مساله46- خانم 52 سالهاي با ديسفاژي
خانم 52 سالهاي با ديسفاژي که از 30 سالگي شروع شده بود مراجعه کرد. در ابتدا، ديسفاژي وي متناوب بوده و در طي 2 سال گذشته پيشرفت کرده و هرروز ايجاد مي‌شود. وي بطور پيشرونده‌اي در بلع جامدات مشکل دارد ولي در مورد مايعات مشکلي ندارد...
بيمار احساسي شبيه اسپاسم را در سينه‌اش توصيف مي‌کند که با شروع غذا خوردن ايجاد مي‌شود و اين مشکل در طي 6 ماه گذشته شديدتر شده است. تقريبا هفته‌اي يکبار، غذا در گلوي او گير مي‌کند و براي رهايي از اين ناراحتي آن را برمي‌گرداند. نان و گوشت، متهم‌هاي شايع هستند. مکانيسم‌هاي بلع دهاني ـ حلقي آسيب نديده‌اند. بيمار در طي 2 سال‌گذشته هر هفته احساس «سوزش سردل» داشته که آن را به شکل احساس سوزش که به سطح پائيني تا مياني استرنوم انتشار مي‌يابد، توصيف مي‌کند و درد او با آنتي‌اسيد بهبود مي‌يابد. بيمار وجود آسپيراسيون، بوي بد دهاني، توده‌هاي گردني، تب، تعريق‌هاي شبانه، کاهش وزن بدون توجيه، سيري‌زودرس، هماتمز، هماتوشزي، ملنا، قرار گرفتن در معرض اشعه يا صدمات سوختگي را در مري رد مي‌کند.
بيمار در کنار ديسفاژي، در طي 4 سال گذشته تنگي‌نفس پيشرونده پيدا کرده که به آسم نسبت داده شده بود. تنگي نفس بيمار، دوره‌اي و اکثرا با فعاليت بوده ولي گاهي نيز در حالت استراحت روي مي‌داده است. هيچ ارتباط واضحي با آلرژن‌هاي محيطي نداشته است. او آلرژي فصلي يا غذايي، تب‌يونجه، اگزما يا درماتيت نداشت. بيمار سابقه ضربان قلب نامنظم به‌همراه انقباض زودرس بطني خوش‌خيم داشت ولي درد قفسه‌سينه فعاليتي، احساس سبکي در سر يا سنکوپ نداشت. مشکلات طبي مزمن وي شامل آنمي بدنبال کمبود ويتامين B12، چاقي، چربي بالاي خون، ميگرن و افسردگي بود. سابقه جراحي براي تونسيلکتومي، آپاندکتومي و هسيترکتومي قابل توجه بود. او سابقه کشيدن 30 پاکت سيگار در سال داشت که از 8 سال پيش ترک کرده بود و نوشيدن الکل را نيز از 20 سال پيش قطع کرده بود. داروهاي روزانه وي نادولول، لووستاتين، فلوکستين و ويتامين B12 بودند. داروهايي که در صورت نياز مصرف مي‌کرد شامل بوتالبيتال، آسپرين- کافئين، سوماتريپتان و کاريزوپرودول بود.
در معاينات باليني، بيمار چاق بود (شاخص توده بدني يا BMI معادل m2/Kg31 [براساس وزن به کيلوگرم تقسيم بر مترمربع قد محاسبه شده است]). علايم حياتي به اين ترتيب بودند: فشارخون 67/105 ميلي‌متر جيوه؛ ضربان قلب 63 ضربه در دقيقه و تعداد تنفس 18 نفس در دقيقه. يافته‌هاي معاينات قلبي، ريوي، شکمي و عصبي طبيعي بودند. در پرسشنامه سلامت بيمار، وي نمره 7 از حداکثر 27 را دريافت کرد که مطرح کننده افسردگي خفيف بود.
