پزشکی بالینی

بررسي پرونده‌هاي سرپايي وي نشان داد که دياليز از طريق يک کاتتر سوراخ‌دار قرار داده شده در وريد ژوگولار داخلي راست در ابتدا به خوبي تحمل شده است. در اواسط هفته دوم درمان، وي دقايق اندکي پس از شروع هر بار دياليز دچار تنگي نفس همراه با هيپوکسي و افت فشارخون مي‌شد و افزايش فشار در مسير دياليز در هر جلسه گزارش شد. در يک مورد،‌ کل دستگاه دياليز لخته بست. بيمار طي اين حملات درد سينه، تب، لرز يا تغييرات الکتروکارديوگرافيک نداشت، هر چند که به دليل غيرقابل تحمل شدن علايم، اغلب دياليزهاي وي در عرض يک ساعت خاتمه پيدا مي‌کردند. وي طي 30-15 دقيقه پس از هر جلسه بهبود پيدا مي‌کرد. بيمار به علت ترس از اين حملات در حين دياليز، به شدت اصرار به قطع درمان دياليز خود داشت.

در هنگام بستري، يک روز پس از آخرين مرتبه دياليز، معاينه باليني نمايانگر موارد زير بود: فشارخون mmHg‌96/180، ضربان قلب 78 بار در دقيقه و منظم، تعداد تنفس 18 بار در دقيقه و دماي بدن ^OC 8/36. اشباع اکسيژن وي در حال استنشاق اکسيژن 2 ليتر در دقيقه از طريق کانول بيني، 92 بود. رال در دو سوم تحتاني هر دو ريه سمع مي‌شد و ادم گوده‌گذار + 3 در هر دو اندام تحتاني گزارش شد.

الف. عفونت مسير دياليز

ب. اضافه بار مايع

پ. افوزيون پريکارد همراه با تامپوناد حين دياليز

ت. پنوموني

ث. واکنش به دستگاه دياليز يا يکي از داروهاي مصرف شده حين
دياليز

عفونت مسير دياليز مي‌تواند با حملات شبيه به سپسيس همراه باشد. در چنين مواردي،‌ هر بار دياليز از طريق مسير عفوني منجر به ريزش گذراي باکتري‌ها از مسير دياليز به داخل جريان خون مي‌شود که موجب حملات تب، لرز و کمتر از آن افت فشارخون مي‌گردد. در تمام حملات بيماري ناشي از دياليز در اين بيمار، تب و لرز مشاهده نشد. بنابراين،‌ هر چند که احتمال عفونت مسير دياليز بايد رد شود، تظاهرات بيمار غيرمعمول است.

اضافه‌بار مايع همراه با احتقان ريوي مي‌تواند موجب تنگي‌نفس و هيپوکسي‌ شود اما نبايد به طور مکرر منجر به افت فشارخون گردد. دياليز روشي موثر و شناخته شده براي برداشت اضافه بار مايع است. در اين بيمار، برداشت اضافه بار مايع از طريق دياليز به دليل افت فشارخون محدود شده بود. بدين ترتيب اضافه بار مايع يک عارضه بود نه علت ايجاد کننده علايم وي.

افوزيون پريکارد حجيم ناشي از اورمي بيمار،‌ مي‌تواند موجب افت فشارخون حين دياليز وي در اثر تامپوناد شود و با تنگي نفس و هيپوکسي همراه است. با اين وجود، اين سناريو در بيمار مزبور نامحتمل است چرا که اکوکارديوگرافي انجام شده در هنگام شروع علايم وي نشان دهنده مقدار کم افوزيون پريکارد است که براي ايجاد تامپوناد کافي نيست. علاوه براين،‌ افوزيون اورميک اغلب در هنگام شروع دياليز ايجاد مي‌شود و معمولا با تقويت دياليز بهبود پيدا مي‌کند. بدين ترتيب، فقدان يافته‌هاي اکوکارديوگرافيک تاييد کننده و نبود علايم و نشانه‌ها طي چند جلسه اول دياليز، تشخيص تامپوناد حين دياليز را بعيد مي‌سازد.

