فولات ارايه مي‌دهد.

علل ماکروسيتوز و شيوع آن در جمعيت‌هاي مختلف در جدول 1 نشان داده شده است. هرچند هيپوتيروييدي با کم‌خوني همراه است، در افراد مسن بيش از ساير گروه‌هاي سني به ماکروسيتوز منجر مي‌شود. نتايج يک مطالعه در شهر نيويورک نشان داد که داروهايي که براي درمان ويروس نقص ايمني انساني (HIV) به کار گرفته مي‌شوند عاملي آشکار براي ماکروسيتوز هستند. الکليسم در برخي جمعيت‌ها عامل 80 موارد است. در اين مطالعه، فقط زماني بيوپسي مغز استخوان انجام مي‌گرفت که عامل ديگري شناسايي نشده بود و در يک چهارم از اين بيماران به تشخيص منجر مي‌شد. در سال‌هاي اخير، ارتباطي بين عفونت هليکوباکترپيلوري و کمبود ويتامين B12 شناسايي شده است.

علل ماکروسيتوز را مي‌توان به انواع مگالوبلاستيک و غيرمگالوبلاستيک تقسيم کرد (جدول 2). فرآيندهاي مگالوبلاستيک باوجود ماکرواوالوسيت‌‌ها و نوتروفيل‌هاي با هسته چندقطعه‌اي (هيپرسگمانته) در اسمير خون محيطي مشخص مي‌شوند، که در فرآيندهاي غيرمگالوبلاستيک مشاهده نمي‌شوند (شکل 1). فرآيندهاي غيرمگالوبلاستيک شامل ماکروسيت‌هاي گرد يا ماکرورتيکولوسيت‌ها هستند(شکل2). از آنجا که مکانيسم ايجاد ماکروسيتوز به خوبي شناخته نشده است،‌ افتراق ميان عوامل مگالوبلاستيک و غيرمگالوبلاستيک تا حدودي ساختگي است. با اين حال، ‌اين ذهنيت براي شناسايي برجسته‌ترين علل ماکروسيتوز مفيد است. به عنوان مثال،‌ در حالي‌که تصور مي‌شود الکل عمدتا عامل فرآيندهاي غيرمگالوبلاستيک است،‌ در الکليسم مزمن ممکن است به‌طور همزمان کمبود ويتامين B12 و فولات نيز وجود داشته باشد.

در فرآيندهاي مگالوبلاستيک، پيش‌سازهاي اريتروسيتي از گويچه‌هاي سرخ (RBC) بالغ بزرگ‌تر هستند زيرا کمبود فولات و ويتامين B12 به نقص سنتز RNA و DNA منجر مي‌شود. افزايش هوموسيستئين سرم و اسيد متيل‌مالونيک‌ از نقص فرآيندهاي بيوشيميايي در کمبود فولات و ويتامين B12 ناشي مي‌شود و مي‌توان از آن براي آشکار شدن علت کم‌خوني مگالوبلاستيک استفاده کرد،‌ هرچند اين روش، يک روش استاندارد در طبابت محسوب نمي‌شود.

فرآيندهاي غيرمگالوبلاستيک از مکانيسم‌هاي متعددي ناشي مي‌شوند و به‌خوبي شناخته نشده‌اند. ممکن است ماکروسيتوز زماني روي دهد که ثانويه به تخريب محيطي گويچه‌هاي سرخ (مثلا هموليز) يا از دست رفتن خون (خونريزي)، افزايش توليد گويچه‌هاي سرخ و رتيکولوسيتوز رخ دهد. رتيکولوسيت‌ها، گويچه‌هاي سرخي هستند که به‌طور کامل تکامل نيافته‌اند و بنابراين،‌ مختصري بزرگ‌تر از گويچه‌هاي متوسط هستند. مکانيسم‌هايي که از طريق آن ساير بيماري‌هايي که در جدول 1 فهرست شده‌اند به ماکروسيتوز منجر مي‌شوند، به‌خوبي شناخته نشده است.