1- کداميک از موارد زير بهترين بررسي اوليه در ارزيابي ديسفاژي بيمار است؟
الف) پايشpH به صورت سرپايي
ب) آزمون تنفسي براي هليکوباکتر پيلوري
پ) مطالعه بلع (باريوم سوالو)
ت) مطالعه ويديو سوالو
پايش pH بصورت سرپايي در بررسي ديسفاژي به غذاهاي جامد کمک کننده نيست. اين روش مي‌تواند وجود بازگشت معده‌اي مري (GERD) را اثبات کرده و کفايت درمان را در بيماراني که علي‌رغم درمان با داروهاي سرکوب‌کننده اسيدها علايم پايدار دارند، کنترل مي‌کند. عفونت با هليکوباکتر پيلوري منجر به سوزش سردل و زخم‌معده مي‌شود ولي ديسفاژي را توجيه نمي‌کند. ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپي براي ارزيابي ديسفاژي مفيد بوده و روش انتخابي در اين بيمار است زيرا مخاط مروي را قابل رويت کرده و اجازه بررسي نقايص ساختماني و آناتوميک را داده و در صورت وجود انديکاسيون باليني، نمونه‌هاي بيوپسي نيز گرفته مي‌شود. در هرحال ضايعات مخفي مثل يک حلقه کوچک يا ديورتيکولوم ممکن است ناديده گرفته شوند. مطالعه با بلع باريوم مي‌تواند در بررسي ديسفاژي اوروفارنژيال، ديس‌موتيليتي مروي و اختلالات ساختماني که منجر به ديسفاژي پيشرونده به غذاهاي جامد و مايعات مي‌شود. يک بررسي ويديوسوالو امکان رويت مکانيسم بلع را فراهم مي‌کند، پس براي ارزيابي ديسفاژي اوروفارنژيال مفيد خواهد بود.
در ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپي تغييرات مخاطي با يک نماي حلقه‌اي و شياري شدن طولي مطابق بود. فتق هياتال يا صدمات ريفلاکس در محل اتصال معده به مري مشاهده نشد. معده، بولب دئودنوم، دئودنوم پس از بولب طبيعي بودند.
2- بر اساس علايم و يافته‌هاي آندوسکوپيک، کداميک از موارد زير محتمل‌ترين تشخيص است؟
الف) آسيب مروي ناشي از قرص
ب) کارسينوم مري
پ) ازوفاژيت ائوزينوفيلي (EE)
ت) ازوفاژيت بارت
ث) آشالازي
مشخصه آندوسکوپيک آسيب مروي ناشي از قرص، يک يا بيشتر از يک زخم مجزا، از يک ميلي‌متر تا چندين سانتي‌متر با مخاط اطراف تقريبا طبيعي است. در آندوسکوپي بيمار ما هيچ زخمي مشاهده نشد. هيچ ضايعه انفيلتراتيو، زخمي‌شونده، حفره‌اي يا قارچي که مطرح‌کننده بدخيمي باشد وجود نداشت. بيمار ما شيارهاي طولي با ظاهر حلقوي مري داشت که مطرح‌کننده EE بود. ساير يافته‌هاي آندوسکوپيک EE شامل طرح عروقي کاهش يافته با شکاف مخاطي است. مخاط مي‌تواند ضخيم شده و هنوز شکننده و داراي اگزودا باشد که مخاط کاغذ سيگار توصيف مي‌شود و با لک، ندول‌هاي مخاطي و گرانولاريته همراهي دارد. در موارد شديد، حلقه‌هاي مخاطي و تنگي‌هاي مروي مي‌تواند موجود باشد. در بيماران مبتلا به EE، مري مي‌تواند در آندوسکوپي کاملا طبيعي باشد. در هرحال هيچکدام از اين يافته‌ها پاتوگونومونيک EE نبودند، در يک زمينه باليني متناسب، وجود يکي يا بيشتر از يافته‌هاي آندوسکوپيک قويا EE را مطرح مي‌کند: محل اتصال مروي- معده‌اي طبيعي و بدون هيچ نشانه‌اي از زخم يا حاشيه مخاطي نامنظم که مطرح کننده مري استوانه‌اي باشد. بنابراين، ازوفاژيت بارت يک تشخيص کمتر محتمل است. يافته‌هاي آندوسکوپيک در بيماران مبتلا به آشالاري عبارتند از مري ديلاته که اغلب شامل مواد باقيمانده غذايي است. در طي EGD، تشخيص EE مورد قبول واقع شد.
