پزشکی بالینی

سابقه پزشکي بيمار از نظر کارديوميوپاتي اتساعي غيرايسکميک همراه با ضربان‌هاي نابه‌جاي معمول بطني، پلي‌ميالژي و هيپوتيروييدي قابل توجه بود. سابقه جراحي وي شامل برداشت 2 غده پاراتيروييد به دليل هيپرپاراتيروييدي بود. وي تنها به نواحي شمال غربي سفر کرده بود. داروهاي وي همگي خوراکي و شامل 81 ميلي‌گرم در روز آسپيرين، 5/12 ميلي‌گرم کاروديلول دو بار در روز، 50 ميلي‌گرم در روز لوزارتان، 40 ميلي‌گرم فوروزمايد در روز، 400 ميلي‌گرم آميودارون در روز، 20 ميلي‌گرم پردنيزون در روز (به عنوان قطع تدريجي پس از دوز اوليه 30 ميلي‌گرم در روز که از 4 ماه پيش شروع شده بود) و 125 ميکروگرم لووتيروکسين در روز بود.

در معاينه، بيمار دماي ^OC 4/38، ضربان قلب 92 بار در دقيقه، فشارخون معمول mmHg‌60/140 و تعداد تنفس 24 بار در دقيقه داشت و ميزان اشباع اکسيژن وي در هنگام تنفس از هواي اتاق 94 بود. غشاهاي مخاطي وي خشک بود و دو زخم سطحي در حال خونريزي روي کام فوقاني و زبان گزارش شد. يافته‌هاي معاينه ريه‌ها، شکم، اندام‌ها و پوست طبيعي بودند. هرچند، معاينه قلبي نشان‌دهنده سوفل سيستولي تخليه (ejection) درجه 6/2 بود.

معاينه عصبي نشان‌ مي‌داد که بيمار خواب‌آلود است و تنها هنگامي که با صداکردن تحريک مي‌شود، چشم‌هايش را باز مي‌کند و هوشياري‌اش را حفظ مي‌کند. وي نمي‌توانست حتي از دستورات يک مرحله‌اي تبعيت کند و به اغلب سوالات پاسخ «آري» مي‌داد. تکلم وي نامفهوم بود. بيمار مي‌توانست با چشم‌هايش تعقيب کند و در هر دو طرف به تهديد با پلک‌زدن پاسخ مي‌داد. ديسک‌هاي اپتيک وي مسطح بودند و صورت وي قرينه بود. وي حرکات قدرتمند خودبه‌خود در اندام‌هاي فوقاني و تحتاني داشت و محدود به درد مي‌شد. رفلکس‌هاي سمت راست قدري قوي‌تر از رفلکس‌هاي سمت چپ بود. واکنش پلانتار سمت راست اکستانسور بود، در حالي که در سمت چپ فلکسور بود. سفتي گردن مشاهده نشد.

الف) دليريوم

ب) اوروسپسيس

پ) انسفاليت

ت) طوفان تيروييدي

ث) سکته مغزي ايسکميک

هرچند که دليريوم مي‌تواند در بيماران مسن دچار بيماري حاد تغييرات ناگهاني در وضعيت ذهني ايجاد کند، بهترين تشخيص منفرد در اين مورد نيست چرا که وضعيت ذهني بيمار به طور پيشرونده‌اي در حال وخيم‌ترشدن بود نه اينکه نوسان کند. علاوه بر اين، دليريوم به تنهايي تب وي يا يافته‌هاي کانوني را در معاينه عصبي توجيه نمي‌کرد. اوروسپسيس مي‌تواند تب وي را توجيه کند اما نمي‌توانست يافته‌هاي کانوني را در معاينه عصبي توجيه کند. انسفاليت محتمل‌ترين تشخيص است چرا که التهاب پارانشيم مغز به طور معمول موجب تغييرات وضعيت ذهني همراه با اختلالات کانوني عصبي مي‌شود (مانند آفازي مختلط گفتاري و شنيداري و هيپررفلکسي سمت راست که در اين بيمار مشاهده مي‌شود). مننژيت باکتريايي نيز ممکن است به همين ترتيب وجود داشته باشد و سردرد و سفتي گردن هميشه در بيماران مسن يا دچار نقص ايمني وجود ندارند. طوفان تيروييدي مي‌تواند تب بالا و تغييرات وضعيت ذهني ايجاد کند اما ساير ويژگي‌هاي مشخصه مانند تاکي‌کاردي و ترمور وجود نداشتند. اگرچه بيمار به تازگي درمان با آميودارون را شروع کرده بود، بعيد است که در بيمار مبتلا به هيپوتيروييدي قبلي، تيروتوکسيکوز ايجاد کند. در نهايت کسر تخليه(EF) پايين قلب مي‌تواند استعداد ايجاد سکته مغزي کارديوآمبوليک را به همراه داشته باشد. با وجود اين، اختلالات عصبي ايجاد شده در اثر سکته‌مغزي معمولا در آغاز حداکثر هستند، برخلاف اختلال تکلم اين بيمار که طي چندين ساعت پيشرفت کرده است.

