پزشکی بالینی

وي اولين بار متوجه يک ضايعه قرمز رنگ، حساس به لمس و نوک سوزني روي اسکروتوم‌اش شد که به صورت فزاينده‌اي بزرگتر شده، با پوسته‌ريزي، خارش و درد رو به وخامت همراه بود. درمان اوليه با هيدروکورتيزون موضعي و سپس پردنيزون خوراکي با دوز بالا به مدت يک هفته ناموفق بود. تب يا لرز نداشت. سابقه پزشکي وي نکته خاصي نداشت. داروهاي مصرفي جديد شامل فرآورده‌هاي کورتيکواستروييدي بود که توسط پزشک مراقبت‌هاي اوليه تجويز شده بود. حساسيت دارويي نداشت. به ندرت الکل مصرف مي‌کرد و مصرف هر گونه داروهاي غيرمجاز يا سيگار را منکر مي‌شد. وي همچنين سابقه‌اي از مسافرت جديد يا مواجهه غيرمعمول نداشت.
در معاينه، بيمار تب نداشت، فشارخون وي mmHg 73/130 و ضربان قلب وي 123 بار در دقيقه بود. وي به نظر ديسترس ناشي از درد داشت. شکاف‌هايي روي زواياي دهان ديده مي‌شدند. مخاط دهان خشک،‌ اريتماتو و ادماتو بود، اما تاول، اروزيون يا زخم نداشت. اريتم دوطرفه ملتحمه بدون ترشح موکوسي ـ چرکي وجود داشت. معاينه پوست نمايانگر اريتم ماکولر همراه با رتيکولاسيون و پوسته‌ريزي در اغلب نواحي سطحي بدن بود (شکل1). دست‌ها ادماتو و داراي ماکول‌ها و پاپول‌هاي قرمز اقماري با پوسته‌ريزي مرکزي بودند.

1- کدام يک از موارد زير محتمل‌ترين تشخيص در اين بيمار است؟
الف) بثورات فوتوتوکسيک
ب) نشانگان پوسته‌ريزي استافيلوکوکي (SSSS)(1)
پ) نشانگان استيونس ـ جانسون (SJS)(2)
ت) نکروليز اپيدرمي توکسيک (TEN)(3)
ث) نشانگان همپوشاني SJS/TEN
بثورات فوتوتوکسيک تقريبا هميشه ناشي از داروها هستند. داروهاي دخيل شامل تتراسايکلين‌ها، کينولون‌ها و آميودارون هستند. بثورات فوتوتوکسيک مشابه با آفتاب سوختگي شديد هستند. شرح حال و يافته‌هاي معاينه باليني اين بيمار برخلاف اين تشخيص هستند. نشانگان پوسته‌ريزي استافيلوکوکي معمولا در کودکان رخ مي‌دهد چرا که بزرگسالان آنتي‌بادي‌هاي ضداستافيلوکوکي اختصاصي دارند که توکسين استافيلوکوک را از طريق پاکسازي کليوي کافي دفع مي‌کند. تظاهرات باليني پوسته‌ريزي استافيلوکوکي شامل ضعف، تب و بثورات پوسچولر اريتماتو مشخص است که مانند کاغذ سنباده هستند و در نواحي فلکسور تجمع پيدا مي‌کنند. اين نشانگان ممکن است با تاول‌هاي شکننده و سفت همراه شود که به راحتي پوسته‌ريزي مي‌کنند. يافته‌هاي معاينه پوست اين بيمار مطرح کننده نشانگان پوسته‌ريزي استافيلوکوکي نبود. نشانگان استيونس ـ جانسون با ماکول‌ها و پلاک‌هاي اريتماتو و يا خارش‌دار مشخص مي‌شود. ضايعات پوستي ممکن است به سمت نکروز اپيدرم و پوسته‌ريزي پيشرفت کنند. غشاهاي مخاطي از جمله چشم، دهان و ناحيه ژنيتال معمولا درگير هستند. در نشانگان استيونس ـ جانسون، پوسته‌ريزي معمولا محدود به تقريبا 10 از کل سطح بدن است. نکروليز اپيدرمي توکسيک که به عنوان «نشانگان ليل»(4) نيز شناخته مي‌شود مشابه نشانگان استيونس ـ جانسون است اما بيش از 30 از سطح بدن را درگير مي‌کند. در اين بيمار ضايعات پوستي تيپيک قسمت عمده بدن را درگير کرده‌اند و براساس درصد نواحي سطحي درگير، محتمل‌ترين تشخيص نکروليز اپيدرمي توکسيک (TEN) است. طيفي ميان نشانگان استيونس- جانسون و نکروليز اپيدرمي توکسيک وجود دارد که نشانگان همپوشاني SJS/TEN ناميده مي‌شود، چنين مواردي 10 الي 30 پوست را درگير مي‌کنند. در اين بيمار قسمت بسيار بزرگتري از کل سطح بدن درگير است که نشانگان همپوشاني SJS/TEN را بعيد مي‌سازد.