3- کداميک از موارد زير در تشخيص EE در بيمار ما کمک کننده‌تر است؟
الف) بيوپسي‌هاي متعدد مروي
ب) شمارش سلول‌هاي سفيد به‌همراه افتراق آنها
پ) سطح سرمي IgE
ت) آزمونهاي آلرژي
ث) سابقه بيمار و نماي EGD کافي هستند
انجام بيوپسي مري قدم بعدي است. اصولا مي‌توان حساسيت پيدا کردن ارتشاح ائوزينوفيليک را با گرفتن چندين نمونه بيوپسي (حداقل 6) از دوسوم فوقاني مري و فيکس کردن نمونه‌ها در فرمالين يا پارافرمالدئيد بجاي بوئين فيکساتيو، افزايش داد. ائوزينوفيلي محيطي و سطح افزايش يافته IgE سرمي در تشخيص EE کمک کننده نيست زيرا غيراختصاصي و غيرحساس هستند. هرچند که EE مي‌تواند با آلرژي‌هاي آتوپيک، رينيت و آسم همراه باشد، آزمونهاي مرسوم آلرژي براي اثبات تشخيص ضروري نيستند. سابقه بيمار و نماي EGD مطرح کننده تشخيص EE است؛ ولي کافي نيست.
نمونه‌هاي متعدد بيوپسي گرفته شده از دوسوم فوقاني مري مخاط سنگفرشي هيپرپلاستيک مري را با بيش از 35 ائوزينوفيل داخل اپي‌تليال در هر نماي بزرگنمايي بالا نشان داد.
4- کداميک از موارد زير بهترين قدم بعدي در درمان بيمار است؟
الف) مهارکننده پمپ پروتون (PPI)
ب) آئروسل‌هاي بلع شده فلوتيکازون
پ) ديلاتاسيون مري
ت) پردنيزولون خوراکي
ث) درمان با آنتي‌بادي ضد اينترلوکين 5
قدم بعدي درمان با PPI است زيرا برخي بيماران با درمان PPI به تنهايي، بهبود علائم باليني و بافتي دارند. اين موضوع به نفع اين است که GERD مي‌تواند علت زمينه‌اي يا فاکتور تشديدکننده EE باشد. GERD مي‌تواند مقلد، علت، همراه با يا تشديدکننده EE باشد. دوز بالاي بلع شده آئروسل‌هاي فلوتيکازون معمولا خط اول درمان EE پس از يک دوره درمان آزمايشي PPI براي رد GERD مي‌باشد. ديلاتاسيون مري در اين زمان توصيه نمي‌شود زيرا اين گزينه براي بيماراني است که در آنها فلوتيکازون بلع شده شکست بخورد و کساني که ديسفاژي پايداري دارند که منجر به کاهش وزن شده يا کساني که دچار گير افتادن غذا شده‌اند. پردنيزولون خوراکي براي بيماري خفيف توصيه نمي‌شود ولي در بيماراني که بيماري شديد مقاوم دارند که به درمان ديلاتاسيون مري پاسخ نمي‌دهند، بايد مدنظر باشد. مطالعات حيواني نقش 5-IL را در پاتوژنز EE نشان دادهاند.در هرحال، اخيرا شواهد باليني براي توصيه به درمان با منوکلونال آنتي‌بادي انساني شده مپوليزوماب کافي نيست.
به بيمارمان آموزش درمان ريفلاکس داده شد. او قبلا با PPI درمان نشده بود. درمان با امپرازول، دو بار در روز قبل از غذا، آغاز شد. سوزش سردل کاملا بهبود يافت و ديسفاژي بطور قابل ملاحظه‌اي بهبود يافت. در هفته چهارم، بيمار فقط 2 بار به مدت 30 ثانيه «گيرکردن گوشت» داشت. او قادر بود که رژيم بدون محدوديت دريافت کند.
