پزشکی بالینی

 بنابراين ارايه‌دهندگان خدمات مراقبت اوليه و متخصصان، مکررا با شرايطي روبرو مي‌شوند که در آنها خطر کوتاه‌مدت خونريزي يا خطر ترومبوآمبولي قريب‌الوقوع در اين بيماران، بايد به سرعت مورد ارزيابي قرار گيرد. در اين مقاله چند رويکرد به آن دسته از پرسش‌هاي باليني ارايه مي‌شود که هنگام خونريزي يا بالاتر بودن نسبت همسان‌شده بين‌المللي(INR) از محدوده طبيعي در بيماراني که آنتاگونيست‌هاي ويتامين K مصرف مي‌کنند، پيش مي‌آيند. هدف تکميل راهکارهاي در دسترس منتشرشده توسط کالج پزشکان قفسه سينه آمريکا⁽¹⁾ و کميته استانداردهاي هماتولوژي انگليس⁽²⁾ است که با وجود اينکه منابع ارزشمندي هستند، يا به طور مستقيم به سناريوهاي باليني خاص نپرداخته‌اند يا به دليل فقدان شواهد باکيفيت، گستره‌اي از گزينه‌ها را بدون ارايه يک راهبرد ارجح، ارايه داده‌اند.

خطر خونريزي چقدر است؟داده‌هاي مربوط به يک بانک اطلاعاتي بزرگ ثبت بيماران درمان‌شده با وارفارين نشان مي‌دهد که خطر 30 روزه خونريزي در فردي با اندازه منفرد INR محدوده 9-5، کمتر از 1 است. پزشکان بايد خطر تصحيح بيش از حد (over-correction) يا دشواري متعاقب در برقراري مجدد وضعيت ضدانعقادي را در برابر خطر INR بالاي محدوده درماني بسنجند. با در نظر گرفتن خطرات بالقوه افزايش INR ( کادر)، تعيين دوز درماني حتي زماني که تصحيح محقق شده، بسيار مهم است.

قطع وارفارين و شروع ويتامين Kيک رويکرد درماني، قطع وارفارين درماني با يا بدون ويتامين K خوراکي با دوز اندک تا زماني است که INR به سطح بي‌خطرتري برسد. شواهد به‌دست‌آمده از دو کارآزمايي تصادفي‌شده شاهددار نشان مي‌دهند که به طور متوسط، وقتي درمان با وارفارين قطع مي‌شود، در عرض 5/2 روز بدون ويتامين K (و در عرض 4/1 روز با ويتامين K خوراکي با دوز اندک)، INR در محدوده 10-6 به کمتر از 4 افت مي‌کند. مطالعات آينده‌نگر با طراحي خوب نشان مي‌دهند که وقتي INR هنگام مراجعه محدوده 10-5/4 است، ويتامين K خوراکي با دوز کم (mg 5/2- 1) مي‌تواند INR را در دوسوم بيماران در کمتر از 24 ساعت به محدوده درماني برساند. با وجود اينکه افت سريع‌تر INR ممکن است مطلوب به نظر برسد، اخيرا يک کارآزمايي تصادفي‌شده شاهددار دوسوکور که کارآمدي و بي‌خطري ويتامين K خوراکي با دوز اندک را با دارونما در بيماران فاقد خونريزي با مقادير INR محدوده 10-5/4 مورد مقايسه قرار داده بود، هيچ تفاوتي را در ميزان خونريزي، خونريزي عمده يا ترومبوآمبولي بين دو گروه بيماران نيافت.

عليرغم وجود اين شواهد با کيفيت بالا مبني بر اين که ويتامين K خوراکي با دوز اندک، خطر خونريزي را در مقايسه با دارونما کاهش نمي‌دهد، اين دارو در تدبير درماني بيماران درمان‌شده با وارفارين، نقش دارد. ويتامين K خوراکي با دوز اندک با بازگرداندن سريع‌تر مقدار INR به محدوده درماني مي‌تواند نسبت به قطع ساده وارفارين، منافع حمايتي (به عنوان مثال از سرگيري زودتر داروهاي ضدانعقادي روزانه) داشته باشد.

شواهد مشاهده­‌اي نشان مي‌دهند که ويتامين K، مناسب‌ترين گزينه براي (1) بيماراني است که ويژگي‌هاي باليني پيشگويي‌کننده افت آهسته INR در صورت قطع ساده وارفارين– جراحي اخير، بدخيمي ‌فعال، نارسايي قلبي جبران‌نشده – را دارند و (2) بيماران مسن‌تر، به ويژه آنهايي است که براي حفظ آنتي‌کواگولاسيون درماني نيازمند دوزهاي هفتگي کمتر از 15 ميلي‌گرم وارفارين هستند.