بدين ترتيب انسفاليت محتمل‌ترين تشخيص است. براي مشخص‌کردن بيشتر علت انسفاليت آزمون‌هاي بيشتري انجام شد. بيمار افزايش تعداد گلبول‌هاي سفيد تا حد L/10⁹×8/14 (محدوده‌هاي مرجع در پرانتز نشان‌ داده شده‌اند.) (L/10⁹×5/10-5/3) همراه با نوتروفيلي داشت. سي‌تي‌اسکن سر بدون ماده حاجب منفي بود. پونکسيون لومبار نشان‌دهنده فشار مايع مغزي‌ـ‌ ‌نخاعي mmH2O‌130 در هنگام بازشدن (mmH2O‌ 600-200)، سطح گلوکز mg/dL‌63، پروتئين mg/dL‌59 (mg/dL‌45-14) و سلول‌هاي هسته‌دار 117 عدد در هر ميکروليتر (5-0) بود. از ميان سلول‌هاي هسته‌دار، 24 نوتروفيل، 9 لنفوسيت و 56 مونوسيت بودند. 75 گلبول قرمز در هر ميکروليتر (0 سلول در هر ميکروليتر) و گزانتوکرومي وجود داشت. سطح گلوکز سرم mg/dL 90 (100-70) بود که نسبت گلوکز CSF به سرم را به 7/0 مي‌رساند (نسبت طبيعي در بيماران غيرديابتي تقريبا 6/0 است). رنگ‌آميزي گرم CSF منفي بود.

الف) باکتريايي

ب) ويروسي

پ) گرانولوماتوز

ت) قارچي

ث) انگلي

عفونت‌هاي باکتريايي دستگاه عصبي مرکزي (CNS) به کاهش غلظت گلوکز CSF منجر مي‌شوند (نسبت گلوکز CSF به سرم کمتر از 4/0) که عمدتا به دليل اختلال کارکرد سيستم منتقل‌کننده گلوکز از سد خوني–مغزي است. عفونت‌هاي باکتريايي همچنين سطح پروتئين (اغلب تا بيش از mg/dL 100) و شمارش سلول‌ها (به‌ويژه نوتروفيل‌ها) را (اغلب به بيش از 500 عدد در ميکروليتر) افزايش مي‌دهند. هيچ‌يک از اين نتايج در اين بيمار مشاهده نشد. در مقابل، عفونت‌هاي ويروسي CNS به طور معمول غلظت گلوکز CSF را تغيير نمي‌دهند، سطح پروتئين را در حد مختصري افزايش مي‌دهند و منجر به پلئوسيتوز لنفوسيتي مي‌شوند (هرچند که نوتروفيل‌ها را مي‌توان در ابتداي سير بيماري مشاهده کرد). يافته‌هاي حاصل از بررسي CSF در اين بيمار بيش از همه با علل ويروسي مطابقت دارد. بيماري‌هاي گرانولوماتوز و عفونت‌هاي قارچي CNS هم مانند عفونت‌هاي ويروسي موجب افزايش متوسط سطح پروتئين و پلئوسيتوز لنفوسيتي مي‌شوند. هرچند، برخلاف عفونت‌هاي ويروسي، هر دو غلظت گلوکز CSF را کاهش مي‌دهند. عفونت‌هاي انگلي همانند سيستي‌سرکوز به طور کلاسيک با پلئوسيتوز ائوزينوفيلي همراهي دارند.

