پزشکی بالینی

آزمون‌هاي آزمايشگاهي نتايج زير را نشان داد (محدوده مرجع داخل پرانتز آورده شده است): شمارش کامل سلولي در محدوده طبيعي؛ آلکالن فسفاتاز U/L 318 (U/L 98-37)؛ آسپارتات آمينوترانسفراز U/L 94 (U/L‌48-8)؛ آلانين آمينوترانسفراز U/L‌159 (U/L 45-7)، بيلي‌روبين تام mg/dL 6/0 (mg/dL 1-1/0)؛ آلبومين g/dL‌5/4 (g/dL 5-5/3)؛ کلسترول تام mg/dL‌300 (mg/dL‌200 >)؛ تري گليسريد mg/dL 66 (mg/dL 150 >)، کلسترول mg/dL HDL 146 (mg/dL 60 <)، کلسترول LDL محاسبه شده mg/dL 141 (mg/dL 100 >)؛ هورمون محرک تيروييد mIU/L 1/0 (mIU/L 5/0 – 3/0) و تيروکسين آزاد ng/dL 2/1 (mg/dL 8/1-8/0).

الف) هپاتيت C

ب) کبد چرب غيرالکلي

پ) هپاتيت اتوايميون

ت) کمبود آلفا - 1 – آنتي تريپسين

ث) سيروز صفراوي اوليه (PBC)

هپاتيت C يکي از شايع‌ترين دلايل نتايج غيرطبيعي آزمون‌هاي کبدي و بيماري مزمن کبدي در ايالات متحده است. در هر حال، بيمار عوامل خطري مانند مواجهه با پاتوژن‌هاي منتقله از خون را نداشت. بيماري کبد چرب غيرالکلي نيز در غياب چاقي يا ساير اجزاي نشانگان متابوليک غيرمحتمل است. علاوه بر اين، بيمار افزايش قابل توجهي در آلکالن فسفاتاز در مقايسه با آمينوترانسفرازها داشت که مطرح کننده اختلال جريان صفرا (مثل يک بيماري کلستاتيک کبدي در غياب انسداد صفراوي) بوده و تشخيص هپاتيت C و کبد چرب غيرالکلي را غيرمحتمل مي‌سازد. هپاتيت اتوايميون که اکثرا در زنان در تمام رده‌هاي سني روي مي‌دهد، بايد به عنوان تشخيص افتراقي اين بيمار قرار بگيرد. تشخيص هپاتيت اتوايميون نيازمند تظاهرات باليني، آزمايشگاهي و بافت‌شناختي است که ساير بيماري ها را رد کرده، از اين نشانگان حمايت کند. تشخيص با وجود نماي غالب کلستاتيک بعيد است. به هر حال، تشخيص قطعي تا زماني که ارزيابي کامل شود قابل رد کردن نيست. هرچند که کمبود آلفا ـ 1 ـ آنتي‌تريپسين مي‌تواند به صورت بيماري کلستاتيک کبد تظاهر کند، اما خصوصا در بالغين بسيار نادر است.

الگوي کلستاتيک بيمار (تظاهر > 6 ماه)، خصوصيات فردي همخوان و سابقه خستگي متناوب و بيماري هاشيموتو همراه، بيشترين همخواني را با PBC دارد. PBC که بيماري مزمن کلستاتيک کبد در زنان ميانسال است، به طور تخميني حدود 400 نفر از هر يک ميليون زن بالاتر از 50 سال را اکثرا در جمعيت سفيدپوستان درگير مي‌کند. پس از بحث با بيمار، آزمون‌هاي بيشتري براي بيماري مزمن کبدي به عنوان قدم بعدي ارزيابي وي توصيه شد.