بررسي‌هاي آزمايشگاهي نتايج زير را به همراه داشتند (محدوده‌هاي مرجع داخل پرانتز نشان داده شده‌اند):
هموگلوبين g/dL 6/15 (g/dL 5/17 – 5/13)، شمارش لکوسيت L/109×15 (L/109×5/10-5/3) همراه با نوتروفيلي، شمارش پلاکت‌ها L/109×298 (L/109×450-150)، سديم mEq/L 130
(mEq/L 145-135)، پتاسيم mmol/L 3/4 (mmol/L‌8/4-6/3)، کلر mmol/L 95 (mmol/L 108-100)،
بي‌کربنات mEq/L 23  (mEq/L 29-22)، کراتينين mg/dL 1/1 (mg/dL 2/1-8/0)، نيتروژن اوره خون (BUN) mg/dL 7/17
(mg/dL 24-8)، گلوکز mg/dL 112 (mg/dL 100-70) و لاکتات پلاسما mmol/L 56/3 (mmol/L 3/2-6/0).

2- کدام يک از گزينه‌هاي زير بهترين توجه براي هيپوناترمي اين بيمار است؟
الف) هيپوناترمي بازتوزيعي (redistribution)
ب) نشانگان ترشح نابجاي هورمون آنتي‌ديورتيک (SIADH)(1)
پ) هيپوناترمي هيپوولميک
ت) هيپوناترمي هيپرولميک
ث) بيماري ناشي از دارو
هيپوناترمي بازتوزيعي (يا هيپوناترمي کاذب) ممکن است طي هيپوگليسمي شديد اتفاق بيفتد. قدرت اسمزي گلوکز، آب را از داخل سلول به محيط خارج سلولي جابجا مي‌کند و موجب رقيق شدن سديم مي‌شود. در اين بيمار، سطح گلوکز پلاسما تنها افزايش اندکي داشت. نشانگان ترشح نابجاي هورمون آنتي‌ديورتيک مي‌تواند منجر به هيپوناترمي يوولميک شود و در اثر بيماري‌‌هاي مختلفي از جمله هر نوع اختلال در دستگاه عصبي مرکزي، تومورها و بيماري‌هاي ريوي ايجاد مي‌شود. البته اين بيمار يوولميک نبود. هيپوناترمي هيپوولميک هنگامي ايجاد مي‌شود که هم آب و هم نمک از دست بروند. همانند سوختگي، آسيب وسيع پوستي در اين بيمار منجر به دهيدراتاسيون قابل توجه و هيپوناترمي هيپوولميک شد. هيپوناترمي هيپرولميک در بيماري‌هايي مانند نارسايي کليه رخ مي‌دهد که کليه‌ها نمي‌توانند بار سديم را دفع کنند و يا در موارد اضافه بار حجمي همانند نارسايي مزمن قلب يا سيروز کبدي ايجاد مي‌شود. اين بيمار چنين مشخصاتي نداشت. داروها از جمله ديورتيک‌هاي تيازيدي، استازولاميد و برخي داروهاي آنتي‌سايکوتيک همانند کوئتياپين علتي مهم و شايع براي هيپوناترمي هستند. بيمار مصرف داروهايي را که هيپوناترمي ايجاد کنند، انکار مي‌کرد.
بيمار به صورت تهاجمي با نرمال سالين داخل وريدي هيدراته شد و علايم حياتي وي طبيعي گشت. کشت خون شامل کشت قارچ گرفته و نمونه‌برداري‌هاي متعدد از پوست انجام شد. نمونه‌هاي بيوپسي از ضايعات پوستي نمايانگر واکوئوليزه شدن بارز کراتينوسيت‌ها در سرتاسر لايه سلول‌هاي بازال با کراتينوسيت‌هاي آکانتوليتيک و ارتشاح لنفوسيت‌هاي کوچک در محل اتصال درم و اپي‌درم بود که با مراحل اوليه TEN همخواني دارد. درمان پوستي شامل پانسمان مرطوب بود تا اپي‌تلياليزاسيون مجدد را تحريک کند و محافظت سفت و سخت تا از عفونت بيمارستاني جلوگيري کند.

