اسيدوز لاکتيک ناشي از مت‌فورمين
مت‌فورمين، يک دي‌متيل بي‌گوانيد، يک داروي کاهنده قند خون خوراکي است که به صورتي گسترده در درمان بلندمدت ديابت شيرين نوع 2 مورد استفاده قرار مي‌گيرد. اخيرا از اين دارو همچنين به منظور بهبود باروري و کاهش وزن در بيماران مبتلا به نشانگان تخمدان پلي‌کيستيک استفاده شده است....
مطالعات بزرگ زيادي نشان داده‌اند که کنترل شديد قند با مت‌فورمين در بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 که داراي اضافه وزن هستند با کاهش خطر 32 درصدي (002/0=p) براي هر گونه پيامد وابسته به ديابت، کاهش خطر 42 درصدي (017/0=p) براي مرگ ناشي از ديابت و 36 درصدي (011/0=p) براي مرگ و مير ناشي از همه علل در مقايسه با رژيم غذايي به تنهايي همراه است. علاوه بر اين، مت‌فورمين، پيامدهاي ميکروواسکولار را کاهش مي‌دهد و درجه کنترل قندخون آن مشابه سولفونيل‌اوره‌ها و انسولين است. مت‌فورمين به عنوان درمان خط اول در بيماران دچار اضافه وزن مبتلا به ديابت نوع 2 که گلوکز خون آنها به صورت ناکافي با مداخلات سبک زندگي به تنهايي کنترل مي‌شود مدنظر قرار دارد و بايد به واسطه ساير اثرات سودمند آن به عنوان يک درمان خط اول کاهنده گلوکز در بيماران فاقد اضافه وزن دچار ديابت نوع 2 در نظر گرفته شود. اين دارو همچنين ممکن است در بيماران ديابتي نوع 1 دچار اضافه وزن سودمند باشد.
يک عارضه بالقوه مت‌فورمين ايجاد اسيدوز لاکتيک نوع B (غيرهيپوکسيک) است. اگرچه اسيدوز لاکتيک ناشي از مت‌فورمين وضعيتي نادر با شيوع تخميني 5-1 مورد در هر 10000 نفر جمعيت است، مرگ و مير گزارش شده‌اي برابر با 50-30 دارد. به نظر مي‌رسد که پيش‌اگهي با غلظت پلاسمايي مت‌فورمين يا سطح پلاسمايي لاکتات ارتباط نداشته باشد.
اين مقاله گزارشي درباره يک بيمار مبتلا به ديابت نوع 2 را ارايه مي‌کند که درمان بلندمدت با مت‌فورمين دريافت مي‌کرد و دچار اسيدوز لاکتيک شديد ناشي از مت‌فورمين به دنبال دهيدراسيون شد که به اختلال کليوي و تجمع بعدي مت‌فورمين منجر گشت. اين مورد اهميت قطع درمان با مت‌فورمين را طي وضعيت‌ها و بيماري‌هايي که همزمان روي مي‌دهند به ويژه دهيدارسيون نشان مي‌دهد. اين مورد همچنين اين نکته را يادآور مي‌شود که در چنين شرايطي تداوم ساير داروهاي بالقوه نفروتوکسيک بايد با احتياط مدنظر قرار گيرد.
گزارش مورد
يک خانم 49 ساله مبتلا به ديابت شيرين نوع 2 به علت سابقه 5 روزه‌اي از اسهال، استفراغ و درد ناحيه تحتاني شکم پس از يک بيهوشي عمومي در يک کلينيک روزانه به منظور دستکاري شانه منجمد (frozen shoulder) مراجعه نمود. او داروهاي معمول و منظم خود را (شامل مت‌فورمين، لوزارتان، بندروفلومتيازيد و آتنولول) قطع نکرده بود و پس از عمل نيز يک دوره داروهاي ضد التهابي غيراستروييدي را شروع کرده بود.
او با شکايت تهوع و استفراغ به پزشک عمومي خود مراجعه کرده بود و براي وي يک داروي ضد استفراغ (پروکلروپرازين) تجويز شد. عصر آن روز وي دوباره به پزشک عمومي خود مراجعه کرد که اين‌بار به علت ديس‌پنه ثانويه به ادم ريه بود و بيمار به بيمارستان ارجاع شد.