الف) سنجش آنتي‌بادي ضدهسته‌اي (ANA)

ب) سنجش آنتي‌بادي ضدميتوکندريايي (AMA)

پ) بيوپسي کبد

ت) سونوگرافي شکم با تصويربرداري داپلر

ث) الکتروفورز پروتئين‌هاي سرم

آنتي‌بادي‌هاي ضدهسته‌اي، شايع‌ترين اتوآنتي‌بادي‌هاي ارزيابي شده و مارکرهاي سرولوژيک غيراختصاصي خودايمني در بيماري‌هاي کبدي حاد و مزمن هستند. آنتي‌بادي‌ها در تقريبا 50 بيماران مبتلا به PBC، يافت مي‌شوند. بهترين ابزار غربالگري براي PBC، ارزيابي AMA است که مشخصه PBC بوده، حداقل در 95 موارد وجود دارد. بيوپسي کبد مي‌تواند تشخيص را در موارد PBC، هپاتيت اتوايميون، ‌هپاتيت ويروسي و برخي اختلالات متابوليک مسجل کند ولي قيمت بالاي آن و امکان ايجاد عوارض، آن را تبديل به روش غربالگري مناسبي نمي‌کند. سونوگرافي شکم با تصويربرداري داپلر از وريدهاي پورت، طحالي و کبدي روش تشخيص مناسبي براي رد کردن انسداد صفراوي و ترومبوز وريد پورت به عنوان علل آزمون‌‌هاي غيرطبيعي کبدي است، اما هيچ خصوصيت سونوگرافيک اختصاصي يافت نشده است که براي PBC تشخيصي باشد. الکتروفورز پروتئين‌هاي سرم، مي‌تواند در غربالگري کمبود آلفا ـ 1 ـ آنتي‌تريپسين و هپاتيت اتوايميون کمک کننده باشد اما در تشخيص PBC کمک کننده نيست.

در بيماران بدون علامت با نتايج آزمون‌هاي کبدي غيرطبيعي، ارزيابي اوليه بايد شامل يک مجموعه آزمايش کامل کبدي با سرولوژي‌هاي هپاتيت ويروسي، آزمون هاي آهن و اتصال به آهن، آزمون سرولوپلاسمين (در بيماران < 50 سال)، الکتروفورز پروتئين‌هاي سرم، آزمون ترانس گلوتاميناز بافتي IgA و IgG‌ و بررسي از نظر آنتي‌بادي‌هايي مثل ANA ،AMA و آنتي‌بادي‌هاي عضلات صاف باشد. سونوگرافي شکم بايد با تصويربرداري داپلر از عروق کبدي براي رد کردن انسداد صفراوي و ترومبوز وريد پورت انجام شود.

يافته‌هاي سرولوژيک در بيمار ما براي AMA قويا مثبت (U 5/2 [U 1/>])، براي ANA اندکي مثبت (U 2/1 [U 0/1>]) و براي آنتي‌بادي‌هاي عضله صاف و براي هپاتيت ويروسي منفي بودند. بررسي‌هاي آهن براي هموکروماتوز و آزمون سرولوپلاسمين براي بيماري ويلسون منفي بودند. يافته‌هاي الکتروفورز پروتئين طبيعي بودند و آنچه در سونوگرافي شکمي بود، به جز 2 پوليپ کيسه صفرا غيرقابل توجه بودند. ترانس‌گلوتاميناز بافتي از نوع IgA و IgG‌ براي بيماري سلياک منفي بود.

الف) پردنيزولون

ب) متوترکسات

پ) اورسودزوکسي‌کوليک اسيد (UDCA)

ت) کلستيرامين

ث) پيوند کبد

علي‌رغم احتمال خودايمني در PBC، سود مشخصي از عوامل سرکوبگر ايمني مثل پردنيزولون و متوترکسات ديده نشده است و مصرف آنها به دليل عوارض جانبي‌شان مي‌تواند محدود شود. تنها درمان توصيه شده براي UDCA ،PBC با دوز mg/kg 15-13 در روز است. کلستيرامين درمان مناسبي براي PBC نيست، هر چند که باعث بهبود خارش در بيماران مبتلا به اين علامت شده است. بطور کلي پيوند کبد تا زماني که بيمار دچار مرحله آخر بيماري کبدي نشود، روش مناسبي براي درمان نيست. در هر حال، حتي بيماران دچار بيماري کبدي در مراحل پيشرفته که منتظر پيوند کبد براي PBC هستند، بايد درمان با UDCA‌ را شروع کنند زيرا از بيماراني که دارو را دريافت نمي‌کنند، بهتر هستند.