اگرچه پنوموني مي‌تواند موجب تنگي نفس شود،‌ در اين بيمار به دليل فقدان علايم ثابت تنفسي، تب و يا لرز بعيد به نظر مي‌رسد. علاوه بر اين،‌ ماهيت حمله‌اي علايم و ارتباط‌ زماني نزديک با هر بار دياليز تشخيص پنوموني را تاييد نمي‌کند.

واکنش آلرژيک به نوع خاصي از دستگاه دياليز که نشانگان ازدياد حساسيت به دياليز ناميده مي‌شود، مي‌تواند با تظاهرات بيمار همخواني داشته باشد. اين نشانگان، عارضه‌اي نادر است که نياز به تغيير دستگاه دياليز دارد. واکنش‌هاي ناشي از دارو هميشه بايد در بيماران دياليزي مورد ظن باشند. داروهاي استفاده شده معمول در دياليز شامل هپارين براي شروع و سپس ادامه دياليز، آهن واريتروپويتين براي درمان آنمي و آنالوگ‌هاي ويتامين D براي درمان هيپرپاراتيروئيدي ثانويه و اوستئوديستروفي کليوي است.

در اين مورد، پيش از بستري،‌ تشخيص نشانگان ازدياد حساسيت به دياليز گذاشته شد. دستگاه دياليز با نوع ديگري تعويض شد و به بيمار توصيه شد که پيش از هر بار دياليز،‌ آنتي‌هيستامين‌ مصرف کند. عليرغم اين اقدامات، علايم و نشانه‌ها با انجام هر بار دياليز شديدتر شدند.

الف. شمارش کامل سلول‌هاي خون

ب. وضعيت الکتروليت‌هاي سرم

پ. کشت خون و آزمايش ادرار

ت. راديوگرافي قفسه سينه

ث. برونکوسکوپي

شمارش کامل سلول‌هاي خون براي تشخيص علل بالقوه بيماري فرد مزبور ضروري است. وي نارسايي کليه شناخته شده دارد و به خوبي دياليز نشده است. از آنجا که اختلالات شديد اسيد- باز و يا الکتروليتها مي‌توانند موجب ضعف عضلاني شوند که ممکن است منجر به تنگي نفس شود و مي‌تواند به طور بالقوه مرگبار باشد،‌ بررسي وضعيت الکتروليت‌ها بايد جزيي از بررسي‌هاي آزمايشگاهي به شمار رود. کشت خون و آزمايش ادرار مي‌تواند اطمينان ايجاد کند که بيمار دچار يک مشکل عفوني است يا خير و راديوگرافي قفسه سينه براي ارزيابي تنگي نفس مفيد است. برونکوسکوپي، که اقدامي تهاجمي است، در اين مرحله از بررسي‌ها زودرس مي‌باشد و بعيد است که اطلاعات مرتبطي فراهم نمايد.

در هنگام بستري، بررسي‌هاي آزمايشگاهي موارد زير را مشخص کرد (محدوده مرجع در پرانتز نشان داده شده است): هموگلوبين g/dL 4/8 (g/dL‌5/15-12)، حجم متوسط گويچه‌هاي سرخ fl‌95 (fl‌3/98-6/81)، تعداد لکوسيت‌ها L‌⁹/10× 10 (L‌⁹/10× 5/10-5/3)، شمارش پلاکت‌ها L‌⁹/10× 57 (L‌⁹/10× 450-150)، سديم mEq/L‌145 (mEq/L 145-135)، پتاسيم mEq/L‌9/4 (mEq/L 8/4-6/3)، کلر mEq/L‌102(mEq/L‌108-100)، بي‌کربنات mEq/L‌25 (mEq/L‌29-22)، کراتينين mg/dL‌9/8 (mg/dL 9/0-6/0) و نيتروژن اوره سرم mg/dL‌49 (mg/dL‌21-6). کشت خون و آزمايش ادرار از نظر عفونت منفي بود. راديوگرافي قفسه سينه نشان دهنده احتقان ريوي همراه با افوزيون دوطرفه پلورال بود که با اضافه بار مايع همخواني داشت.