زماني که ماکروسيتوز تشخيص داده شد،‌ شرح حال و معاينه فيزيکي تشخيص‌هاي افتراقي را محدودتر مي‌کند. وجود کم‌خوني، ميزان افزايش MCV و سلامت عمومي بيمار ما را در چگونگي ارزيابي بيمار راهنمايي مي‌کند.

اگر تشخيص واضح نيست يا اگر بيمار کم‌خون است (که طبق تعريف سازمان جهاني بهداشت زماني اطلاق مي‌شود که سطح هموگلوبين کمتر از g/L 13 در مردان و کمتر از 12g/L در زنان باشد) ارزيابي بيشتر حداقل تا حدودي توصيه مي‌شود.

الگوريتم شکل 3 چگونگي بررسي ماکروسيتوز را به تصوير کشيده است. پزشک بايد ابتدا موارد زير را براي تمام بيماران مبتلا به ماکروسيتوز ارزيابي کند: اسمير خون محيطي، ‌شمار رتيکولوسيت‌ها و سطح ويتامين B12. ممکن است لازم باشد در برخي آزمايشگاه‌ها شاخص رتيکولوسيتي بررسي شود، که پاسخ مناسب مغز استخوان را ارزيابي مي‌کند. اگر شمار رتيکولوسيت‌ها افزايش يافته باشد، شايع‌ترين علت، خونريزي يا هموليز است اما بهبود از مرحله کم‌خوني نيز يکي از علل افزايش شمار رتيکولوسيت‌ها محسوب مي‌شود. اندازه‌گيري ويتامين B12 بخش مهمي از ارزيابي اوليه است، زيرا اگر کمبود ويتامين B12 وجود داشته باشد اما تشخيص داده نشود، جايگزيني فولات کم‌خوني مگالوبلاستيک را اصلاح مي‌کند،‌ اما تغييرات احتمالي نوروپاتيک را که ممکن است به علت کمبود ويتامين B12 رخ داده باشد اصلاح نمي‌کند.

هرچند ناشايع،‌ اما احتمال ماکروسيتوز کاذب را در نظر داشته باشيد. اين وضعيت ممکن است از آگلوتيناسيون سرد، هيپرگليسمي، يا لکوسيتوز ناشي شود. آگلوتينين‌هاي سرد سبب تجمع گويچه‌هاي سرخ و تشکيل توده(Clump) مي‌شوند که در شمارشگرهاي خودکار بصورت گويچه‌هاي سرخ بزرگ‌تر از حد عادي به نظر مي‌رسد. خون هيپرگليسميک غليظ‌تر است و زماني که براي اندازه‌گيري MCV رقيق مي‌شود، سلول‌ها بيشتر از حد طبيعي ورم مي‌کنند که سبب افزايش کاذب اندازه آنها مي‌شود. افزايش تراحم (turbidity) يک نمونه که دچار لکوسيتوز شده است نيز ممکن است سبب شود تا دستگاه اندازه سلول‌ها را بيش از حد تخمين بزند.

زماني که نمي‌توان براساس شرح حال و معاينه فيزيکي، اسمير خون محيطي، سطح B12 و شمار رتيکولوسيت‌ها به تشخيص دقيق دست يافت، مي‌بايد براي شناسايي بيماري کليه و کبد آزمايش‌هاي متابوليک جامع، براي اختلال تيروييد هورمون محرک تيروييد و براي ارزيابي کمبود ويتامين B12 در صورت طبيعي بودن سطح B12، اسيد متيل مالونيک و سطح هوموسيستئين را بررسي کرد. اگر علت همچنان نامشخص باقي بماند، مجددا سلامت عمومي بيمار و شدت کم‌خوني وي را بررسي کنيد و در صورت نياز بيمار را براي بيوپسي مغز استخوان يا بررسي علل نادرتر به متخصص خون ارجاع دهيد.‌ به ياد داشته باشيد کامل‌ترين ارزيابي در حدود 90 موارد به تشخيص منجر مي‌شود.

