پزشکی بالینی

PDF متن کامل مقاله

گالاکتوره به خصوص زماني که با آمنوره همراه باشد، معمولا بر اثر هيپرپرولاکتينمي ايجاد مي‌شود. علل اصلي هيپرپرولاکتينمي عبارتند از داروها، آدنوم‌هاي هيپوفيز و ساير ضايعات سلار يا سوپراسلار. علل نادرتر گالاکتوره اين‌ها هستند: هيپوتيروييدي، نارسايي کليه، بارداري و تحريک نوک پستان. پس از رد علل پاتولوژيک ترشح از نوک پستان، ارزيابي بيماران مبتلا به گالاکتوره بايد از طريق سنجش سطح پرولاکتين صورت گيرد.

در افراد دچار هيپرپرولاکتينمي، بارداري بايد رد شود و ارزيابي کارکرد کبد و کليه نيز انجام گيرد. در صورتي که علت ديگري براي هيپرپرولاکتينمي پيدا نشود، تصويربرداري با تشديد مغناطيسي (MRI) از مغز بايد درخواست گردد. درمان مبتلايان به پرولاکتينوما معمولا به وسيله آگونيست‌هاي دوپامين (بروموکريپتين يا کابرگولين) انجام مي‌گيرد و به ندرت به جراحي يا پرتودرماني نياز مي‌شود. داروهاي مسبب هيپرپرولاکتينمي بايد قطع گردند يا با داروي ديگري از همان دسته جايگزين شوند که احتمال کمتري براي ايجاد هيپرپرولاکتينمي داشته باشد. بيماران مبتلا به گالاکتوره ايديوپاتيک غير آزارنده که سطح پرولاکتين طبيعي دارند، نيازمند درمان نيستند و مي‌توان صرفا به آن‌ها اطمينان‌ خاطر داد؛ با اين حال در موارد آزارنده بودن گالاکتوره، بيماران معمولا به يک دوره کوتاه‌مدت آگونيست‌هاي دوپامين با دوز پايين جواب مي‌دهند.

گالاکتوره يعني توليد شير در مواقع غير از شيردهي؛ که معمولا به اين صورت تعريف مي‌شود: توليد شير پس از يک سال از پايان بارداري و قطع شيردهي. اين مشکل در زنان زايمان‌نکرده (نولي‌پار) و يائسه و حتي در مردان هم ممکن است وجود داشته باشد. ميزان بروز گالاکتوره متغير است ولي تا 90% زنان مبتلا به هيپرپرولاکتينمي را دچار مي‌سازد. اين تفاوت‌هاي قابل ملاحظه احتمالا از تفاوت در چگونگي بيان خروج شير و چگونگي تعريف گالاکتوره نشات مي‌گيرند.

پيش از ارزيابي گالاکتوره، مهم است که مکانيسم زمينه‌اي تکامل پستان و شيردهي درک شود. تکامل پستان تحت تاثير تعدادي از عوامل قرار دارد که عبارتند از استروژن، پروژسترون و پرولاکتين. وجود پرولاکتين براي تکامل مورفولوژيک پستان و شيردهي (شامل توليد شير و حفظ توليد شير) ضرورت دارد.

سلول‌هاي لاکتوتروف در هيپوفيز قدامي محل سنتز و ترشح پرولاکتين هستند. دوپامين هيپوتالاموس باعث مهار ترشح پرولاکتين مي‌شود. در هيپوتالاموس چند عامل آزادکننده احتمالي براي پرولاکتين وجود دارد. پلي‌پپتيد روده‌اي موثر بر عروق (VIP) سنتز پرولاکتين را تحريک مي‌کند. هورمون آزادکننده تيروتروپين (TRH) هم مي‌تواند در کوتاه‌مدت باعث افزايش ترشح پرولاکتين شود اما در مجموع فقط يک نقش جزئي دارد (شکل 1).

سلول‌هاي لاکتوتروف هيپوفيز و ترشح پرولاکتين همچنين مستقيما توسط استروژن تحريک مي‌شوند؛ اين امر توضيح مي‌دهد که چرا سطح پرولاکتين در زنان باردار بالا است. پس از زايمان ميزان پرولاکتين با هر نوبت مکيدن نوک پستان افزايش مي‌يابد و ترشح شير را تحريک مي‌کند. در چند هفته بعد با تغيير الگوي شيردهي از حالت بر اساس نياز به حالت برنامه‌ريزي‌شده، افزايش سطح پرولاکتين کمتر مي‌شود. پس از 3-2 ماه، ميزان پرولاکتين ديگر با هر نوبت مکيدن افزايش نمي‌يابد ولي توليد شير ادامه پيدا مي‌کند. پس از قطع شيردهي توليد شير به سرعت کاهش مي‌يابد به نحوي که معمولا بعد از يک ماه قطع مي‌شود.