در هنگام بستري بيمار شديدا هيپوکسيک و دچار افت فشار خون، ولي هوشيار و آگاه بود. نتايج آزمايش خون وي نشان دهنده اسيدوز لاکتيک شديد (8/6> PH) و نارسايي حاد کليه (کراتينين سرم µmol/L 769)* بود (جدول1). راديوگرافي قفسه سينه، ادم ريه را تاييد نمود. حمايت تهويه‌اي غيرتهاجمي و درمان با رويکرد هدف ابتدايي آغاز شد. او علي‌رغم فشار هواي مثبت مداوم هيپوکسيک باقي ماند و عصر آن روز انتوبه شد. 6 ساعت
|
جدول1. نتايج آزمون‌هاي خون وريدي و شرياني در بيمار. | |||
|
آزمون خوني |
روز صفر |
روز1 |
روز3 |
|
شمارش گلبول‌هاي سفيد (Cell/L 106×) |
3/20 |
9/7 |
3/14 |
|
نسبت همسان شده بين‌المللي |
8/1 |
1/1 |
1/1 |
|
اوره (mmol/L) |
0/35 |
2/21 |
8/7 |
|
کراتينين (µmol/L) |
769 |
470 |
162 |
|
اسيديته (PH) |
8/6< |
18/7 |
43/7 |
|
يون بي‌کربنات (mmol/L) |
4 |
2/13 |
8/23 |
|
اضافه باز (mmol/L) |
غيرقابل ثبت |
8/12- |
3/0 |
|
لاکتات (mmol/L) |
13 |
6/7 |
0/2 |
|
فشار نسبي اکسيژن، KPa (اکسيژن دمي کارکردي، ) |
(100) 0/8 |
(70)16 |
(40)4/28 |
|
فشار نسبي دي‌اکسيد کربن، شرياني (kpa) |
0/2 |
8/4 |
1/5 |
پس از پذيرش بيمار تصفيه خون (hemofiltrafion) بيمار آغاز شد. باتوجه به علايم شکمي و اسيدوز لاکتيک شديد، بيمار تحت يک لاپاروسکوپي تشخيصي به منظور رد ايسکمي روده قرار گرفت.
وي به درمان پاسخ داد و طي 48 ساعت از زمان بستري اکستوبه شد و حمايت اينوتروپيک قطع شد. او براي 4 روز نيازمند تصفيه خون بود تا اينکه پس از آن با دستور دياليز متناوب مرخص شد. يک ماه پس از مراجعه به بيمارستان وي به وضعيت کارکردي طبيعي خود بازگشت و مجددا کار خود را از سر گرفت.
بحث
بيمار علايمي از استفراغ و دهيدراسيون داشت که به اندازه‌اي شديد بودند که وي به پزشک عمومي خود مراجعه کرد و براي وي داروي ضد استفراغ تجويز شد. علاوه بر اين، وي يک آنتاگونيست گيرنده آنژيوتانسين II و يک داروي ضد التهابي غيراستروييدي مصرف مي‌کرد. با اين حال، به وي توصيه نشد که مت‌فورمين يا ساير داروهاي نفروتوکسيک خود را قطع نمايد در حالي که وي دهيدراته بود. درمان ترکيبي با مت‌فورمين و مهارکننده‌هاي آنزيم مبدل آنژيوتانسين يا آنتاگونيست‌هاي گيرنده آنژيوتانسين II با توجه به احتمال بالاي وجود پرفشاري خون در ديابت‌هاي غيروابسته به انسولين شايع است و اين امر يک ترکيب به ويژه خطرناک در مواقع دهيدراسيون است. نارسايي حاد کليه ثانويه به دهيدراسيون و داروهاي نفروتوکسيک سبب احتباس مت‌فورمين در نتيجه کاهش حذف کليوي خواهد شد. اگرچه اندازه‌گيري سطوح تاييدي مت‌فورمين در آزمايشگاه قابل دستيابي نبود، بيمار داراي شکاف آنيوني بالا (mEq/L 5/38) بدون کتونوري يا شواهدي از خوردن يک ماده الکلي (نظير اتيلن گليکول، متانول) بود. از اين رو، علت غالب هيپرلاکتاتمي ناشي از نارسايي حاد کليه و تجمع مت‌فورمين (اسيدوز لاکتيک نوع B) است. هيپوکسي بافتي (اسيدوز لاکتيک نوع A) همانند اين مورد، جايي که ادم ريه و هيپوکسي ناشي از آن تظاهر کرد، نيز ممکن است در توليد لاکتات دخيل باشند ولي به تنهايي به اندازه‌اي شديد نيستند که اين شدت از اسيدوز را توجيه کنند.