3- کدام يک از نظام‌هاي امتيازبندي براي پيش‌بيني ميزان مرگ و مير بيمار مناسب‌تر است؟
الف) راکال (Rochal)
ب) آپگار (Apgar)
پ) آپاچي (APACHE II)
ت) تيمي (TIMI)
ث) اسکورتن (SCORTEN)
امتيازبندي راکال گاهي اوقات در خونريزي گوارشي فوقاني حاد استفاده مي‌شود تا خطر مرگ و مير با يک سيستم عددي مشخص و طبقه‌بندي شود. امتيازبندي آپگار که 5 معيار دارد، در ارزيابي اوليه نوزادان 1 و 5 دقيقه بعد از تولد استفاده مي‌شود. امتيازبندي TIMI (ترومبوليز در انفارکتوس ميوکارد) در نشانگان کرونري حاد استفاده مي‌شود تا مرگ و مير را براساس 7 متغير مستقل پيش‌بيني کند. APACHE II (ارزيابي حاد فيزيولوژيک و مزمن سلامت II)(2) مرگ و مير را در بيماران بسيار بدحال با در نظر گرفتن سن، تشخيص، وضعيت درمان قبلي و ساير متغيرهاي حاد فيزيولوژيک و مزمن سلامتي پيش‌بيني مي‌کند. امتيازبندي شدت بيماري که SCORTEN نام دارد براي پيش‌بيني مرگ و مير در هنگام ارزيابي بيماران مبتلا به TEN طراحي شده است. بيمار به ازاي هر يک از متغيرهاي زير 1 امتياز مي‌گيرد: سن بالاتر از 40 سال، وجود بدخيمي، ضربان قلب بيشتر از 120 بار در دقيقه، جداشدگي اوليه اپيدرم بيشتر از 10 سطح بدن، سطح اوره سرم بالاتر از mg/dL 28، سطح گلوکز بالاتر از mg/dL‌250 و سطح بي‌کربنات کمتر از mEq/L 20. مرگ و مير پيش‌بيني شده که براساس امتياز SCORTEN از 90-3 متغير است، در اين بيمار 35 بود. هر چند که امتيازبندي SCORTEN به تازگي به دليل تخمين زدن بيش از حد مرگ و مير مورد انتقاد قرار گرفته است، چارچوبي براي تصميم‌گيري در مورد ترياژ بيماران فراهم مي‌کند.

4- کدام يک از موارد زير محتمل‌ترين عامل عاضه‌دار کردن اين بيمار و افزايش خطر مرگ وي است؟
الف) نقص ايمني
ب) دهيدراتاسيون
پ) عود بيماري
ت) نشانگان زجر تنفسي حاد
نقص ايمني (مانند عفونت با ويروس نقص ايمني انساني) مي‌تواند بيمار را مستعد SJS و TEN بکند. با وجود اين براساس دانش ما،‌ هيچ موردي از SJS يا TEN در مقالات گزارش نشده است که نقص ايمني ايجاد کند.
همانند سوختگي، دهيدراتاسيون عاضه‌اي مهم براي TEN نيز هست. احياء با مايعات بايد بلافاصله شروع شود و برخي بيماران به درمان در بخش سوختگي هم نياز پيدا مي‌کنند. البته، دهيدراتاسيون ترسناک‌ترين عارضه TEN نيست و لزوما منجر به افزايش مرگ و مير نمي‌شود. عود بيماري عموما در بيماراني رخ مي‌دهد که مجددا در معرض عامل مهاجم و يا اجزاي مرتبط با آن قرار گرفته‌اند. برخي واکنش‌هاي متقاطع با اجزاي مرتبط با داروها به ويژه داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي گزارش شده‌اند. سپسيس عامل اصلي مرگ و مير در بيماران مبتلا به SJS و TEN است و 9/1 بيماران مبتلا به SJS و 8/10 بيماران مبتلا به TEN را مبتلا مي‌سازد. نشانگان زجر تنفسي حاد ممکن است ناشي از سپسيس باشد و عارضه مستقيم TEN نيست.
پس از احيا با مايعات وريدي از نظر دهيدراتاسيون، بيمار در حال حاضر در معرض خطر عوارض ناشي از سپسيس بود.