بيمار مصرف UDCA را شروع کرد، و دوز آن طي يک دوره 2 هفته‌اي تنظيم شد تا به دوز نهايي mg 1000 در روز رسيد. دارو را به خوبي تحمل کرد و در طي 4 ماه، کاهش سطح آلکالن فسفاتاز (تا U/L 148 [U/L 98-37])، آسپارتات آمينوترانسفراز (تا U/L 42 [U/L 48-8]) و آلانين آمينوترانسفراز (تا U/L 56 [U/L 45-7]) مشاهده شد.

الف) نشانگان شوگرن

ب) سنگ کيسه صفرا

پ) خستگي

ت) هيپرليپيدمي

ث) کم خوني فقر آهن

از نظر باليني، ارتباط با انواع بيماري‌هاي خودايمن خارج کبدي يکي از مشخصه‌هاي PBC است. نشانگان شوگرن وقتي با آزمون‌هاي اختصاصي بررسي مي‌شود، تا 70 تا 80 درصد موارد گزارش شده است. سنگ کيسه صفرا در 30 درصد از بيماران مبتلا به PBC توصيف شده است. خستگي و خارش شايع‌ترين علائم بيماران مبتلا به PBC هستند. همچنين سيروز صفراوي اوليه مي‌تواند با برخي از عوارض خاص کلستاز همراه باشد. هيچ ارتباط شناخته شده‌اي بين کم‌خوني فقر آهن و PBC وجود ندارد.

بيمار، سابقه تيروئيديت هاشيموتو و نيز خستگي متناوب و هيپرليپيدمي داشت. سنگ کيسه صفرا در پيگيري سونوگرافي ديده نشد، اما پوليپ‌هاي کيسه صفرا کشف شدند. به دليل نگراني از نظر تغيير شکل بدخيم پوليپ‌هاي کيسه صفرا در بيماري کلستاتيک کبد، کله‌سيستکتومي توصيه شد. يافته‌هاي دانسيتومتري استخوان در محدوده طبيعي بودند و مکمل روزانه بدون نسخه براي پيشگيري شامل کلسيم و ويتامين D توصيه مي‌شود.

الف) کلستيرامين

ب) پراواستاتين

پ) لووتيروکسين

ت) UDCA

ث) هيچ درماني لازم نيست

ليپوپروتئين X، يک ليپوپروتئين غيرمعمول است که در بيماران مبتلا به PBC يافت مي‌شود و مي‌تواند به عنوان کسري از کلسترول تام سرم محسوب شود. اين امر با مقادير روتين مجموعه ليپيدها در تعارض بوده و اندازه‌گيري آزمايشگاهي کلسترول HDL مستقيم و اندازه‌گيري شده را بطور کاذب افزايش داده و مي‌تواند کلسترول HDL را بطور کاذب بالا يا پايين ببرد. در بيماران مبتلا به PBC که هيپرليپيدمي دارند، درمان کلستاز به طور مشخص اولين قدم است. داروهاي پايين‌آورنده چربي مانند کلستيرامين و استاتين‌ها (مثل پراواستاتين)، معمولا اولين خط درمان نيستند؛ در هر حال، گاهي اوقات درمان اضافي مورد نياز است. هيپوتيروييديسم مي‌تواند در هيپرليپيدمي بيماراني که PBC دارند، سهيم باشد و بايد به صورت مناسب با لووتيروکسين درمان شود. در هر حال اين بيمار در زمان بررسي، مختصري هيپرتيروئيد بود و افزايش دوز درمان جايگزيني براي وي سودي نخواهد داشت. درمان با UDCA بايد براي کلستاز مرتبط با PBC شروع شود و معمولا براي درمان هيپرليپيدمي مرتبط نيز کافي است. جالب توجه است که علي‌رغم تغيير شديد مقادير سرمي ليپيد در برخي موارد، هيچ شواهدي دال بر افزايش شيوع بيماري آترواسکلروز يا مرگ و مير ناشي از بيماري‌هاي قلبي عروقي در بيماران PBC وجود ندارد.

در هر حال، درمان با UDCA، به دليل اثرات مفيدش روي نتايج بيماران مبتلا به PBC بايد در تمام بيماراني که جديدا تشخيص داده شده اند، شروع شود.