در مراقبت‌هاي ويژه، اسيدوز لاکتيک شديد معمولا ناشي از سپسيس وخيم است. اين بيمار شواهد ناچيزي از وجود يک کانون سپتيک داشت ولي دچار علايم شکمي مبهمي بود. نگراني درباره وجود ايسکمي روده منجر به اين شد که يکي از دو بيماري که در اينجا گزارش نشده است نيازمند لاپاروسکوپي تشخيصي در بخش مراقبت‌هاي ويژه شود چراکه وي به حدي ناخوش بود که انتقال او به اتاق عمل با انجام سي‌تي اسکن مقدور نبود. بنابراين، شناخت زودرس احتمال اسيدوز لاکتيک ناشي از مت‌فورمين، ممکن است از جراحي غيرضروري جلوگيري کند. علاوه بر اين، اندازه‌گيري اشباع اکسيژن وريدي مخلوط از نوک کاتتر مرکزي (اشباع اکسيژن وريدي مرکزي) ممکن است به رد کردن سپسيس به عنوان علتي براي اسيدوز لاکتيک شديد کمک کند. در سپسيس، مصرف اکسيژن بيش از اکسيژن رساني است و از اين رو اکسيژن بيشتري در خون در هنگام عبور از بسترهاي مويرگي استخراج مي‌گردد. بنابراين در سپسيس اشباع اکسيژن وريدي مرکز مقادير پايين غيرطبيعي (75>) خواهد بود.
عقيده بر اين است که مت‌فورمين از طريق افزايش انتقال گلوکز به داخل سلول و به وسيله کاهش گلوکونئوژنز کبدي عمل مي‌کند.
اين دارو فعاليت پيرووات دهيدروژناز و انتقال عوامل احياءکننده ميتوکندريايي را کاهش مي‌دهد و بنابراين متابوليسم بي‌هوازي را حتي در حضور اکسيژن کافي افزايش مي‌دهد. وجود انسولين احياء شده يا مقاومت به انسولين توليد پيش‌سازهاي چرخه اسيد تري‌کربوکسيليک (کربس) را افزايش مي‌دهد. سپس مهار پيرووات دهيدروژناز سبب تغيير مسير از مسير هوازي به تبديل پيرووات به لاکتات مي‌گردد. همان‌گونه که شکل نشان مي‌دهد، پسيس همزمان تشکيل لاکتات را تسريع مي‌کند. مت‌فورمين نيمه عمر کوتاهي دارد (2/6 ساعت) و بنابراين در شرايط طبيعي تجمع پيدا نمي‌کند. با اين حال، در صورتي که در دوزهاي توکسيک مصرف شود يا در شرايط اختلال در حذف کليوي، اسيدوز لاکتيک حتي در فقدان هيپوکسي بافتي يا هر گونه عامل خطرزاي ديگري روي مي‌دهد. واضحا تسريع کننده‌هاي اضافي موثر بر ميزان فيلتراسيون گلومرولي، فشار پرفوزيون کليه، پرفوزيون عمومي بافتي تمايل به ايجاد اسيدوز لاکتيک را افزايش مي‌دهند. اين موضوع در توصيه‌هاي جاري درباره کنترانديکاسيون‌ها و راهکارهايي براي قطع مت‌فورمين بازتاب يافته است (کادر 1).
اگرچه نارسايي کبد دفع لاکتات را کاهش مي‌دهد، نتايج آزمون‌هاي کارکردي کبد در اين بيمار (و دو بيمار ديگري که در اينجا گزارش نشده‌اند) طبيعي بودند و از اين رو اختلال کارکرد کبد نمي‌توانست علتي براي تجمع لاکتات باشد. بدست آوردن سطوح مت‌فورمين سرم در بيمارستان مذکور امکان‌پذير نبود.
نتيجه‌گيري
اسيدوز لاکتيک ناشي از مت‌فورمين يک وضعيت وخيم و بالقوه کشنده است که مي‌توان به سادگي از وقوع آن جلوگيري کرد. جلوگيري از آن الزامي است
|
کادر1. مت‌فورمين: کنترانديکاسيون‌ها و راهکارهايي براي عدم مصرف |
| بازنگري دوز مت‌فورميندر صورتي که کراتينين سرم بيش از µmol/L 130 يا ميزان فيلتراسيون گلومرولي تخميني کمتر m2 73/1 ،ml/min 45قطع مت‌فورمين در صورتي که کراتينين سرم بيش‌تر از µmol/L 150 يا ميزان فيلتراسيون گلومرول تخميني کمتر از m2 73/1 ،ml/min 30عدم مصرف مت‌فورمين* طي دوره‌هايي که هيپوکسي بافتي مورد ظن است (نظير انفارکتوس قلبي، سپسيس) براي 3 روز پس از مصرف مواد حاجب حاوي يد دو روز قبل از بيهوشي عمومي *شروع مجدد هنگامي که کارکرد کليه پايدار شد |
و بر اهميت قطع مت‌فورمين و هر گونه داروي بالقوه سمي براي کليه به ويژه مهارکننده‌هاي آنزيم مبدل آنژيوتانسين و آنتاگونيست‌هاي گيرنده آنژيوتانسين II در هر بيماري که در معرض خطر دهيدراسيون يا ايجاد نارسايي کليه است تاکيد مي گردد.