براي بيماران با INR بيشتر از 10، شواهد با کيفيت متوسط از مطالعات همگروهي، نشان مي‌دهد که ويتامين K با دوز 5-5/2ميلي‌گرم، بي‌خطر است. به صورت معمول، ويتامين K با دوز اندک براي بيماران بدون علامت با INR بيشتر از 10 تجويز مي‌‌شود زيرا خطر کوتاه‌مدت خونريزي عمده در چنين بيماراني، ناشناخته است.

قطع منفرد وارفارين يک گزينه منطقي براي تصحيح آنتي‌کواگولاسيون بيش از حد در بيماران فاقد خونريزي با INR محدوده 10-5/4 است. اگر تنها قطع منفرد وارفارين انتخاب شود، توقف وارفارين به مدت 3-2 روز و اندازه‌گيري مجدد INR، 72-24 ساعت بعد مورد توجه قرار مي‌گيرد. براي بيماري که INR نزديک 10 دارد، انتظار بيشتر، منطقي است. براي بيماري که INR نزديک 5/4 دارد، اندازه‌گيري INR در روز بعد، محتاطانه است. در صورت استفاده از ويتامين K خوراکي، شواهد با کيفيت متوسط از کارآزمايي‌هاي تصادفي‌شده آينده‌نگر نشان مي‌دهند که قطع يک دوز وارفارين، کافي است. در صورت استفاده از ويتامين K يا عدم استفاده از آن، INR بايد حداقل يکبار در هفته يا دو بار پس از اينکه وارفارين مجددا آغاز شد، اندازه‌گيري شود. مدت پيشنهادي براي قطع و فاصله زماني تکرار آزمايش INR، بر مبناي تجربه و به‌کارگيري شواهد غيرمستقيم است.
چگونه بايد بيماري را که با خونريزي واضحا غيرتهديدکننده حيات مراجعه مي‌کند، درمان کرد؟

وقتي پزشک با بيمار در حال خونريزي آشکار ولي غيرتهديدکننده حيات مواجه مي‌شود، بايد خطر ترومبوز را (که با معکوس‌سازي تهاجمي اثر آنتاگونيست ويتامين K همراه است) در برابر خطر خونريزي مداوم يا سريع‌تر (که ممکن است با رويکرد محافظه‌کارانه‌تري روي دهد) بسنجد. نمونه‌هايي از اين نوع خونريزي، بيماري با خونريزي از بيني است که بيش از يک ساعت طول کشيده يا بيماري که مقادير اندکي خون در مدفوع دارد؛ براي اينکه بيماري در اين دسته خونريزي غير تهديدکننده حيات قرار بگيرد، بايد نشانه‌هاي حياتي طبيعي و مقدار هموگلوبين طبيعي يا نزديک به طبيعي داشته باشد.

جز در موارد رخداد خونريزي در محلي که قابل پايش و فشار دادن است، توصيه معکوس‌سازي کامل تاثير آنتاگونيست ويتامين K به چند دليل است:

ارزيابي سرعت خونريزي از يک موضع غير قابل فشار (همانند مجراي گوارش) مي‌تواند چالش‌برانگيز باشد.

خونريزي مداوم (حتي با سرعت کم) مي‌تواند INR را به ميزان بيشتري بالا ببرد زيرا فاکتورهاي انعقادي همراه با خونريزي از دست مي‌روند و در محل جراحت، مصرف مي‌شوند.

خونريزي عمده با ميزان کشندگي موردي 9 در بيماران درمان‌شده با آنتاگونيست‌هاي ويتامين K همراهي دارد.

مطالعات انتشاريافته درباره قطع وارفارين، نشان مي‌دهند که طبيعي‌سازي INR در دوره‌هاي کوتاه با خطر پايين ( 1-7/0) ترومبوآمبولي همراه است.

وقتي منبع و سرعت خونريزي با دقت بالاتري تعيين شد، بيماراني را که از نظر خونريزي بيشتر، کم‌خطرتر هستند، مي‌توان فورا با يک ضدانعقاد سريع‌الاثر نظير هپارين درمان کرد؛

وقتي بيماري براي از سرگيري درمان با آنتاگونيست ويتامين K آمادگي دارد، دستيابي به محدوده درماني ميزان INR در صورت استفاده از ويتامين K با دوز اندک (کمتر يا مساوي 5 ميلي‌گرم) همراه با کنسانتره مجموعه پروترومبين يا پلاسما دشوار نخواهد بود.