بيمار به خوبي به درمان با UDCA پاسخ داد و در طي 6 ماه، بيوشيمي کبدي وي طبيعي و هيپرليپيدمي‌اش برطرف شد. به دليل پوليپ‌هاي کيسه صفرا، چند ماه بعد، تحت عمل غيرعارضه‌دار کله‌سيستکتومي لاپاروسکوپيک قرار گرفت و هيچ بدخيمي در کيسه صفرا يافت نشد. بيمار همچنان بدون علامت باقي ماند و هيچ عارضه‌اي از بيماري مزمن کبدي پيدا نکرد. کنترل بيوشيمي کبدي وي هر 3 تا 4 ماه و دانسيتومتري استخوان هر 2 سال براي پيگيري توصيه شد.

سيروز صفراوي اوليه يک بيماري مزمن کلستاتيک کبد احتمالا ناشي از خودايمني است که غالبا زنان ميانسال را مبتلا مي‌سازد. در ايالات متحده، تقريبا 3500 مورد جديد PBC در هر سال (با شيوع حدود 000/47 در ميان جمعيت سفيدپوست) تشخيص داده مي‌شود. اکثر بيماران در زمان تشخيص بدون علامت هستند و معمولا بدنبال نتايج حاصل از آزمايش‌هاي گسترده بيوشيمي سرمي کبد به عنوان بخشي از ارزيابي‌هاي عمومي پزشکي تشخيص داده مي‌شوند.

PBC که يک بيماري به آرامي پيشرونده است، باعث از دست دادن کامل مجاري صفراوي داخل کبدي مي‌شود و در نهايت سبب فيبروز پيشرفته، سيروز و نارسايي کبد مي‌شود. شايع‌ترين علت مرگ در بيماران مبتلا به PBC علامتدار، نارسايي کبد است. زماني که نارسايي روي مي‌دهد، پيوند کبد تنها درمان موثر براي بيماران واجد شرايط است. هر چند که PBC به تنهايي دليلي براي پيوند کبد است؛ ولي درمان موثر نياز به پيوند در اين گروه از بيماران را کاهش داده و طول زندگي را بهبود بخشيده است. در حقيقت، نتايج طولاني‌مدت در بيماران دچار PBC در مرحله غيرسيروتيک که با UDCA درمان شده‌اند، با گروه جمعيتي همخوان از نظر سن و جنس تفاوتي نمي‌کند.

آنتي‌بادي‌هاي ضدميتوکندري (شاه‌علامت تشخيص PBC)، در 95 بيماران داراي معيارهاي باليني، آزمايشگاهي و بافت‌شناسي PBC وجود دارند. در زمينه باليني متناسب، بيماري مزمن کلستاتيک کبدي و خصوصيات مشخص آن، بيوپسي کبد براي تشخيص نهايي PBC ضروري نيست و بررسي AMA مي‌تواند به عنوان روش تشخيصي منفرد مورد استفاده قرار بگيرد. بيوپسي کبد در تشخيص PBCهاي که AMA منفي دارند مفيد است؛ حالتي که در آن بيماران خصوصيات بيوشيميايي و بافت شناختي قابل تطبيق با PBC را دارند ولي AMA وجود ندارد. تصور مي‌شود بيماراني که PBC نوع AMA منفي دارند، دوره باليني، پاسخ به درمان و پيش‌آگهي مشابهي با بيماران AMA مثبت داشته باشند.

اخيرا، UDCA تنها درمان تاييد‌شده براي درمان PBC است. درمان با UDCA ممکن است پيشرفت بيماري را به تاخير انداخته، بقا را فارغ از پيوند کبد طولاني کند؛ خصوصا در بيماراني که سطوح آلکالن فسفاتاز آنها پس از 60 ماه درمان کمتر از دو برابر حد بالاي طبيعي باشد و بيماراني که بيماري مراحل اوليه را دارند. بيماران مبتلا به بيماري مراحل آخر و يافته‌هاي بيوشيمي کبدي غيرطبيعي، علي‌رغم درمان با UDCA پيش‌آگهي ضعيف‌تري دارند. گزينه داروهاي سرکوبگر ايمني به تنهايي يا با UDCA در بيماران مبتلا به PBC استفاده شده است؛ خصوصا در کساني که پاسخ ناکامل به تک‌درماني با UDCA داده‌اند. علي‌رغم اتيولوژي احتمالي خودايمن PBC، فايده واضحي از عوامل سرکوبگر ايمني ديده نشده است. بيماراني که بيماري پيشرفته يا نتايج آزمون‌هاي کبدي غيرطبيعي دائم حتي پس از درمان UDCA دارند، بايد براي کارآزمايي درماني با ساير داروهاي مکمل و يا پيوند کبد در نظر گرفته شوند.