آزمون‌هاي تکميلي شامل الکتروانسفالوگرام (EEG) بود که ديس‌شارژهاي صرع‌مانند لتراليزه دوره‌اي ⁽¹⁾ (PLEDs) را در لوب فرونتوتمپورال چپ نشان داد.

الف) ويروس نيل غربي

ب) ويروس انسفاليت لاکروز (کاليفرنيا)

پ) ويروس واريسلا زوستر (VZV)

ت) نوروبورليوز لايم

ث) ويروس هرپس سمپلکس (HSV)

ويروس‌هاي نيل غربي و انسفاليت لاکروز (کاليفرنيا)، هر دو ويروس‌هاي منتقله از طريق بندپايان هستند (آربوويروس‌ها) که طي ما‌ه‌هاي تابستان همه‌گيري انسفاليت ايجاد مي‌کنند. از آنجا که اين بيمار در اوايل مارس مراجعه کرده بود، بعيد است که هيچ‌يک از اين عفونت‌ها را داشته باشد. مننگوانسفاليت ناشي از ويروس واريسلا زوستر در ميزبانان دچار نقص ايمني شايع‌تر است و اغلب (هرچند نه هميشه) به عنوان عارضه زوستر پوستي رخ مي‌دهد که اين بيمار به آن مبتلا نبود. هرچند که ويروس واريسلا زوستر مي‌تواند موجب افزايش پروتئين و پلئوستوز لنفوسيتي مشاهده شده در CSF اين بيمار شود، موجب وجود گلبول‌هاي قرمز و گزانتوکرومي نمي‌شود. بيماري لايم به طور معمول موجب مننژيت مي‌شود که با نوروپاتي اعصاب جمجمه‌اي همراهي دارد که در اين بيمار وجود نداشت. همچنين توسط اسپيروکتي به نام بورليا بورگدورفري ايجاد مي‌شود که باکتري است نه ويروس.

انسفاليت ناشي از ويروس هرپس سيمپلکس، يک عفونت نکروزان دستگاه عصبي مرکزي با شواهد تهاجم عروقي در بررسي آسيب‌شناسي است که موجب گزانتوکرومي يا افزايش تعداد گلبول‌هاي قرمز در CSF 84 از بيماران مبتلا مي‌شود. از آنجا که اين بيمار در CSF خود هم گلبول قرمز و هم گزانتوکرومي داشت، انسفاليت HSV محتمل‌ترين علت عفوني است. کليد ديگر براي اين تشخيص شکايت اوليه مبني بر بلع دردناک و وجود زخم‌هاي سطحي در معاينه است. هرچند، هيچ‌ يک از اين يافته‌ها براي HSV‌ تيپيک نيستند. آفازي مختلط گفتاري – شنيداري و هيپررفلکسي سمت راست بيمار منعکس‌کننده درگيري لوب‌هاي اينفروفرونتال و تمپورال با HSV بود. وجود ديس‌شارژ‌هاي صرع‌مانند لتراليزه دوره‌اي در لوب فرونتوتمپورال چپ در EEG وي نشانگر آسيب زمينه‌اي حاد و اختلال کارکرد عصبي بود. درمان با آسيکلووير وريدي با تشخيص احتمالي انسفاليت HSV‌ آغاز شد.