کمبود ويتامين B12

ويتامين B12 پس از اتصال به فاکتور داخلي، که توسط سلول‌هاي پاريتال مخاط معده ترشح مي‌شود، در ايلئوم جذب مي‌شود. در کم‌خوني وخيم (pernicious)، از دست رفتن سلول‌هاي پاريتال به جذب ناقص ويتامين B12 منجر مي‌شود، که در طي زمان به کمبود ويتامين B12 مي‌انجامد. کم‌خوني وخيم در اکثر موارد از گاستريت آتروفيک خودايمني ناشي مي‌شود، که در آن اتوآنتي‌بادي‌ها بر ضد سلول‌هاي پاريتال معده و فاکتور داخلي عمل مي‌کنند. با شيوع کمتر، کم‌خوني وخيم ممکن است به علت گاستريت غير خودايمني به‌دنبال عفونت هليکوباکترپيلوري و نشانگان زولينگر اليسون ايجاد شود.

شکل 1. ک مخوني مگالوبلاستيک ، حاوي ماکرواوالوسي تها )پيکان نازک( و نوتروفيل هاي چند قطع هاي )هيپرسگمانته( )پيکان ضخيم(.

بيماران مبتلا به کمبود ويتامين B12 ممکن است مبتلا به اختلالات زير باشند: پارستزي ناشي از نوروپاتي محيطي، فقدان امکانات اجتماعي‌ـ‌اقتصادي، علايم مرتبط با روده (از جمله اسهال)، يا سابقه جراحي روده براي کاهش وزن. يافته‌هاي معاينه فيزيکي ممکن است شامل موارد زير باشد: نشانه‌هاي نورولوژيک نظير اختلال تعادل (آتاکسي)، کاهش حس موقعيت و ارتعاش. بيماران ممکن است بهداشت دهاني بدي داشته باشند يا دچار گلوسيت يا استوماتيت‌ دهاني غيراختصاصي باشند.

شکل 2. ک مخوني هموليتيک ميکروآنژيوپاتيک )غيرمگالوبلاستيک(، با ماکروسي تهاي پلي کروماتوفيليک )پيکان نازک( و نوتروفي لهايي که بطور طبيعي سگمانته شد هاند )پيکان ضخيم(. شيستوسي تها )فل شهاي کوتاه( که تيپيک اين اختلال خا صاند، نيز وجود دارند.

از آنجا که زنان باردار به‌طور روتين همراه با مکمل‌هاي ويتامين خود اسيدفوليک دريافت مي‌کنند،‌ کم‌خوني ماکروسيتيک حين بارداري شيوع بسيار کمي دارد. در جمعيت‌هاي در معرض خطر بايد سوءمصرف اکسيد نيتريک را در نظر داشت، زيرا اکسيد نيتريک از طريق اکسيداسيون ويتامين B12 را غيرفعال مي‌کند. ساير علل ناشايع عبارتند از عفونت با ديفيلوبوتريوم لاتوم (کرم پهن ماهي) يا اختلالات ارثي. متابوليسم کوبالامين، از جمله نشانگان Imerslund (نوعي سوءجذب ارثي ويتامين B12 که با پروتئينوري همراه است). فقط 10 از مبتلايان به کمبود ويتامين B12 به‌طور حاد دچار کم‌خوني مي‌شوند.

محدوده طبيعي مقادير ويتامين B12 سرم در آزمايشگاه‌هاي مختلف متفاوت است. اگر سطح ويتامين B12 در حد پايين مرزي قرار دارد (يعني 400-100 پيکوگرم در ميلي‌ليتر [295-74 پيکومول در ليتر]). سطح اسيد متيل مالونيک و هوموسيستئين بايد اندازه‌گيري شود و در صورت بالا بودن ممکن است نشان‌دهنده کمبود B12 باشد. آزمون شيلينگ (اندازه‌گيري جذب روده‌اي ويتامين B12) در حال حاضر همه جا در دسترس نيست.