هنگامي که گالاکتوره با آمنوره همراه باشد معمولا بر اثر هيپرپرولاکتينمي ايجاد مي‌شود. همچنين اگر يک بيمار گالاکتوره همراه با چرخه‌هاي تخمک‌گذاري طبيعي داشته باشد، معمولا سطح پرولاکتين وي طبيعي است. علل گالاکتوره در جدول 1 فهرست شده‌اند.

دستکاري بيش از حد نوک پستان از جمله بر اثر فعاليت جنسي يا مکيدن مي‌تواند سبب هيپرپرولاکتينمي و گالاکتوره شود. در دوران نوزادي، سطح بالاي استروژن با منشا مادري مي‌تواند به گالاکتوره گذرا در نوزاد بينجامد که به آن «شير جادوگران» گفته مي‌شود. طي بارداري خصوصا در سه‌ماهه سوم، زنان ممکن است به گالاکتوره همراه با سطح پرولاکتين تا 200 ميکروگرم در ليتر دچار گردند. ساير علل هيپرپرولاکتينمي گذرا عبارتند از ورزش شديد و استرس جسمي.

ضايعات سلار يا سوپراسلار در صورت گسترش دورسال و درگير کردن ساقه هيپوفيز، مي‌توانند منجر به هيپرپرولاکتينمي و گالاکتوره شوند. به اين پديده عبارت «اثر ساقه‌اي» (stalk effect) اطلاق مي‌گردد. چنين ضايعاتي باعث اختلال ترشح دوپامين از هيپوتالاموس يا انتقال آن از هيپوتالاموس به غده هيپوفيز مي‌شوند. اين ضايعات عبارتند از: آدنوم‌هاي هيپوفيزي بزرگ بدون کارکرد، تومورهاي سلول زايا، کرانيوفارنژيوما‌ها، کيست‌هاي شکاف راتکه، مننژيوما‌ها، سارکوييدوز عصبي و هيستيوسيتوز سلول لانگرهانس. به طور کلي، در اين وضعيت‌ها سطح پرولاکتين به ندرت به بيشتر از 100 ميکروگرم در ‌ليتر مي‌رسد.

آدنوم‌هاي هيپوفيز شايع‌ترين علت هيپرپرولاکتينمي هستند. اين هيپرپرولاکتينمي يا بر اثر توليد مستقيم توسط يک آدنوم‌ (پرولاکتينوما) و يا در نتيجه «اثر ساقه‌اي» ايجاد مي‌شود. پرولاکتينوماها شايع‌ترين آدنوم‌هاي هيپوفيز هستند و بر اساس اندازه‌شان به دو دسته تقسيم مي‌شوند: ميکروآدنوم‌ها (کمتر از يک سانتي‌متر) و ماکروآدنوم‌ها (يک سانتي‌متر يا بيشتر). سطح پرولاکتين در جريان خون معمولا با اندازه تومور متناظر است- به اين صورت که ميکروآدنوم‌ها به ندرت سطح پرولاکتين را به بيشتر از 200 ميکروگرم در ليتر مي‌رسانند ولي در ماکروآدنوم‌ها سطح پرولاکتين معمولا بالاي 200 ميکروگرم در ليتر است. از سوي ديگر، اگر در يک بيمار داراي پرولاکتين طبيعي يا اندکي بالا يک ميکروآدنوم بسيار بزرگ (بيش از 3 سانتي‌متر) يافت شود، بايد به «اثر تله‌اي» (hook effect) شک کرد. اثر تله‌اي يک اشتباه آزمايشگاهي است که بر اثر سطوح بسيار بالاي پرولاکتين ايجاد مي‌شود. اين سطوح بسيار بالا آنتي‌بادي‌هاي ردياب مورد استفاده براي سنجش پرولاکتين را اشباع مي‌کنند که در نتيجه، مقدار پرولاکتين اشتباها پايين گزارش مي‌شود.