الف) آناليز سطح آنتي‌بادي سرم

ب) آناليز سطح آنتي‌بادي CSF

پ) کشت ويروسي CSF

ت) واکنش زنجيره‌اي پليمراز (PCR)‌ از CSF

ث) بيوپسي مغز

هرچند که سطح آنتي‌بادي سرم ممکن است به افتراق عفونت HSV اوليه از فعال شدن مجدد آن کمک کند، در تشخيص انسفاليت حاد HSV کاربردي ندارد. سطح آنتي‌بادي مايع مغزي‌ـ نخاعي ممکن است به تشخيص گذشته‌نگر انسفاليت HSV‌ کمک‌ کند اما در شرايط حاد توصيه نمي‌شود. کشت ويروسي CSF از نظر HSV کمتر از 10 حساسيت دارد که آن را تبديل به آزمون تشخيصي ضعيفي مي‌کند. بدين‌ترتيب واکنش زنجيره‌‌اي پليمراز CSF که سريع است و حساسيت و ويژگي آن براي HSV‌ بالاست، روش تشخيصي انتخابي خواهد بود. کشت يا رنگ‌آميزي ايمونوهيستو‌شيمي نمونه‌هاي حاصل از بيوپسي مغز مي‌توانند حتي با حساسيت و ويژگي بالاتر HSV را تشخيص دهند اما اين آزمون‌ها تنها از طريق مداخلات تهاجمي قابل‌انجام هستند و حاضرشدن نتايج آنها چند روز طول مي‌کشد. واکنش زنجيره‌اي پليمراز CSF بيمار در نهايت از نظر HSV‌ نوع 1 مثبت گزارش شد.

چند ساعت بعد، وضعيت ذهني بيمار بدتر و وي دچار تشنج تونيک – کلونيک ژنراليزه شد. تشنج به سرعت با لورازپام وريدي برطرف شد و دوز بارگيري فوس‌فني‌تويين آغاز گشت. پس از تشنج، پاسخ‌دهي بيمار کمتر شد، نمي‌توانست از دستورات پيروي ‌کند و اصولا ساکت شد. وي همچنان چشم‌هايش را باز و اشيا را تعقيب مي‌کرد، اما حرکات جهشي جديدي در چشم راست پيدا کرده بود. وي همچنان مي‌توانست همه اندام‌ها را حرکت دهد و حرکات تونيک–کلونيک اندام نداشت.

الف) سي‌تي‌اسکن سر

ب) تکرار پونکسيون کمري

پ) سطح تام و آزاد فني‌تويين سرم

ت) تکرار EEG

ث) سطح کراتينين سرم

سي‌تي‌اسکن سر ضروري است چرا که ماهيت نکروزان انسفاليت HSV مي‌تواند منجر به خونريزي داخل جمجمه‌اي شود. تکرار پونکسيون کمري کاربرد اندکي در اين موقعيت دارد و مي‌تواند خطر فتق مغزي را در صورت وجود خونريزي داخل جمجمه‌اي افزايش دهد. سطح تام و آزاد فني‌تويين اهميت دارد چرا که سطح بالاتر از سطح درماني مي‌تواند موجب گيجي و نيستاگموس شود. تکرار EEG در صورتي انديکاسيون دارد که علي‌رغم رسيدن داروهاي ضد صرع به سطح درماني، تشنج رخ دهد. همچنين EEG‌ در افتراق فعاليت صرعي مستمر از وضعيت پست ايکتال طول کشيده يا اثرات داروها سودمند است. افت شناختي و حرکات کلونيک چشم در بيمار مبتلا به انسفاليت HSV به شدت مطرح‌کننده ادامه فعاليت صرعي است و درمان نبايد به تاخير بيفتد. در نهايت سطح کراتينين سرم بايد اندازه‌گيري شود، چرا که دوز آسيکلووير بايد براساس کارکرد کليه تنظيم شود. در صورتي که آسيکلووير با دوز نامناسب تجويز شود مي‌تواند موجب گيجي و خواب‌آلودگي گردد.

تکرار سي‌تي‌اسکن سر تنها نشان‌دهنده گسترش قابل انتظار انسفاليت HSV بدون خونريزي بود. سطح تام و آزاد فني‌تويين سرم به ترتيب µg/mL‌1/13 (‌20-10) و µg/mL‌3/1(2-1) بود. سطح کراتينين سرم mg/dL 1/1 بود (2/1-7/0). تکرار EEG نشان‌دهنده تشنج‌هاي مکرر الکتروگرافيک بود که با استاتوس اپي‌لپتيکوس بدون همراهي با تشنجي همخواني داشت.