5- کداميک از موارد زير باتوجه به سير طبيعي بيماري و خطرات مرتبط با EE صحيح است؟
الف) خطر افزايش يافته کارسينوم مري
ب) خطر افزايش يافته گاستريت ائوزينوفيليک
ج) خطر افزايش يافته کوليت اولسراتيو
د) خطر افزايش يافته ديسفاژي مکرر
ه) خطر افزايش يافته بيماري کرون مري
يافته‌ها در سابقه طبيعي EE کمياب هستند و مشخص نيست که مي‌تواند با ايجاد کارسينوم مري، گاستريت ائوزينوفيليک، کوليت اولسراتيو يا بيماري کرون ارتباط داشته باشد يا خير. در هرحال مشخص است که بيماران مبتلا به EE، پس از درمان، وقايع مکرر دارند که مي‌تواند با ديسفاژي، گيرافتادگي غذا و يا حتي تنگي مري که نيازمند درمان آندوسکوپيک يا ديلاتاسيون مري است، تظاهر کند. در هفته 8 پس از درمان PPI خوراکي، بيمار ديسفاژي غذاهاي جامد را گزارش نکرد و از رژيم غذايي بدون محدوديت تغذيه مي‌کرد. اينکه او EE همراه با GERD دارد مورد شک واقع شد. زيرا علايم وي کاملا با درمان PPI از بين رفته بود، ازوفاگوگاسترودوئوسکوپي تکرار نشد و درمان اختصاصي EE شروع نشد.
بحث
ازوفاژيت ائوزينوفيليک با التهاب مري به‌همراه ائوزينوفيلي شاخص مخاطي و تغييرات پروليفراتيو اپي‌تليوم مشخص مي‌شود. اپيدميولوژي EE بطور گسترده مطالعه نشده است. اولين مورد EE در 1970 گزارش شده است. در حدود 70 بالغين بيمار مرد بودند. ازوفاژيت ائوزينوفيليک در تمام نژادها در تمام نقاط دنيا گزارش شده است. بروز EE در مينه سوتا از 86/0 مورد در هر 000/100 نفر بين سالهاي 1976 تا 1985 به 78/8 مورد در هر 000/100 نفر در سال 2006-1996 رسيده است. شيوع EE در ژانويه 2007 در مينه سوتا، 7/104 مورد در هر 000/100 نفر بود. پاتوژنز EE هنوز بطور شفاف مشخص نشده است. ائوزينوفيل‌ها در طي تکامل روياني وارد لوله معده‌اي-روده‌اي مي‌شوند؛ هر چند که مري بطور طبيعي فاقد ائوزينوفيل است. ورود ائوزينوفيل در بيماران EE ممکن است پاسخي به آلرژن‌هاي محيطي باشد. مکانيسم‌هاي مختلف براي حساس‌سازي آنتي‌ژني در EE شامل مواجهه با آنتي‌ژن‌هاي داخل مري يا تنفسي است. به نظر مي‌رسد، ايجاد EE با پاسخ ايمني نوع Th2 و افزايش سطح سيتوکاين‌ها Th2 مثل 4-IL، 5-IL و 13-IL مرتبط است. ماست‌سل‌ها نيز در پاتوژنز EE دخيل هستند. معيار‌هاي تشخيص EE در اولين سمپوزيوم بين‌المللي تحقيق ائوزينوفيک‌هاي گوارشي در سال 2006 مورد بازبيني قرارگرفت و نتايج اجماع برروي تشخيص EE شامل موارد زير شد: (1) علايم شامل (ولي نه محدود) به گير افتادگي غذا و ديسفاژي در بالغين، عدم تحمل غذايي و علايم GERD در بچه‌ها؛ (2) 15 عدد يا بيشتر ائوزينوفيل در هر HPF در نمونه بيوپسي مري؛ و (3) رد کردن ساير بيماريهايي که همراه با تصاوير مشابه باليني، بافت‌شناختي يا آندوسکوپيک باشد، خصوصا GERD.
