پزشکی بالینی

اختلالات متعددي، شامل اختلالات کارکرد پلاکت، اختلالات کمي پلاکت، کمبود فاکتورها و مهارکننده‌هاي فاکتورها مي‌توانند سبب ايجاد خونريزي و کبودي غيرطبيعي شوند. علاوه بر اين، بيماري‌هايي وجود دارند که بافت همبندي و يکپارچگي عروق خوني را تحت تاثير قرار مي‌دهند و در نتيجه سبب مي‌شوند که پوست آسان‌تر دچار کبودي شود و عروق بيشتر مستعد خونريزي شوند. جدول 1 تشخيص‌هاي افتراقي اختلالات خونريزي دهنده و کبودشدگي را فهرست کرده است. جدول 2 اقدامات تشخيصي را نشان مي‌دهد که با اخذ يک تاريخچه متمرکز آغاز مي‌شود.

شرح چند مورد
بيمار اول
يک مرد 52 ساله سابقه‌اي از کبودشدگي آسان و خونريزي بيش از حد به دنبال کشيدن دندان را در تمام طول عمر خويش ارايه کرد. پس از خوردن آسپرين، او دچار خون دماغ‌هاي شديد شد. سابقه خانوادگي از نظر خونريزي واژينال شديد در مادر و خواهر بيمار قابل توجه بود.

بيمار دوم
يک زن 35 ساله به علت کبودي قسمت‌هاي فوقاني ران‌ها مراجعه مي‌کند. او منوراژي يا ساير علايم خونريزي را نداشته است. او سابقه دو بار زايمان واژينال، آپاندکتومي و بستن لوله‌ها ‌دارد که همگي بدون خونريزي بيش از حد بوده‌اند. سابقه خانوادگي وي مطرح کننده يک اختلال خونريزي دهنده نيست و تنها شامل کبودي‌هاي ساده است. معاينه فيزيکي وي يافته قابل توجهي ندارد.
بيمار سوم
يک زن 43 ساله به علت يک هماتوم بزرگ در ران راست خود در بيمارستان بستري شد. وي سابقه‌اي از تروما يا خونريزي خودبه‌خودي نداشت و در گذشته اقدامات جراحي جزيي را بدون خونريزي تحمل کرده بود. سابقه خانوادگي بيمار منفي بود. وي هيچگونه دارويي که با افزايش خطر خونريزي همراه باشد مصرف نمي‌کرد.