هنگامي که بيماران ناخوش مي‌شوند، شناخت اسيدوز لاکتيک ناشي از مت‌فورمين نيازمند شاخص بالايي از شک است چراکه اسيدوز لاکتيک شديد ممکن است مطرح کننده آن باشد که سپسيس بسيار وخيم است و احتمالا قابل درمان نمي‌باشد. درمان حمايتي سريع و خارج کردن سطوح سمي مت‌فورمين با تصفيه خون ارجح است. اندازه‌گيري غلظت اکسيژن وريدي مرکزي مخلوط ممکن است در رد کردن سپسيس به عنوان علت اسيدوز لاکتيک مفيد باشد و ممکن است از جراحي تجسسي غيرضروري جلوگيري نمايد و تاييد نمايد که درمان حمايتي تهاجمي مداوم مناسب است. بيماران مي‌توانند از اسيدوز لاکتيک شديد طول کشيده براي بيش از 12 ساعت بدون هر گونه عواقب درازمدت جان سالم به در برند.
راهکاري براي کاهش يا توقف دوز مت‌فورمين در بيماران داراي شواهد آزمايشگاهي وخيم شدن کارکرد کليه، در حضور بيماري‌هاي همزمان مسبب هيپوکسي بافتي و هنگام استفاده از عوامل کنتراست يددار به خوبي مستند شده‌آند (کادر 1). با اين حال، هنگامي که يک بيمار که قبلا سرحال بوده است با يک واقعه ظاهرا کم‌اهميت‌تر نظير دهيدراسيون مراجعه مي‌کند راهکارها کمتر واضح هستند. اگرچه، قطع مت‌فورمين را در تمامي بيماران در اين وضعيت توصيه نمي‌شود، يک بررسي باليني دقيق درباره کارکرد کليه (به ويژه در موارد مصرف همزمان عوامل نفروتوکسيک) و مدنظر قرار دادن زودهنگام تعديل درمان ممکن است به جلوگيري از وقوع عوارض جانبي تهديدکننده حيات مت‌فورمين کمک نمايد.
پيشنهاد مي‌شود تمامي بيماراني که مت‌فورمين مصرف مي‌کنند (يا درواقع هر گونه داروي نفروتوکسيک) بايد در صورتي که دچار دهيدراسيون به عنوان نتيجه‌اي از دريافت ناکافي يا اختلال گوارشي طول کشيده (بيش از 24 ساعت) مي‌شوند درصدد مشاوره و راهنمايي پزشکي برآيند. آنها بايد از نظر وجود شواهدي از افت حجم داخل وريدي ارزيابي باليني شوند و تحت آزمون‌هاي فوري بيوشيمي خون قرار گيرند. اگرچه اين بيمار (و 2 موردي که در اينجا شرح داده
شده‌اند) داراي غلظت سرمي کراتينين کمتر از µmol/L 130 و يک ميزان فيلتراسيون گلومرولي تخميني بيش ازm2 73/1/ml/min 45 در سال گذشته بودند، اين مقادير در دوره زماني متعاقب ناخوشي حاد و پيش از بستري در بيمارستان مورد بررسي قرار نگرفتند.
مرور کامل تمامي داروها حياتي است (به ويژه داروهاي ضد التهابي غيراستروييدي، مهارکننده‌هاي آنزيم مبدل آنژيوتانسين و آنتاگونيست‌هاي گيرنده آنژيوتانسين II). مدنظر قرار دادن دقيق حذف موقت مت‌فورمين و هر گونه عامل نفروتوکسيک ممکن است به طور معني‌داري خطر بدتر شدن کارکرد کليه را کاهش دهد و متعاقبا خطر اسيدوز لاکتيک ناشي از مت‌فورمين را کم نمايد. پيگيري، شايد توسط يک پرستار بخش اجتماعي، به منظور حصول اطمينان از اينکه کنترل قندخون پايدار باقي مي‌ماند ممکن است ضروري باشد. اگرچه خطر مطلق تداوم مت‌فورمين در چنين وضعيت‌هايي معلوم نيست و خطر ايجاد اسيدوز لاکتيک ناشي از مت‌فورمين بر مبناي گزارش‌ها نادر است، اين حالت با مرگ و مير بسيار بالايي همراه است.
گزارش اين بيمار (و 2 بيمار ديگر که در اينجا گزارش نشده‌اند) به کميته ايمني پزشکي ارايه گرديد و پيشنهاد شد که دهيدراسيون به فهرست کنترانديکاسيون‌هاي نسبي درمان با مت‌فورمين اضافه گردد.
منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۶۹