به نظر مي‌رسد درمان خوراکي به اندازه تزريق عضلاني در درمان کمبود ويتامين B12 موثر است. عود کم‌خوني وخيم در حد فاصله زماني به طور ميانگين 65 ماه پس از قطع درمان روي مي‌دهد. پذيرش درمان طولاني‌مدت از طرف بيمار حايز اهميت است زيرا اگر درمان قطع شود، کمبود ويتامين عود مي‌کند، مگر آنکه يک علت قابل برگشت شناسايي شود.

شرح حال کمبود فولات ممکن است از نظر سوءتغذيه يا سوءجذب مشابه با کمبود ويتامين B12 باشد. علاوه بر اين 35 از بيماران دچار الکليسم و کم‌خوني ماکروسيتيک، دچار کمبود فولات هستند که مي‌تواند از تغديه ناکافي، سوءجذب، اختلال کارکرد کبد ـ صفرا و احتمالا افزايش کاتابوليسم فولات ناشي شود. برخي داروهايي که براي درمان اختلالات تشنجي، سرطان و بيماري‌هاي خودايمني به کار مي‌روند، مي‌توانند به کمبود فولات منجر شوند. به‌عنوان مثال،‌ متوترکسات به‌طور مستقيم دي‌هيدروفولات ردوکتاز را مهار مي‌کند که به کمبود کارکردي فولات منجر مي‌شود. ساير داروهايي که بر متابوليسم فولات تاثيرگذارند عبارت‌اند از: 5 فلورواوراسيل (Adrucil)، هيدروکسي اوره (Hydrea)، پيريمتامين (Daraprim)، تري‌متوپريم‌‌/‌سولفامتوکسازول‌ (Septra, Bactrim)، پنتاميدين (pentam) و فني‌تويين (Dilantin). داروها همچنين بر جذب فولات نيز موثرند از جمله متفورمين (glucophage) و کلستيرامين (Questran). زماني که بيمار با چنين داروهايي درمان مي‌شود ممکن است درمان مکمل با فولات لازم باشد.

سطوح سرمي فولات مفيد نيست زيرا با رژيم غذايي به‌سرعت تغيير مي‌کند و هزينه ـ اثربخش نيست. سطح فولات در گويچه‌هاي سرخ همراهي دقيق‌تري با ذخاير فولات دارد و در صورت شک به کمبود فولات مي‌بايد اندازه‌گيري شود. براي افتراق علل کم‌خوني مگالوبلاستيک، طبيعي بودن سطح اسيدمتيل مالونيک تشخيص کمبود فولات را مطرح مي‌کند، به‌ويژه اگر سطح سرمي ويتامين B12 در محدوده طبيعي باشد. توجه داشته باشيد که در صورت کمبود ويتامين B12 و فولات سطح هوموسيستئين بالا مي‌رود.

درمان HIV با مهارکننده‌هاي ترانس‌کريپتاز معکوس (استاوودين [Zerit]، لامي‌وودين [Epivir]، زيدوودين [Retrovir]) سبب ماکروسيتوز مي‌شود، زيرا اين داروها با توليد DNA تداخل مي‌کنند که مي‌تواند به تغييرات مگالوبلاستيک منجر شود. اکثر بيماران مبتلا به HIV که مهارکننده‌هاي ترانس‌کريپتاز معکوس دريافت مي‌کنند بدون کم‌خوني دچار ماکروسيتوز مي‌شوند، اين امر پذيرش دارو توسط بيمار را نشان مي‌دهد و هيچ درماني نياز ندارد. جدول 3 ساير داروهايي را فهرست کرده که ممکن است سبب ماکروسيتوز شوند.