تاريخچه و معاينه پزشکي
اخذ سابقه شخصي با فهرستي از سوالات غربالگري بر اساس يک سيستم نمره‌دهي خونريزي آغاز مي‌شود (جدول 3). اين سيستم نمره‌دهي خونريزي يک قانون تصميم‌گيري باليني به منظور غربالگري از نظر بيماري فون ويلبراند، شايع‌ترين اختلال خونريزي دهنده ارثي است. اين بيماري ناشي از يک نقص کمي يا کيفي در فاکتور فون ويلبراند است که وجود آن براي تجمع پلاکتي لازم است. اگر چه منظور از سيستم نمره‌دهي خونريزي تشخيص بيماري خون ويلبراند است، اين سيستم معيار‌هاي ضروري براي تشخيص ساير اختلالات خونريزي دهنده را نيز فهرست کرده است. وجود سابقه خونريزي که نيازمند مداخله جراحي، انتقال خون يا درمان جايگزيني است، يک هشدار جدي براي اختلال خونريزي است و از اين رو، نمره بالايي به آن تعلق مي‌گيرد. اطلاعات بيشتر درباره نمره خونريزي را مي‌توان در پايگاه hhtp://www.euvwd.group.shef.ac.uk/bleed_score.htm پيدا کرد. جدول 4 احتمال بيماري فون ويلبراند را بر اساس نمره خونريزي نشان مي‌دهد.
يک سابقه خانوادگي مثبت خطر وجود يک اختلال خونريزي دهنده را افزايش مي‌دهد و دليلي براي آغاز اقدامات شخصي، به ويژه در زنان مبتلا به منوراژي است. اختلالات خونريزي دهنده بسياري، از جمله هموفيلي‌هاي مغلوب وابسته به x داراي الگويي توارثي هستند. سابقه خانوادگي به ويژه در کودکان حايز اهميت است، زيرا آنها ممکن است فرصت مواجهه با يک چالش هموستاتيک (نظير جراحي، زايمان و کشيدن دندان) را نداشته باشند. در يک مطالعه روي کودکان ارجاع شده به يک مرکز مراقبتي سطح سوم با سابقه شخصي يا خانوادگي خونريزي، وجود يک سابقه خانوادگي مثبت به طور معني‌داري با تشخيص يک اختلال خونريزي دهنده همراه بود.
بيمار اول در بخش شرح چند مورد که داراي سابقه‌اي از کبودي و خونريزي پس از کشيدن دندان بود نمره خونريزي حداقل 4 دارد (اپيستاکسي: 1؛ کبودي:1؛ و کشيدن دندان:2). اين نمره، همراه با سابقه خانوادگي مبني بر وجود منوراژي در مادر و خواهر بيمار، سطح بالايي از شک درباره وجود يک اختلال خونريزي دهنده را حتي پيش از انجام هر گونه آزمون آزمايشگاهي ايجاد مي‌کند.
سيستم نمره‌دهي خونريزي در صورتي که هيچ‌گونه خونريزي قابل توجهي پس از يک چالش هموستاتيک وجود نداشته باشد نمره منفي در نظر مي‌گيرد. اهميت «سابقه منفي» در خانم بيمار دوم توضيح داده شده است: کبودي روي، ران (نمره:1)؛ آپاندکتومي و بستن لوله‌ها بدون خونريزي قابل توجه (نمره:1-)؛ دو زايمان واژينال بدون خونريزي قابل توجه (نمره: 1-)؛ و وجود نداشتن ساير علايم خونريزي (نمره: صفر). اين وضعيت به اين بيمار نمره خونريزي کلي 1- را اعطا مي‌کند. همانگونه که در بيمار سوم شرح داده شد، يک بيمار ممکن است يک نمره خونريزي پايين و يک سابقه خانوادگي منفي داشته باشد، ولي همچنان داراي يافته‌هاي معاينه فيزيکي مطرح کننده يک اختلال خونريزي دهنده باشد. يافته‌هاي معاينه پزشکي مرتبط با اختلالات خونريزي دهنده و کبودي در ستون دوم جدول 1 فهرست شده‌اند. جدول 5 داروهايي را که سبب ايجاد خونريزي يا کبودي مي‌شوند فهرست کرده است. پزشک نبايد تنها به صرف آنکه بيمار يکي از اين داروها را مصرف مي‌کند وجود يک اختلال خونريزي دهنده را رد کند، به خصوص در صورتي که بيمار نمره خونريزي بالايي داشته باشد. داروها ممکن است سبب شوند که بيماري، همانگونه که در بيمار اول شرح داده شد، خود را با علايم خونريزي نشان دهد.

بررسي آزمايشگاهي اوليه
دانش ما از پيچيدگي هموستاز از زماني که اولين بار در سال 1964 شرح داده شد به ميزان زيادي افزايش يافته است. تعاملات ميان «محتويات» اصلي خون براي تشکيل يک لخته ضروري هستند و وجود نقص کيفي يا کمي در هر يک از اين «محتويات» مي‌تواند به يک اختلال خونريزي دهنده يا کبودي منجر شود. آگاهي از چگونگي تشکيل لخته پايه مي‌تواند به پزشک در فهم اين اختلالات و اقدامات آزمايشگاهي اوليه براي اين اختلالات که شامل شمارش کامل سلول‌هاي خون به همراه شمارش پلاکت‌ها، گسترده خون محيطي، زمان پروترومبين (PT) و زمان ترومبوپلاستين نسبي (PTT) هستند کمک نمايد.