قطعا آندوسکوپي با بيوپسي اولين آزمون تشخيصي است وقتي که شک باليني براي EE بالاست. معيار اصلي فيزيوپاتولوژيک تشخيصي براي EE، تعداد افزايش يافته ائوزنيوفيل در داخل اپي‌تليوم است. روش‌هاي اصلي که براي شمارش ائوزينوفيل بکار مي‌رود شامل شمارش پيک ائوزينوفيل (بالاترين تعداد ائوزينوفيل‌ها در هرHPF)، يا متوسط تعداد ائوزينوفيل‌ها در هر HPF با شمارش ائوزينوفيل‌ها در چندين HPF نمونه نيز روش ديگري است. شمارش پيک 15 يا بيشتر در هر HPF از ائوزنيوفيل‌هاي داخل اپي‌تليوم در حضور علايم باليني، مطرح‌کننده براي تشخيص EE ضروري است. برخي صاحب‌نظران مي‌گويند براي افتراق EE از گاستروانتريت ائوزينوفيليک، بيوپسي‌هاي مخاطي از معده و دئودنوم بايد طبيعي باشند. در هرحال، بيوپسي‌هاي معده و دئودنوم در بيماران با تظاهر معمول، لازم نيست. ساير تظاهرات بافت شناسي شامل اپي‌تليوم ضخيم شده با هيپرپلازي ناحيه قاعده‌اي، لبه‌هاي سطحي از ائوزينوفيل‌ها و ميکروآبسه‌هاي ائوزينوفيلي. ميکروآبسه‌هاي ائوزينوفيليک بعنوان تجمع 4 يا بيشتر ائوزينوفيل در يک خوشه که در بيماران EE روي مي‌دهد نه در کساني که GERD دارند، تعريف مي‌شود و مي‌توانند با التهاب، فيبروز لامينا‌پروپريا، طولاني شدن پاپيلا‌ها و پروتئين اصلي پايه افزايش يافته همراه باشند. جدا از EE، سير تشخيص افتراقي‌هاي ارتشاح ائوزنيوفيلي در مري شامل: GERD، بيماري کرون، بيماري‌هاي کلاژن واسکولار، ازوفاژيت عفوني (هرپس، کانديدا)، ازوفاژيت مرتبط با دارو، سندرم هيپرائوزينوفيليک و گاستروانترژيت ائوزنيوفيلي است.
اگر تشخيص EE از GERD در آندوسکوپي و بيوپسي قابل افتراق نبود، آزمونهاي اضافه‌تر شامل پايش داخل مروي pH نيز ممکن است در مشخص کردن ريفلاکس اسيدي بعنوان علت ائوزنيوفيلي مروي مفيد باشد. اندازه‌گيري داخل مروي pH در اکثر بيماران نتايج طبيعي داشت. هرچند که توصيه صاحب‌نظران اين است که آندوسکوپي فوقاني با بيوپسي بايد 8-4 هفته پس از درمان PPI با دوز بالا براي تعيين اتيولوژي ائوزينوفيلي مري انجام شود.
ازوفاژيت ائوزينوفيلي با ساير بيماري‌ها نظير رينيت آلرژيک، آسم و درماتيت آتوپيک همراه است، در هرحال، آزمونهاي کامل آلرژي براي اثبات تشخيص EE کمک‌کننده نيستند.
مارکرهاي سيستميک يک پاسخ آلرژيک عبارتند از: شمارش ائوزنيوفيل محيطي و گرانول‌هاي پروتئيني ائوزنيوفيل، سطح سرميIgE اختصاصي آئروآلرژن‌ها،IgE اختصاصي غذا‌ها و سطح محيطي سيتوکين‌ها، که براي تشخيص EE غيرحساس و غيراختصاصي‌اند. ارتباط سطح ائوتوکسين-3 سرمي با تشخيص EE نشان داده شده است. آزمونهاي اضافه‌تر پريک پوستي و آزمايش آتوپي برچسب در تعيين غذاهايي که بايد حذف شوند و مجددا به بيمار مبتلا به EE عرضه شوند، مفيد هستند. جزئيات يک بررسي آلرژي فراتراز بحث اين مقاله است.
انواع مختلف درمان‌ها براي بيماران مبتلا به EE شامل مداخلات فارماکولوژيک، تغذيه‌اي و آندوسکوپيک است، و اين‌ها مي‌توانند به تنهايي يا بطور ترکيبي بکار روند. متاسفانه، هيچ راهکار مبتني بر شواهدي براي مديريت EE وجود ندارد. بنابراين، اهداف درماني نامعلوم هستند؛ آيا رفع علايم به تنهايي کافي است يا رفع التهاب ائوزينوفيلي در بافت‌شناسي نيز لازم است. درمان EE مي‌تواند منجر به بهبودي علايم يا رفع کامل التهاب مخاطي شود. از آنجايي که EE يک بيماري التهابي مزمن و عودکننده است که با عوارضي مثل تنگي‌هاي مري و اختلال حرکتي مري همراه است، هدف درماني بهبودي مخاطي ممکن است مناسب باشد.