پرسش‌هايي که شواهد از دست رفتن خون را چه به صورت حاد و چه مزمن برملا مي‌کنند مي‌توانند به شناسايي رتيکولوسيتوز منجر شوند. پزشک بايد به‌عنوان بخشي از سابقه خانوادگي، درباره وجود نشانگان‌هاي خاص خوني از جمله بيماري سلول داسي، اسفروسيتوز ارثي و کمبود گلوکز 6- فسفات دهيدروژناز سوال کند. گاه در افرادي که در دوي‌ استقامت شرکت مي‌کنند، ممکن است به علت ضربات مکرر به کف پا هموليز و ماکروسيتوز رخ دهد. معاينه فيزيکي ممکن است نشان‌دهنده هپاتواسپلنومگالي در هموليز يا ساير تظاهرات فيزيکي از دست رفتن خون (مثلا رنگ پريدگي ملتحمه و مخاط) باشد. در ارزيابي‌هاي تشخيصي بيشتر، اسمير خون محيطي شواهد گويچه‌هاي سرخ هموليز شده را نشان مي‌دهد (مثلا سلول‌هاي گاز زده[bite cells]، سلول‌هاي کلاه خودي[helmet cells]، ماکروسيتوز به علت پاسخ مغزاستخوان به افزايش تخريب يا از دست دادن خون رخ مي‌دهد و رتيکولوسيت‌ها را به جريان خون محيطي آزاد مي‌کند. درمان بايد براساس علت زمينه‌اي هموليز يا خونريزي انجام شود.

آزمون غربالگري ميشيگان براي الکليسم و اندازه‌گيري سطح گاماگلوتاميل ترانسفراز، دو آزمون حساس براي شناسايي سوءمصرف الکل در بيماران مبتلا به ماکروسيتوز به‌شمار مي‌روند. يافته‌هاي فيزيکي همراه با الکليسم شامل ژنيکوماستي، کاپوت مدوزا(caput medusa) و زردي‌اند. مصرف الکل بيشتر به علت مسموميت مستقيم سبب ماکروسيتوز مي‌شود تا به‌علت کمبود ثانويه فولات ناشي از الکليسم. MCV در الکليسم مزمن به‌طور کلي کمتر از 110 فمتوليتر است.خودداري از مصرف الکل به‌سرعت افزايش MCV را اصلاح مي‌کند.

همانطور که اشاره شد،‌ اختلالات ميلوپروليفراتيو (گاهي اوقات کم‌خوني مقاوم خوانده مي‌شود) عامل شايع‌تر ماکروسيتوز و کم‌خوني در افراد مسن (در مقايسه با جمعيت جوان‌تر) به‌شمار مي‌رود. هر چند اسمير خون محيطي ممکن است مطرح کننده تشخيص باشد، بيوپسي مغز استخوان براي اثبات تشخيص ضروري است. براي ارزيابي بيشتر و درمان، ارجاع بيمار به متخصص ضروري است.

داروها، هيپوتيروييدي، بيماري کبد و کليه و بيماري‌ انسدادي مزمن ريه با افزايش کمتري در MCV همراه هستند. بيماري غيرالکلي کبد و هيپوتيروييدي بخشي از علل ماکروسيتوز را شامل مي‌شوند. شرح‌حال بيمار و معاينه فيزيکي بايد شامل شرح حال اين بيماري‌هاي طبي باشد. ممکن است برداشتن طحال (اسپلنکتومي) سبب ماکروسيتوز شود زيرا سلول‌ها به علت فقدان طحال تصفيه نمي‌شوند. نشانگان داون نيز ممکن است با رتيکولوسيتوز يا اختلالات ميلوپروليفراتيو همراه باشد. درمان، ‌در صورت نياز مي‌تواند به اختلال زمينه‌اي معطوف شود.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۴۶