5- کدام يک از مداخلات زير، مناسب‌ترين اقدام در اين بيمار است؟
الف) آنتي‌بيوتيک پروفيلاکتيک داخل وريدي
ب) کورتيکواستروييد
پ) تاليدوميد
ت) پلاسمافرز
ث) مشاوره چشم پزشکي و مراقبت‌هاي چشمي
عليرغم افزايش خطر سپسيس که قبلا بحث شد، آنتي‌بيوتيک‌هاي داخل وريدي پروفيلاکتيک عموما استفاده نمي‌شوند. با وجود اين،‌ اهميت دارد که عفونت را از قبل پيش‌بيني و درمان را در آستانه پايين‌تري شروع کنيم. آنتي‌بيوتيک‌‌هاي موضعي را برخلاف آنتي‌بيوتيک‌هاي سيستميک مي‌توان به کار گرفت. استفاده از کورتيکواستروييدها در بيماران مبتلا به TEN مورد اختلاف نظر است و مطالعه بيشتري لازم است تا اثر آن بر مرگ و مير ارزيابي شود. تاليدوميد زماني به نظر مي‌رسيد که به دليل مهار فاکتور نکروز تومور - آلفا (TNF - ?)  سودمند باشد. با وجود اين در يک مطالعه شاهددار با دارونما افزايش مرگ گزارش شد و بنابراين تاليدوميد کنتراانديکه خواهد بود. پلاسمافرز در برخي کارآزمايي‌ها سودمند بوده است، اما استفاده از آن همچنان مورد اختلاف نظر است و نبايد به صورت روتين به کار گرفته شود. ضايعات ملتحمه، از پرخوني تا اسکار قرنيه متغير هستند که منجر به کوري مي‌شود و ممکن است جزيي از نشانگان TEN باشد. مشاوره چشم‌پزشکي و معاينه روزانه چشم بايد به صورت روتين براي هر بيمار مبتلا به SJS يا TEN انجام شود. با توجه به يافته‌هاي ملتحمه اين بيمار، مشاوره چشم‌پزشکي درخواست شد تا بيمار از اين نظر مورد ارزيابي قرار گيرد. هيچ زخمي يافت نشد و قطره چشمي کربوکسي متيل سلولز همراه با پيگيري دقيق توصيه شد.
بيمار به دقت تحت نظر قرار گرفت و به درمان حمايتي پاسخ داد. وضعيت وي بدون برجاي گذاشتن هيچ‌گونه عارضه‌اي بهبود يافت و 5 روز بعد ترخيص و توصيه به پانسمان روزانه شد. شرح حال کامل و دقيق و بررسي سيستم‌هاي بدن در اين بيمار هيچ ردپاي واضحي به دست نداد. مکمل‌هاي گياهي و داروهاي بدون نسخه ضدالتهابي غيراستروئيدي (NSAIDs) هميشه در بيماراني که به طور معمول دارو مصرف نمي‌کنند يک احتمال هستند، اما اين بيمار استفاده از چنين داروهايي را انکار کرد. در غياب يک علت مشخص، تظاهرات اين بيمار به TEN ايديوپاتيک نسبت داده شد.

بحث
نکروليز اپيدرمي توکسيک، نشانگاني ناشايع با بروز حدود 2 مورد در هر ميليون نفر است. هر چند که اين پديده باليني نادر است اما بايد به سرعت تشخيص داده شود چرا که پيش‌آگهي بيماران مبتلا به TEN به طور بالقوه بسيار بد است. گرفتن سابقه دارويي کامل در هنگام ارزيابي بيماران مبتلا به TEN ضروري است؛ چرا که داروها شايع‌ترين علت SJS و TEN و داروهاي بسياري در اين مورد دخيل هستند. شايع‌ترين داروهاي دخيل در اين امر، آنتي‌بيوتيک‌ها از جمله پني‌سيلين‌ها و سولفوناميدها هستند و سولفوناميدها بيش از سفالوسپورين‌ها در اين امر دخالت دارند. ساير داروهاي شايع شامل داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي، مسکن‌ها و داروهاي ضدصرع هستند. در يک مطالعه، بروز SJS ناشي از دارو تا 85 گزارش شد. واکسيناسيون علتي بالقوه براي TEN است، ‌هر چند که يک مطالعه جديد نشان داده است که تنها نسبت بسيار اندکي از موارد (6 مورد از بيش از 96000 عارضه گزارش شده) را مي‌توان به واکسيناسيون نسبت داد. بيماران آلوده به ويروس نقص ايمني انساني (HIV)، حدود40 برابر بيشتر در معرض خطر SJS و TEN هستند. تصور مي‌شود که اين افزايش خطر ثانويه به مصرف تري‌متوپريم ـ سولفامتوکسازول توسط اين بيماران باشد. بيماران آلوده به ويروس نقص ايمني انساني (HIV) که شمارش CD4 کمتر از 200 سلول در ميکروليتر خون دارند به طور روتين براي پروفيلاکسي پنوموني پنوموسيستيس، تري‌‌متوپريم ـ سولفامتوکسازول دريافت مي‌کنند. سطح توکسيک هيدروکسيلامين و متابوليت‌ها و خالي شدن ذخيره سيستميک گلوتاتيون به عنوان علت اين پديده مضر مطرح شده‌اند.