حدود 50-20% از آدنوم‌هاي هيپوفيز در مبتلايان به آکرومگالي، پرولاکتين نيز ترشح مي‌کنند. به علاوه، خود هورمون رشد نيز اثرات لاکتوژنيک دارد- اين امر توضيح مي‌دهد که چرا برخي از مبتلايان به آکرومگالي بدون وجود هيپرپرولاکتينمي، گالاکتوره دارند.

هيپوتيروييدي با هيپرپرولاکتينمي و گالاکتوره همراه است- احتمالا به اين دليل که بازخورد منفي کمتر توسط هورمون تيروييد، باعث افزايش سطح هورمون آزادکننده تيروتروپين مي‌شود. اين امر به نوبه خود به صورت مستقيم با فعال‌سازي گيرنده‌هاي هورمون آزادکننده تيروتروپين در سلول‌هاي لاکتوتروف يا به صورت غير مستقيم از طريق تنظيم آزادسازي دوپامين از هيپوتالاموس، ترشح پرولاکتين را تحريک مي‌کند.

هيپرپرولاکتينمي همچنين در مبتلايان به نارسايي کليه رخ مي‌دهد و سطح پرولاکتين تا 1000 ميکروگرم در ليتر نيز گزارش شده است. مکانيسم اين پديده احتمالا ناشي از کاهش پاکسازي (کليرانس) پرولاکتين در عين ادامه ترشح آن است. هيپرپرولاکتينمي و گالاکتوره، (گاهي حتي چند روز) پس از پيوند کليه معمولا اصلاح مي‌شوند يا به صورت قابل ملاحظه‌اي بهبود مي‌يابند.

هيپرپرولاکتينمي و گالاکتوره در موارد زيادي بر اثر داروها ايجاد مي‌شوند که شايع‌ترين اين داروها عبارتند از: آنتي‌سايکوتيک‌ها، داروهاي پيش‌برنده حرکت دستگاه گوارش، و وراپاميل (جدول 2). آنتي‌سايکوتيک‌ها و داروهاي پيش‌برنده حرکت دستگاه گوارش گيرنده‌هاي دوپامين را روي سلول‌هاي لاکتوتروف هيپوفيز بلوک مي‌کنند و با کاهش مهار طبيعي آزادسازي پرولاکتين، باعث هيپرپرولاکتينمي مي‌شوند.

استروژن به صورت مستقيم (و غير مستقيم از طريق مهار نورون‌هاي دوپاميني هيپوتالاموس) باعث تحريک پروليفراسيون سلول‌هاي لاکتوتروف و ترشح پرولاکتين مي‌شود. سندرم بيش‌تحريکي تخمدان ناشي از تومورهاي مترشحه FSH با هيپرپرولاکتينمي و گالاکتوره همراهي داشته است که هر دوي اين مشکلات با برداشتن تومور برطرف شده‌اند؛ اين يافته نيز نشان مي‌دهد که سطوح بسيار بالاي استروژن مي‌توانند باعث بروز اين مشکلات شوند. از نظر باليني، اثرات استروژن بيش از همه در حين بارداري مشهود است که طي آن سطوح بالاي استروژن باعث هيپرپلازي سلول‌هاي لاکتوتروف، هيپرپرولاکتينمي و حتي تحريک رشد پرولاکتينوماهاي قبلي مي‌شود. علي‌رغم اثر تحريکي شناخته‌شده استروژن بر سلول‌هاي لاکتوتروف، اثر قرص‌هاي ضد بارداري و درمان‌هاي هورموني (خصوصا استروژن با دوز پايين يعني کمتر يا مساوي 30 ميکروگرم اتينيل استراديول) بر هيپرپرولاکتينمي و پرولاکتينوماها چندان شناخته‌شده نيست.

گزارش شده که تحريکات مختلف ديواره قفسه سينه از قبيل ماموپلاستي، سوختگي‌ها، زونا، تروما و آسيب‌هاي نخاعي، باعث هيپرپرولاکتينمي و گالاکتوره مي‌شوند. تصور مي‌گردد که پيام‌ها از ديواره قفسه سينه ابتدا به نخاع و سپس از آن‌جا به هيپوتالاموس منتقل مي‌شوند و در آن‌جا با کاهش پيام‌هاي دوپاميني، هيپرپرولاکتينمي ايجاد مي‌کنند.