بيمار به واحد مراقبت‌هاي ويژه (ICU) منتقل شد که در آنجا تحت پايش مستمر با EEG‌ قرار گرفت. وي دوز‌هاي بيشتري فوس‌فني‌تويين و لورازپام وريدي گرفت تا به حد بالاي سطح درماني فني‌تويين رسيد. با اين روش‌ها، تشنج‌هاي وي کنترل شدند. وي دوره 3 هفته‌اي آسيکلووير را تکميل کرد و دوز نگهدارنده فني‌تويين خوراکي روزانه گرفت. وضعيت ذهني وي پيش از ترخيص طبيعي شد، اما مشکلات شناختي جدي داشت (که عمدتا قضاوت و حافظه کوتاه‌مدت را متاثر کرده بود) که جلوي زندگي مستقل يا بازگشت به کار وي را مي‌گرفت. آفازي مختلط گفتاري و شنيداري وي نيز ادامه داشت، هرچند که با گفتاردرماني تا حدي پيشرفت داشت.

انسفاليت ويروس هرپس سيمپلکس شايع‌ترين شکل انسفاليت اسپوراديک در کودکان بزرگ‌تر از 6 ماه و بزرگسالان است که 20-10 از کل موارد انسفاليت ويروسي را در هر سال تشکيل مي‌دهد (پيش از وقوع انسفاليت ويروسي نيل غربي). توزيع سني انسفاليت HSV دو کوهانه است که يک سوم از موارد کودکان و نوجوانان را درگير مي‌کند و نيمي از موارد بزرگسالان 50 ساله و بالاتر را. برخلاف ساير علل انسفاليت ويروسي، انسفاليت HSV تغييرات فصلي ندارد.

در بزرگسالان سالم از نظر ايمني، بيش از 90 از موارد توسط HSV‌ نوع 1 ايجاد مي‌شوند که معمولا ناشي از فعال‌شدن مجدد عفونت نهفته است. HSV نوع 1 نهفته در گانگليون تري‌ژمينال تقريبا در تمام افراد سرم مثبت(seropositive) قابل شناسايي است. فعال‌شدن مجدد به نظر مي‌رسد که منجر به انتشار ويروس از طريق عصب‌ تري‌ژمينال به صورت يا لب‌ها (که هرپس لبياليس را ايجاد مي‌کند) و در موارد کمتري از طريق اعصاب تنتوريال به حفرات جمجمه‌اي قدامي و داخلي شود (که موجب انسفاليت HSV مي‌شود). ويروس همچنين مي‌تواند از طريق مسيرهاي بويايي به لوب‌هاي تمپورال گسترش پيدا کند. برخلاف تصور، انسفاليت HSV به نظر نمي‌رسد که در بيماران دچار نقص ايمني شايع‌تر باشد. البته، چنين بيماراني ممکن است بيشتر دچار انسفاليت HSV نوع 2 شوند که معمولا ناشي از عفونت اوليه است نه فعال شدن مجدد.

انسفاليت ويروس هرپس سيمپلکس بايد در بيماراني که با تب با شروع حاد، سردرد و تغييرات حسي با يا بدون علايم عصبي کانوني مراجعه مي‌کنند مورد ظن باليني باشد. علايم عصبي کانوني مشاهده شده معمول در انسفاليت HSV شامل همي‌پارزي، آتاکسي، ديس‌فاژي، آفازي يا تشنج است. بيش از 90 بيماران مبتلا به انسفاليت HSV‌ يکي از اين علايم را به همراه تب خواهند داشت. در مقابل انسفاليت HSV به عنوان پاتوژن بيمار‌ي‌زا در 52 از بيماران مبتلا به انسفاليتي تشخيص داده شده است که با يافته‌هاي عصبي کانوني مراجعه کرده‌اند.

تشخيص زودرس اهميت دارد چرا که درمان ضدويروسي به طور چشمگيري عوارض و مرگ‌و‌مير ناشي از انسفاليت HSV‌ را کاهش مي‌دهد. واکنش زنجيره‌اي پليمراز (PCR) از مايع مغزي نخاعي با حساسيت 98 و ويژگي‌ 94 روش انتخابي تشخيص است. هرچند که موارد منفي کاذب ناشايع هستند اما ممکن است هنگامي که آزمون PCR‌ مايع مغزي‌ـ نخاعي در فاصله کمتر از 72 ساعت از شروع علايم انجام شود، رخ دهد. بدين ترتيب در صورت وجود ظن باليني بالا، درمان ضدويروسي بايد تا زماني ادامه يابد که تشخيص جانشين ديگري به اثبات برسد يا اينکه PCR مايع مغزي–نخاعي حداقل 72 ساعت پس از شروع علايم تکرار شود.