درمان سيستميک و موضعي با کورتيکواستروييد، هردو در درمان EE موثر بوده‌اند. مکانيسم‌هاي مطرح شده براي عملکرد کورتيکواستروييد در EE عبارتنداز القاي آپوپتوز و کاهش سيتوکين‌ها و کموکين‌هاي دخيل در پاسخ‌هاي Th2. کورتيکواستروييدهاي موضعي معمولا در القاي بهبودي EE موثر هستند؛ در هرحال، مصرف آنها بعنوان درمان نگهدارنده مطالعه نشده است. فلوتيکازون و بودزونايد دهاني مشخصا بعنوان کورتيکواستروييد درماني خط اول استفاده مي‌شوند. بيماران بايد جهت تجويز کورتيکواستروييد با يک اسپري دهاني بدون استفاده از محفظه آموزش داده شوند. وسيله بايد داخل دهان گذاشته شود و با دهان بسته اسپري شود. مايعات بايد بلعيده شده، سپس در دهان چرخانده و تف شود تا از عفونت کانديدايي دهان جلوگيري شود. پس از مصرف دارو، بيمار نبايد تا حداقل 30 دقيقه بعد چيزي بخورد يا بنوشد. اين درمان بايد براي 8-6 هفته ادامه يابد تا باعث القاي بهبودي شود. کورتيکواستروييد سيستيميک براي مصرف طولاني مدت توصيه نمي‌شود؛ درهر حال، در موارد ديسفاژي اورژانس که منجر به بستري مي‌شود، تا مي‌تواند مصرف شود. علايم معمولا پس از اينکه مصرف کورتيکواستروئيد متوقف شود، عود مي‌کند.
مهارکننده‌هاي لکوترين در دوز بالا نيز بهبودي علايم EE را نشان دادهاند. درهرحال، هيچ شواهدي براي مطرح کردن بهبودي کامل وجود ندارد.
درمان‌هاي تغذيه‌اي براي EE شامل حذف غذاهاي اختصاصي يا مصرف فرمولا‌هاي با پايه اسيد‌آمينه، در بچه‌ها مفيد بوده‌اند. درهرحال، شواهد براي مصرف آنها در بالغين مختصر است.
مطالعات اوليه درمان EE با ديلاتاسيون آندوسکوپيک به تنهايي را گزارش کردند؛ درهرحال، خطر افزايش يافته پارگي مري بطور قابل ملاحظه‌اي مشاهده شد که احتمالا بدليل شکنندگي مخاطي و پارگي‌هاي عمقي مخاطي است. طبابت باليني اخير براي بيماران داراي علايم مشکوک به EE شامل آندوسکوپي تشخيصي به‌همراه بيوپسي‌ها و بدنبال آن درمان دارويي قبل از ديلاتاسيون آندوسکوپيک است. ديلاتاسيون آندوسکوپيک براي بيماراني که شرايط آنها مقاوم به درمان طبي است، کساني که با گيرافتادگي غذايي مراجعه مي‌کنند، يا کساني که دچار تنگي‌هاي مري شده‌اند، نگه داشته مي‌شود. درصورت امکان ارزيابي راديولوژيک عموما بايد قبل از ديلاتاسيون آندوسکوپيک انجام شود.
هيچ راهکار مبتني بر شواهدي براي پايش و کنترل بيماران مبتلا به EE وجود ندارد. بيماري در 91 بيماران پس از کامل شدن درمان عود مي‌کند. EE درمان نشده مي‌تواند منجر به تنگي‌ها، پارگي و اختلال حرکت شود. هيچ مطالعه‌اي با پيگيري طولاني براي پيش‌بيني خطر کارسينوم مري انجام نشده است.
بطور خلاصه، گرفتن شرح حال با جزئيات از بيماري که با ديسفاژي مراجعه مي‌کند مهم است. پزشکان بايد از EE، علايم آن و ارتباط آن با GERD و افتراق آن، آگاه باشند. مشخص کردن علايم آن از شرح حال بيمار، اثبات تشخيص با آندوسکوپي و درمان زودهنگام براي جلوگيري از عوارض احتمال ضرورت دارد.
منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۸۲