شمارش کامل سلول‌هاي خون وگسترده خون محيطي
کمبود پلاکت‌ها (ترومبوسيتوپني) را مي‌توان با شمارش کامل سلول‌هاي خوني شناسايي کرد. گسترده خون محيطي مي‌تواند درباره رد کردن ترومبوسيتوپني کاذب و جستجوي پلاکت‌هاي داراي شکل غيرطبيعي کمک کند
 
PT و PTT
PT فاکتورهاي مسيرهاي خارجي و مشترک را مي‌سنجد. نقايص اين فاکتورها (قابل توجه‌تر از همه فاکتور PT (VII را طولاني خواهند کرد. براي ساخت فاکتورهاي حياتي اين مسيرها به ويتامين k نياز است؛ از اين رو، بيماران دچار وضعيت‌هاي کمبود ويتامين K ممکن است PT طولاني داشته باشند.  PTT فاکتورهاي مسيرهاي داخلي و مشترک را مي‌سنجد. نقايص اين فاکتورها، شامل فاکتور VIII (هموفيلي‌ A) و فاکتور IX (هموفيلي‌PTT ،(B را طولاني خواهند کرد. سطوح فاکتور VIII ممکن است در بيماران مبتلا به بيماري فون ويلبراند پايين باشد؛ از اين رو، اين بيماران ممکن است با يک PTT طولاني مراجعه کنند.
مهارکننده‌هايي که به يک فاکتور متصل مي‌شوند و آن را براي تشکيل لخته بي‌فايده مي‌سازند نيز قادرند PTT را طولاني کنند. شايع‌ترين مهارکننده‌ها، مهارکننده‌هاي فاکتور VIII و ضد انعقاد لوپوسي هستند. «ضد انعقاد لوپوسي» به غلط نامگذاري شده است و اين ماده به طور تيپيک اغلب سبب ترومبوز مي‌شوند تا خونريزي. در هر فردي که سابقه‌اي از خونريزي ندارد ولي دچار خونريزي شديدي مي‌شود‌ (نظير بيمار سوم که خانمي دچار هماتوم خودبه‌خودي بزرگ بود) و يک PTT طولاني دارد بايد به وجود مهارکننده فاکتور VIII شک کرد.

آزمون‌هاي آزمايشگاهي تخصصي
فعاليت کارکرد پلاکت
به طور سنتي، آزمون انتخابي براي بررسي کارکرد پلاکت زمان سيلان بود؛ با اين حال، استفاده از زمان سيلان به منظور پيش‌بيني خونريزي جراحي مورد سوال قرار گرفته است و کاربرد آن در برخي از موسسات توصيه نمي‌شود يا کلا منسوخ شده است. تحليل‌گر کارکرد پلاکت- 100 (1)(100-PFA) نشان داده است که در شناسايي بيماري فون ويلبراند بر زمان سيلان برتري دارد.
100-PFA تشکيل يک ميخ پلاکتي در بدن را به وسيله عبور دادن خون بيمار از ميان يک سوراخ پوشيده از کلاژن/ اپي نفرين و کلاژن‌‌/‌آدنوزين دي فسفات شبيه‌سازي مي‌کند. در بيماران مبتلا به بيماري فون ويلبراند و ساير اختلالات کارکرد پلاکت، زمان مورد نياز پلاکت‌ها براي تجمع و ايجاد لخته‌ها هم درباره
کلاژن‌/اپي‌نفرين و هم در کلاژن /آدنوزين دي فسفات افزايش مي‌يابد. افزايش زمان مورد نياز براي لخته شدن تنها درباره کلاژن/اپي‌نفرين به طور معمول نشان دهنده يک اثر دارويي نظير اثر ناشي از آسپرين است. حساسيت گزارش شده 100-PFA براي تشخيص بيماري فون‌ويلبراند و ساير اختلالات کارکرد پلاکت 90-88 با ويژگي 94-86 است. مطالعات نتيجه گرفته‌اند که 100-PFA يک آزمون غربالگري مفيد است ولي اين نتيجه‌گيري همچنان مورد بحث است. اگر چه 100-PFA حساس‌تر از زمان سيلان است، يک نتيجه منفي نبايد مانع از آزمايش‌هاي اضافي براي شناسايي بيماري فون ويلبراند يا ساير اختلالات کارکرد پلاکت شود. در صورتي که نتيجه 100-PFA منفي است، پزشک بايد تاريخچه اوليه را به منظور تعيين اينکه آيا انجام آزمايش‌هاي اضافي لازم است يا خير مرور کند.