به دليل اينکه PBC در حال حاضر در سير باليني‌اش زودتر از قبل تشخيص داده مي‌شود، تقريبا 60 بيماران در زمان تشخيص بدون علامت هستند. خستگي و خارش شايع‌ترين علائم بيماري کبدي، هم در زمان تشخيص (تقريبا در 20 از بيماران) و هم در پيگيري هستند. خستگي در حداکثر 80 بيماران ديده شده است و مي‌تواند علت زمينه‌اي ناتواني باشد. هيچ درمان اختصاصي براي خستگي وجود ندارد. بطور مشابه، خارش مي‌تواند اثرات منفي قابل توجهي بر کيفيت زندگي بيماران مبتلا به PBC داشته باشد. گزينه‌هاي درماني شامل کلستيرامين، ريفامپين، آنتي‌هيستامين‌ها، آنتاگونيست‌هاي اوپيوئيد و سرترالين هستند. در برخي از بيماران مبتلا به خارش مقاوم، پيوند کبد ممکن است تنها درمان موثر باشد. در برخي از بيماران گزارش شده است که درمان با UDCA باعث تشديد خارش مي‌شود ولي معمولا اين اثر را مي‌توان با شروع تدريجي UDCA‌ در طي دوره‌اي چند هفته‌اي از بين برد.

ساير عوارض مهم مرتبط با بيماري PBC شامل نقايص ويتاميني و بيماري متابوليک استخوان است، کاهش تشکيل استخوان توجيه اصلي اوستئوپروز در بيماران در معرض خطر مبتلا به PBC است. ثابت شده است که بيلي‌روبين از عملکرد اوستئوبلاست‌ها در محيط آزمايشگاهي جلوگيري مي‌کند و اين اختلال عملکرد اوستئوبلاست ممکن است در کاهش سرعت تشکيل استخوان که در PBC ديده مي‌شود، نقش بازي کند. هر چند که اکثر بيماران مبتلا به PBC سوءجذب و کمبود ويتامين‌هاي محلول در چربي ندارند، مکمل‌‌هاي کلسيم و ويتامين D و ورزش‌هاي تحمل‌کننده وزن بطور عموم توصيه مي‌شوند. درمان با بيس‌فسفونات‌ها درمان موثري براي اوستئوپروز در بيماران PBC بوده است.

بيماري‌هاي خارج کبدي خودايمن در بيماران مبتلا به PBC‌ شايع هستند. شايع‌ترين بيماري همراه نشانگان شوگرن است. بيماري‌هاي خودايمن تيروئيد مانند تيروئيديت‌ هاشيموتو، گواتر يوتيروئيد و (با احتمال کمتر) بيماري گريوز، در تقريبا 15 تا 20 موارد توصيف شده‌اند. ساير بيماري‌هاي همراه شامل آرتريت روماتوييد، اسکلرودرمي و واريانت‌هاي آن مثل پديده رينود و نشانگان CREST (کلسينوز، اختلال حرکت مري، اسکلروداکتيلي و تلانژکتازي)؛ کم‌خوني پرنيشيوز، بيماري سلياک، بيماري التهابي روده و فيبروز ريوي هستند.

خستگي، خارش و هيپرليپيدمي توضيح داده نشده که اغلب پزشکان باليني در طبابت روزانه با آن مواجه هستند، مي‌تواند تشخيص PBC‌ را مطرح کند. با افزايش کاربرد آزمون‌هاي بيوشيمي کبد به عنوان بخشي از ارزيابي عمومي طبي، آگاهي باليني درباره PBC در ميان پزشکان براي تشخيص و درمان زودرس ضروري است. تشخيص اين بيماري مهم است زيرا درمان طبي موثر با UDCA مي‌تواند پيشرفت بيماري را کند کرده و بقا را حتي بدون پيوند کبد در بيماراني که پاسخ به درمان مي‌دهند، طولاني کند. چنين درماني وقتي حداکثر اثر را دارد که در اوايل سير بيماري شروع شود.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۵۴