در مقايسه با نتايج آزمايشات انجام شده 3 روز قبل از شروع همودياليز، تنها تغيير قابل توجه شمار پلاکت‌ها بود که پيش از آن L‌⁹/10× 300 گزارش شده بود. شمارش پلاکت‌ها که در فاصله بين شروع درمان و زمان بستري انجام شده بود، سير رو به پايين را نشان داد.

الف. نتيجه تصادفي آزمايش در اثر تجمع پلاکت‌ها

ب. اورمي

پ. کمبود ويتامين B12 و يا فولات

ت. ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين (HIT) نوع I

ث. ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين (HIT) نوع II

نتيجه تصادفي آزمايش بايد با انجام لام خون محيطي رد شود. باوجود اين چنين مسئله‌اي در اين بيمار بعيد است چرا که بيمار از زمان شروع دياليز، آزمايش‌هاي متعدد خون داشته است. علاوه بر اين،‌ الگوي افت پيشرونده شمار پلاکت‌ها با تجمع پلاکتي همخواني ندارد. اورمي و سموم اورميک مي‌توانند با کارکرد پلاکت‌ها تداخل داشته باشند، اما ترومبوسيتوپني قابل توجه به طور معمول با اورمي ارتباطي ندارد. کمبود ويتامين B12 و يا فولات ممکن است موجب ترومبوسيتوپني شود. اين بيمار، خانمي مسن با بيماري مزمن است (نفروپاتي مامبرانو). هر چند که کمبود ويتامين B12 در غياب سوء جذب قابل توجه نادر است، بيمار ممکن است سوءتغذيه مزمن داشته باشد که مي‌تواند منجر به کمبود فولات و ترومبوسيتوپني شود. با وجود اين عدم افزايش حجم متوسط گويچه‌ها و شروع نسبتا سريع و ماهيت پيشرونده ترومبوسيتوپني با کمبود مزمن تغذيه‌اي همخواني ندارد.

ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين محتمل است و بايد در اين مورد مدنظر باشد. نوع I ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين شايع است و در اثر واکنش مستقيم ميان هپارين و پلاکت‌ها ايجاد مي‌شود که موجب تجمع پلاکتي مي‌گردد و منجر به درجات خفيف‌ ترومبوسيتوپني مي‌شود. اين مشکل معمولا طي اولين دوره درمان با هپارين اتفاق مي‌افتد و شمار پلاکت‌ها معمولا عليرغم تکرار مصرف هپارين به حد طبيعي برمي‌گردد. علايم اين بيمار با نوع I ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين همخواني ندارد.

نوع II ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين بسيار نادرتر و بروز آن 5 يا کمتر است. اين اختلال يک واکنش ايمني با واسطه آنتي‌بادي عليه کمپلکس فاکتور 4 پلاکتي (PF4) و هپارين است. ترومبوسيتوپني که ناشي از واکنش آنتي‌ژن – آنتي‌بادي مي‌باشد، معمولا 2-1 هفته پس از درمان مجدد با هپارين رخ مي‌دهد و مي‌تواند پيشرونده و شديد باشد و اغلب بر روي آن وضعيت بيش‌انعقادي و وقايع ترومبوآمبوليک سوار مي‌شوند. اين نوع از ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين براساس تظاهرات باليني و آزمايشات تشخيص داده مي‌شود که وجود و يا کارکرد آنتي‌بادي را نشان مي‌دهد.