توصيه مؤلفان هنگام درمان بيماران دچار خونريزي غير تهديدکننده حيات، دادن 5/2 – 1 ميلي‌گرم ويتامين K با ترانسفوزيون داخل وريدي آهسته است (انفوزيون آهسته ترکيب رقيق‌شده ويتامين K خطر واکنش آنافيلاکتيک را به حداقل خواهد رساند). از فاکتورهاي انعقادي بايد در خونريزي‌هاي شديدتر به شکل کنسانتره مجموعه پروترومبين يا پلاسما در صورت عدم دسترسي به کنسانتره‌ها استفاده کرد.
چگونه بايد بيماري را که وارفارين مصرف مي‌کند و با خونريزي عمده و تهديدکننده حيات مراجعه مي‌کند، درمان کرد؟

خونريزي عمده در بيماري که وارفارين مي‌گيرد، مي‌تواند تهديد‌کننده حيات باشد. خونريزي تهديدکننده حيات، عموما يا داخل مغزي يا ناشي

از يک منبع گوارشي يا ادراري- تناسلي است. خونريزي داخل صفاقي يا خلف صفاقي نيز مي‌تواند تهديدکننده حيات باشد؛ خونريزي داخل اندام به ويژه اگر منجر به نشانگان کمپارتمان شود مي‌تواند حيات يا کارکرد اندام را تهديد کند. وقتي چنين بيماراني درمان مي‌شود، هدف ما معکوس‌سازي تاثير ضدانعقادي وارفارين، تعيين مستقيم علت خونريزي و ارايه درمان‌هاي حمايتي مورد نياز است.

شواهد به‌دست‌آمده از چندين مطالعه مشاهده‌اي آينده‌نگر نشان مي‌دهند که تاثير ضدانعقادي وارفارين را مي‌توان در عرض چند دقيقه پس از دادن کنسانتره‌هاي مجموعه پروترومبين، معکوس کرد. اشکال غيرفعال ممکن است نسبت به انواع فعال، خطر عوارض ترومبوتيک کمتري داشته باشند و به همين دليل هم ارجح هستند. وقتي کنسانتره‌هاي مجموعه پروترومبين در دسترس نباشند، مي‌توان از پلاسماي منجمد استفاده کرد؛ با وجود اين، پلاسما معمولا INR را به صورت کامل تصحيح نمي‌کند مگر اينکه مقادير بسيار زيادي از آن داده شود. دادن واحدهاي متعدد پلاسما همراه با خطر آسيب ريوي يا فزون‌بار حجم است. به علاوه، پيدا کردن و استعمال مقادير کافي پلاسما (معمولا بيش از mg/Kg 20 بسته به وزن بدن و مقدار افزايش INR) بيش از دادن کنسانتره مجموعه پروترومبين (دوز درماني را مي‌توان در حدود 30 دقيقه تنظيم کرد و مورد استفاده قرار داد) طول مي‌کشد.

کاربرد فاکتور VII فعال بازترکيب براي معکوس‌سازي سريع خونريزي همراه با وارفارين، محل بحث است. از اين فاکتور به صورت گسترده استفاده مي‌شود ولي تاثير آن بر پيامدهاي باليني بيماران درمان‌شده با وارفارين که خونريزي تهديدکننده حيات دارند، نامعلوم است. وقتي پلاسما يا کنسانتره‌هاي مجموعه پروترومبين داده مي‌شود، ويتامين K ن(5-5/2 ميلي‌گرم) نيز بايد از طريق انفوزيون داخل وريدي آهسته تجويز گردد زيرا نيمه عمر عوامل انعقادي وابسته به ويتامين K موجود در پلاسما يا کنسانتره مجموعه پروترومبين، کوتاه است و بدون ويتامين K، بيماران ممکن است به دليل تداوم ساخت پروتئينهاي انعقادي غيرکارکردي به مدت کوتاهي پس از آخرين دوز وارفارين، دچار «آنتي‌کواگولاسيون بازگشتي» شوند.
وارفارين منجر به خونريزي نمي‌شود؛ بلکه خونريزي از منابع موجود قبلي را تشديد مي‌کند. تصحيح INR در فرد دچار خونريزي تهديدکننده حيات، کافي نيست؛ دليل يا ضايعه مسوول بايد پيدا شود. در خونريزي‌هاي گوارشي يا ادراري- تناسلي، منبع خونريزي بايد ديده شود و هر زمان که امکان دارد، مورد درمان قرار گيرد.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۷۴