آزمون‌هاي مخلوط کردن و سنجش‌هاي مهارکننده و فاکتور
يک آزمون مخلوط کردن تعيين مي‌کند که آيا بيمار کمبود يک فاکتور انعقادي دارد يا يک مهار کننده فاکتور. هنگامي که يک قسمت از خون بيمار با يک قسمت از خون طبيعي مخلوط مي‌شود، مهارکننده موجود در خون بيمار، فاکتور خون طبيعي را غيرفعال مي‌کند. PTT همچنان طولاني باقي مي‌ماند و «اصلاح» نمي‌شود. سپس سنجش‌هاي مهارکننده به منظور شناسايي مهارکننده موجود انجام مي‌گيرد. هنگامي که خون يک بيمار دچار کمبود فاکتور VIII با خون طبيعي مخلوط مي‌شود،PTT  بايد طبيعي يا اصلاح شود. سپس سنجش‌هاي فاکتور به منظور شناسايي فاکتور کاهش يافته انجام مي‌شوند.
حساسيت آزمون مخلوط کردن براي شناسايي ضد انعقاد لوپوسي 95 و ويژگي آن 60 است. در يک مطالعه‌اي که از 41 آزمايشگاه خواسته شده بود نمونه‌هاي معلومي را مورد بررسي قرار دهند، 5/97 به درستي نمونه حاوي ضد انعقاد لوپوسي را شناسايي کردند و 2/90 نمونه سرم منفي را به درستي منفي گزارش کردند. با اين حال 6/53 مهارکننده فاکتور VIII را به درستي شناسايي نکردند و بسياري از آنها در مواجهه با نمونه‌هاي آلوده ضعيف عمل کردند. از اين رو، آگاهي از محدوديت‌هاي آزمايشگاه به ويژه در موارد تلاش براي شناسايي يک مهارکننده به جز ضدانعقاد لوپوسي در زمان تفسير نتايج سودمند است.

ارجاع
در صورتي که بررسي آزمايشگاهي وجود يک اختلال خونريزي دهنده را آشکار نساخت، ولي همچنان بر اساس سابقه شخصي و خانوادگي شک بالايي وجود داشت، بيمار بايد به يک متخصص هماتولوژي ارجاع شود. اگر بيماري فون ويلبراند، يک مهارکننده فاکتور VIII يا يک کمبود فاکتور شناسايي شدند، ارجاع بر اساس تشخيص و شدت وضعيت و نيز سطح شک پزشک است. در صورتي که شرح حال، معاينه فيزيکي يا بررسي‌هاي آزمايشگاهي معمول در ارزيابي پيش از عمل جراحي غيرطبيعي باشند، بايد تا زماني که بتوان علتي را با بررسي‌هاي بيشتر يا ارجاع شناسايي کرد جراحي را به تعويق انداخت.
پاسخ شرح چند مورد بيمار
بيمار اول: آزمون‌هاي آزمايشگاهي شامل شمارش کامل سلول‌هاي خوني و شمارش پلاکت‌ها بود. آزمايش 100-PFA براي
کلاژن/اپي‌نفرين و کلاژن/آدنوزين‌دي‌فسفات غير طبيعي بود. آزمايش‌هاي بيشتر تشخيص بيماري فون ويلبراند را قطعي ساختند.
بيمار دوم: شمارش کامل سلول‌هاي خوني، PT، PTT و 100-PFA طبيعي بودند. به بيمار اطمينان داده شد که با توجه به نمره خونريزي پايين، سابقه خانوادگي منفي و معاينه فيزيکي غير قابل توجه به احتمال زياد دچار پورپوراي ساده (کبودشدگي آسان) است. به وي گفته شد در صورتي که علايم وي بدتر شد يا اگر علايم جديدي داشت پيگيري کند.
بيمار سوم: ارزيابي آزمايشگاهي شامل اندازه هموگلوبين
 7g/dL (70g/l)، تعداد پلاکت‌ها، ?L/103×400 (L/109×400)، PT برابر با 12 ثانيه و PTT برابر 100 ثانيه بود. آزمون مخلوط کردن PTT را به حد طبيعي باز نگرداند. اندازه‌گيري فاکتور VIII، سطحي برابر با 1 را نشان داد و سنجش حضور مهارکننده فاکتور VIII تيتر بالايي از مهارکننده را آشکار کرد.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۲۸