در اين بيمار، لام خون محيطي ترومبوسيتوپني را تاييد کرد. لام، شواهدي از کمبود ويتامين B12 و يا فولات يعني وجود ماکرواوالوسيت‌ها، مگالوبلاست‌ها و يا نوتروفيل‌هاي هيپرسگمانته را نشان نداد و آزمون‌هاي خوني بعدي نيز سطح طبيعي را نشان داد. درجات قابل ملاحظه ترومبوسيتوپني و دوره زماني ايجاد آن از نظر باليني با ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين نوع II با واسطه ايمني همخواني دارد. آزمايشات تکميلي با ELISA نمايانگر سطح بالاي آنتي‌بادي هپارين ضد PF4 در سرم بيمار بود که تشخيص ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين نوع II‌ را تاييد مي‌کند.

الف. فعال‌سازي و تجمع حاد پلاکت‌ها

ب. رسوب جريان خون‌ ريوي

پ. آسيب اندوتليال

ت. نشت عروق ريوي

ث. انفارکتوس ريوي همراه با خونريزي

اين بيمار به هپارين حساس بود و سطح آنتي‌بادي ضد هپارين PF4 در بدن وي بالا بود. با هر بار دياليز، چالش مجدد با هپارين، ناگزير منجر به دو پيامد مي‌شود: توليد مستمر آنتي‌بادي که منجر به ترومبوسيتوپني پيشرونده مي‌شود و واکنش ايمني شديد و فوري با واسطه آنتي‌ژن ـ آنتي‌بادي. چنين واکنشي فعال‌سازي و تجمع پلاکت‌ها و توليد ترومبين را تحريک مي‌کند که منجر به ته‌نشيني جريان خون در عروق کوچک و آسيب اندوتليال مي‌شود که به نوبه خود منجر به رهاسازي فوري اينترلوکين 6، فاکتور فون ويلبراند و مولکول‌هاي چسبندگي مي‌گردد. اين واکنش‌ها باعث مي‌شوند که عروق ريوي نشت کنند که باعث تنگي نفس، هيپوکسي و افت فشارخون همراه با ارتشاح ريوي شبيه به نشانگان زجر تنفسي حاد مي‌شود. به عنوان بخشي از اين واکنش حاد،‌ دياليز اغلب در اثر لخته شدن مسير دياليز و يا دستگاه دياليز ناشي از انعقادپذيري بيش از حد عارضه‌دار مي‌شود، همانطور که در اين بيمار مکررا اتفاق افتاد. به دليل نيمه عمر کوتاه هپارين داخل وريدي تجويز شده در دياليز، چنين واکنش شديدي معمولا مدت کوتاهي پس از خاتمه دياليز برطرف مي‌شود که اين امر نيز در اين بيمار مشاهده شد.

انفارکتوس ريوي همراه با خونريزي، ويژگي مشخصه‌اي در اين فرايند بيماري نيست. علاوه بر اين، فقدان علايم در بين جلسات همودياليز با انفارکتوس و خونريزي همخواني ندارد.

باتوجه به اين تشخيص، برنامه درماني فوري شروع شد.

الف. قطع تمام فرآورده‌هاي هپارين

ب. قطع تمام فرآورده‌هاي هپارين و شروع آرگاتروبان

پ. قطع تمام فرآورده‌هاي هپارين و شروع لپيرودين

ت. قطع فرآورده‌هاي شکسته نشده هپارين و شروع هپارين با وزن
مولکولي کم

ث. قطع تمام فرآورده‌هاي هپارين و شروع آرگاتروبان و وارفارين

مناسب‌ترين گام اوليه، قطع همه انواع هپارين از جمله هپارين با وزن مولکولي کم است. اين قدم بايد پيش از آماده شدن نتايج آزمايشگاهي تاييد کننده برداشته شود. در اين مورد، از آنجا که بيمار مشکلات مکرري با مسير دياليز داشته است که نشان دهنده وضعيت بيش انعقادي شديد بود، شروع يک داروي ضد انعقادي جايگزين مانند مهار کننده مستقيم ترومبين، آرگاتروبان يا لپيرودين لازم است. آرگاتروبان براي اين بيمار مناسب است چرا که برخلاف لپيرودين که در کليه متابوليزه مي‌شود، در کبد متابوليزه مي‌گردد. وارفارين مي‌تواند به سرعت وضعيت بيش‌انعقادي را تشديد کند و نبايد تا طبيعي شدن تعداد پلاکت‌ها شروع شود.