ساير آزمون‌ها مانند تصويربرداري از سر و EEG مي‌توانند کليدهاي تشخيصي براي انسفاليت HSV‌ فراهم کنند. سي‌تي‌اسکن مغز در ابتداي سير بيماري تنها 50 حساسيت دارد. در مقابل تصويربرداري با رزونانس مغناطيسي (MRI) نشان‌دهنده اختلالات لوب تمپورال در تقريبا 90 بيماران مبتلا به انسفاليت HSV است. اختلالات خارج از لوب تمپورال نيز ممکن است وجود داشته باشد. يافته‌ تيپيک، افزايش تشديد يک‌طرفه در تصويربرداري T2 همراه با اثرات توده‌اي است. علاوه بر اين انسفاليت HSV مي‌تواند تغييراتي در تصويربرداري diffusion-weighted ايجاد کند. با وجود اين، تغييرات مزبور منحصر به يک حوزه عروقي واحد که پس از سکته مغزي ايسکميک ديده مي‌شود، نيستند. يافته‌هاي کانوني EEG در بيش از 80 موارد مشاهده مي‌شوند اما اغلب غيراختصاصي هستند. براي مثال وجود ديس‌شارژهاي صرع‌مانند لتراليزه دوره‌اي مطرح‌کننده انسفاليت HSV است اما فقدان آن عفونت HSV را رد يا احتمال آن را به طور قابل توجه کاهش نمي‌دهد. به همين ترتيب از بين رفتن اختلالات EEG با بهبود باليني ارتباط خوبي ندارد.

تشنج در تقريبا 50 از بيماران مبتلا به انسفاليت HSV رخ مي‌دهد و مي‌تواند به صورت استاتوس‌اپي‌لپتيکوس تظاهر کند (5 دقيقه تشنج مداوم يا مجموعه‌اي از تشنج‌ها بدون بازگشت به هوشياري کامل). استاتوس اپي‌لپتيکوس بدون تشنج که با تظاهرات اندک يا فقدان تظاهرات حرکتي مشخص مي‌شود، نزديک به 25 از تمام موارد را تشکيل مي‌دهد. هرچند که بيماران دچار استاتوس اپي‌لپتيکوس بدون تشنج، تظاهرات مشهود حرکتي ندارند، دچار تغييرات شناختي و رفتاري مي‌شوند که بايد تشخيص سريع را مدنظر داشت. تشخيص زودرس استاتوس اپي‌لپتيکوس بدون تشنج اهميت دارد چرا که تاخير در درمان احتمال رفع موفقيت‌آميز تشنج را کاهش مي‌دهد. داروهاي پروفيلاکتيک ضد صرع به طور معمول در انسفاليت HSV به کار نمي‌روند اما در صورت رخ‌دادن تشنج بايد آن را به طور جدي درمان کرد چرا که تا 25 بيماران مبتلا به انسفاليت HSV در نهايت دچار صرع مي‌شوند.

توصيه فعلي درباره درمان انسفاليت HSV شامل آسيکلووير وريدي به ميزان mg/kg 10 هر 8 ساعت به مدت 3-2 هفته است. اين مدت درمان به دليل گزارش‌هايي از عود پس از درمان 10 روزه توصيه شده است. تنظيم دوز در بيماران مبتلا به اختلال کليوي ضروري است.

در صورتي که انسفاليت HSV درمان نشود، مرگ‌و‌مير ناشي از آن بيش از 70 است. درمان با آسيکلووير تکثير ويروسي را متوقف مي‌کند و مرگ‌و‌مير 6 ماهه را به حدود 15 کاهش مي‌دهد. عوامل مربوط به پيش‌آگهي در انسفاليت HSV شامل سن، سطح هوشياري در زمان مراجعه و مدت عفونت پيش از شروع درمان است. البته حتي با تجويز زودهنگام آسيکلووير هم تنها 14 از بيماران کاملا بهبود پيدا مي‌کنند و نزديک به دوسوم بازماندگان دچار اختلالات وخيم عصبي مي‌شوند.

پاسخ‌هاي درست:               

1) پ                2) ب                3) ث                4) ت                5) ب

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۴۱