از نظر باليني TEN معمولا با پيش درآمد تب و ساير علايم شبه آنفلوانزا حدود 3-1 روز قبل از ايجاد ضايعات جلدي ـ مخاطي مشخص مي‌شود. ساير کليدهاي تشخيص شامل اريترودرمي، درد پوستي، ‌پورپوراي قابل لمس يا تورم زبان است. ضايعات پوستي در ابتدا اريتماتو يا پورپوريک به نظر مي‌رسند و استعداد تجمع پيدا کردن دارند. با پيشرفت ضايعات طي چندين روز يا در موارد شديد تنها در چند ساعت، ضايعات خاکستري رنگ مي‌شوند. اپيدرم نکروتيک سپس از درم جدا مي‌شود و مايع، بين دو لايه را پُر و تاول ايجاد مي‌کند. تاول‌ها به راحتي پاره مي‌شوند و علامت نيکولسکي مثبت دارند (جابجايي تاول‌ها با فشار جانبي).
نکروليز توکسيک اپيدرم، تشخيصي باليني است و با بافت شناسي تاييد مي‌شود. اختلالات الکتروليتي همراه شامل کم‌خوني و نوتروپني است که پيش‌آگهي نوتروپني بدتر است. افزايش خفيف آنزيم‌هاي کبدي در تقريبا 50 بيماران مبتلا به TEN ديده مي‌شود و هپاتيت بارز در تقريبا 10 آنها رخ مي‌دهد. ظن باليني بالا براي TEN ضروري است چرا که مواجهه با عامل ايجاد کننده ممکن است 3-1 هفته قبل از ايجاد علايم باشد. يافته‌هاي پاتولوژيک کلاسيک شامل نکروز کامل اپيدرم همراه با ارتشاح اندک سلول‌هاي التهابي است. يافته‌هاي بافت شناختي مشخص همچنين شامل ارتشاح درم عمدتا با لنفوسيت‌هاي T helper فعال شده، کاهش تعداد سلول‌هاي لانگرهانس و ظهور مولکول HLA-DR روي کراتينوسيت‌ها است که به طور طبيعي اين مولکول‌ را ظاهر نمي‌کنند. اقماري شدن مشخص (يعني ارتشاح اندک لنفوسيت‌ها) در محل اتصال درم و اپيدرم توصيف شده است و لنفوسيت‌ها دور کراتينوسيت‌هاي بازال تجمع پيدا مي‌کنند.
قدم اول در درمان TEN از بين بردن عامل ايجاد کننده است که مي‌تواند مرگ و مير را کاهش دهد. مراقبت‌هاي حمايتي بخش اصلي درمان است و شامل مراقبت دقيق از زخم، حمايت تغذيه‌اي، مراقبت چشمي و پايش و درمان هر گونه عفونت اضافه شده است. عوارض ريوي و نيز ضايعات مخاطي لوکاليزه واژينال، اورترال و آنال ممکن است ايجاد شوند. بدين ترتيب پايش از نظر نارسايي ريوي و عوارض اوروژنيکولوژيک اهميت دارد.
اغلب روش‌هاي درماني ديگر موثر نبوده‌اند يا هنوز در دست مطالعه‌‌اند. ايمونوگلوبولين داخل وريدي به تازگي به عنوان درمان TEN مطرح شده است. با وجود اين، تنها داده‌هاي محدودي در مورد کارايي تجويز ايمونوگلوبولين داخل وريدي در بيماران دچار ضايعات بزرگ پوسته دهنده در دسترس است. از آنجا که ايمونوگلوبولين داخل وريدي از مخزني از حداقل 100 دهنده استخراج مي‌شود، انتقال عفونت يکي از خطرهاي آن است. در حال حاضر، هنوز مشخص نيست که آيا فوايد ايمونوگلوبولين داخل وريدي بر مضرات آن مي‌چربد يا خير.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۶۴