پس از قطع هپارين و شروع آرگاتروبان، بيمار جلسات مکرر و کامل دياليز را بدون عود واکنش‌هاي ناشي از دياليز تحمل کرد. شمار پلاکت‌هاي وي طي چند روز به حد طبيعي رسيد. درمان ضد انعقادي وي متعاقبا به وارفارين خوراکي تبديل شد. وي به خوبي دياليز شد و اضافه بار حجم وي پيش از ترخيص، تصحيح شد.

تنگي نفس، هيپوکسي و افت فشارخون ناشي از دياليز غيراختصاصي هستند و ممکن است در اثر بيماري‌هاي مختلفي از جمله نشانگان کرونري حاد،‌ عفونت مسير دياليز، پنوموني، افوزيون پريکارد همراه با تامپوناد حين دياليز و واکنش به دستگاه دياليز يا داروهاي داده شده حين دياليز ايجاد شود. تحليل گام به گام براي تشخيص و درمان صحيح ضروري است.

در اين بيمار،‌ يک کليد مهم کاهش شمار پلاکت‌هاي خون محيطي است که آن را نمي‌توان با نارسايي کليه توجيه کرد. پس از رد نتيجه مثبت کاذب آزمايش و اختلالات تغذيه‌اي، نوع II ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين به واسطه ايمني، جزء اصلي‌ تشخيص‌هاي افتراقي شد. اين ظن با توجه به سير باليني بيمار به شدت تقويت مي‌شود و با آزمون آنتي‌بادي مثبت تاييد مي‌گردد.

نوع I ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين شايع است و در اثر چسبندگي مستقيم هپارين و پلاکت‌ها به واسطه غيرايمني ايجاد مي‌گردد که منجر به کاهش خفيف شمار پلاکت‌ها مي‌شود. اين يک فرايند خودمحدود است و عواقب باليني ندارد. بيماران مبتلا به اين اختلال مي‌توانند در صورت انديکاسيون باليني، هپارين دريافت کنند. در مقابل، نوع II ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين شديد است اما شکل نسبتا نادري از واکنش با واسطه ايمني با بروز 5- 5/0 درصد مي‌باشد. به نظر مي‌رسد که اين اختلال بيشتر با هپارين شکسته نشده ارتباط دارد تا هپارين با وزن مولکولي کم.

ماده ايمني‌زا در نوع II ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين، کمپلکس فاکتور 4 پلاکتي و هپارين است. فاکتور 4 پلاکتي،‌ کموکايني است که توسط مگاکاريوسيت‌ها توليد مي‌شود و به طور طبيعي در گرانول‌هاي ? پلاکتي ذخيره مي‌گردد. کمپلکس فاکتور 4 پلاکتي ـ هپارين دچار تغييرات ساختاري مي‌شود که آن را تبديل به آنتي‌ژن مي‌نمايد و تشکيل آنتي‌بادي اختصاصي ضد کمپلکس فاکتور 4 پلاکتي ـ هپارين (عمدتا IgG) را برمي‌انگيزد. آنتي‌بادي متعاقبا به پلاکت‌ها مي‌چسبد و آنها را فعال مي‌کند که باعث مي‌شود پلاکت‌ها دگرانوله شده، مجموعه‌اي از ريزذرات پيش انعقادي را از جمله سروتونين،‌ هيستامين، فاکتور رشد ترشح شده توسط پلاکت و کلسيم آزاد کنند که به نوبه خود تجمع پلاکتي را تقويت مي‌نمايد. آنتي‌بادي همچنين به کمپلکس فاکتور 4 پلاکتي و گليکوزآمينوگليکانها (مولکول‌هاي شبه هپارين) بر روي سطح سلول‌هاي اندوتليال مي‌چسبد و منجر به آسيب اندوتليال مي‌شود. اين واکنش‌ها مي‌توانند به ترومبوآمبولي‌هاي وريدي و يا شرياني مرگبار ختم شوند.

نوع II ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين با ترکيب تظاهرات باليني و بررسي‌هاي آزمايشگاهي تشخيص داده مي‌شود. کالج متخصصين قفسه سينه آمريکا توصيه مي‌کند که تشخيص ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين هنگامي مدنظر قرار گيرد که شمار پلاکت‌هاي بيمار به ميزان 50 يا بيشتر نسبت به مقدار پايه کاهش يابد يا يک واقعه ترومبوآمبوليک طي 14-4 روز پس از شروع هپارين رخ دهد. تشخيص بايد با آزمون‌هاي آزمايشگاهي سنجيده شود تا وجود و يا کارکرد آنتي‌بادي‌ها مورد تاييد قرار گيرد.

دو روش آزمون تاييد شده، ELISA و آزمون رهاسازي سروتونين (SRA)⁽¹⁾ هستند. ELISA يک آزمون بر پايه آنتي‌ژن است که براي ارزيابي وجود آنتي‌بادي در سرم بيمار طراحي شده است و به کمپلکس هپارين - فاکتور 4 پلاکتي متصل مي‌شود، در حالي که SRA يک آزمون عملکردي است که براي تعيين توانايي آنتي‌بادي ضد هپارين ـ فاکتور 4 پلاکتي براي فعال سازي پلاکت‌ها طراحي شده است. در SRA، سرم بيمار خارج از بدن بيمار با پلاکت‌ها مواجهه داده مي‌شود. اگر پلاکت‌ها توسط سرم تحريک شوند تا سروتونين آزاد کنند،‌ سرم حاوي آنتي‌بادي داراي کارکرد عليه کمپلکس هپارين - فاکتور 4 پلاکتي است.

آزمون‌هاي آزمايشگاهي، کارآيي محدودي براي تشخيص ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين دارند. ELISA حساس است اما نسبت به SRA ويژگي کمتري دارد و SRA بسيار اختصاصي است اما نسبت به ELISA حساسيت کمتري دارد. نتيجه منفي ELISA، ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين را نامحتمل مي‌سازد، در حالي که نتيجه مثبت SRA تشخيص را تاييد مي‌کند. بدين ترتيب هر دو آزمون کارآمد هستند اما هيچ يک کافي نيستند. تظاهرات باليني از جمله دوره زماني مصرف هپارين در قياس با شروع ترومبوسيتوپني و وجود يا فقدان وقايع ترومبوآمبوليک همچنان در فرايند تشخيص و تصميم‌گيري باليني اهميت دارد. در اين بيمار، نوع II ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين از نظر باليني تشخيص داده و گام‌هاي مناسب درماني برداشته شد. تشخيص متعاقبا با آزمون آنتي‌بادي مثبت تاييد شد.

تنها درمان موثر براي نوع II ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين،‌ پرهيز مطلق از تجويز هر نوع درمان مبتني بر هپارين است. در موارد ظن باليني شديد به وضعيت بيش‌انعقادي و يا وقايع ترومبوتيک، يک فرم جايگزين درمان ضد انعقادي مانند مهارکننده‌هاي مستقيم ترومبين از جمله آرگاتروبان يا لپيرودين (که هر دو توسط سازمان غذا و داروي ايالات متحده براي درمان ضدانعقادي در بيماران مبتلا به ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين تاييد شده‌اند)، بايد در صورت نبودن کنتراانديکاسيون عمده شروع شود.

به طور خلاصه، هپارين يکي از داروهايي است که به طور رايج و مکرر براي بيماران تحت همودياليز استفاده مي‌شود. وقوع ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين با واسطه ايمني در اين بيماران، به ويژه در آنهايي که به تازگي درمان با دياليز را شروع کرده‌اند، مي‌تواند مرگبار باشد. تشخيص صحيح نياز به هوشياري و ظن بالا دارد. درمان به موقع،‌ نجات‌بخش است.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۵۰