گاهي علت مشخصي براي هيپرپرولاکتينمي پيدا نمي‌شود که در اين صورت از واژه ايديوپاتيک براي توصيف هيپرپرولاکتينمي استفاده مي‌گردد. در پيگيري طولاني‌مدت مشخص مي‌شود که بعضي از زنان مبتلا به هيپرپرولاکتينمي ايديوپاتيک ميکروپرولاکتينوماهايي داشته‌اند که در ابتدا به علت کوچکي شناسايي نشده‌اند. در يک‌سوم مبتلايان به هيپرپرولاکتينمي ايديوپاتيک سطح بالاي پرولاکتين خودبه‌خود برطرف مي‌شود و در يک‌دوم آن‌ها ثابت باقي مي‌ماند. سطح پرولاکتين در اين موارد معمولا کمتر از 100 ميکروگرم در ليتر است.

گالاکتوره را بايد از ترشحات پاتولوژيک نوک پستان (که ممکن است ناشي از تومورهاي پستان باشد) افتراق داد. گالاکتوره معمولا دوطرفه، از چند مجرا (مولتي‌داکتال) و مانند شير است ولي مي‌تواند زرد، سبز يا حتي قهوه‌اي باشد. آن دسته از مبتلايان که ترشح پستاني آن‌ها فقط از يک مجرا، خوني يا خونابه‌اي، يا همراه با يک توده پستاني قابل لمس يا مشخص در تصويربرداري باشد، به ارزيابي بيشتر از نظر وجود تومورهاي پستان نياز خواهند داشت. در صورتي که تشخيص توليد شير مورد ترديد باشد، رنگ‌آميزي سودان IV از نظر ريز‌قطرات چربي در ترشحات پستاني مي‌تواند تشخيص را تاييد کند (شکل 2).

اخذ شرح حال خصوصا شرح حال دارويي حايز اهميت است. به منظور رد گالاکتوره مرتبط با بارداري، پيش از انجام بررسي‌هاي بيشتر بايد شرح حال بارداري از بيمار پرسيده شود. بيمار همچنين بايد از نظر علايم مربوط به هيپرپرولاکتينمي از قبيل آمنوره يا اليگومنوره، کاهش ميل جنسي، اختلال کارکرد نعوظي، ناباروري، ژنيکوماستي يا شکستگي، و همچنين علايم مرتبط با اثر فشاري آدنوم‌هاي هيپوفيز از قبيل سردرد يا اختلالات بينايي مورد ارزيابي قرار گيرد.

معاينه فيزيکي مي‌تواند تشخيص گالاکتوره را تاييد کند. بيمار بايد در وضعيت نشسته صاف و نيز در وضعيت خم‌شده به جلو معاينه شود. در هر چهار ربع پستان بايد آرئول‌ها را به آرامي به سمت نوک پستان ماساژ داد. پزشک بايد به خاطر داشته باشد که دستکاري پستان و نوک آن مي‌تواند باعث افزايش ترشح پرولاکتين به صورت گذرا شود لذا سطح پرولاکتين را نبايد به فاصله کوتاهي پس از معاينه پستان تحت آزمايش قرار داد.

حداقل به مدت 30 دقيقه پيش از چک سطح پرولاکتين، از ورزش شديد و تحريک نوک پستان بايد اجتناب شود. بالا بودن سطح پرولاکتين حداقل بايد در يک نوبت آزمايش ديگر مورد تاييد گيرد. در صورت شک به «اثر تله‌اي» مثلا در مبتلايان به آدنوم‌هاي بسيار بزرگ هيپوفيز (بيشتر از 3 سانتي‌متر) ولي داراي سطح پرولاکتين طبيعي يا فقط کمي افزايش‌يافته، نمونه خون اصلي بايد به نسبت 1 به 100 رقيق شود تا واقعي بودن سطح پرولاکتين تاييد گردد. به علاوه به منظور رد علل ثانويه هيپرپرولاکتينمي بايد سطح کراتينين و هورمون محرک تيروييد (TSH) نيز اندازه‌گيري شود. در صورت شک به هيپوگناديسم، هورمون‌هاي جنسي از قبيل استروژن يا تستوسترون، LH و FSH نيز بايد بررسي گردند.

در صورتي که در شرح حال، معاينه و آزمايش‌هاي روتين فوق‌الذکر علتي براي هيپرپرولاکتينمي پيدا نشود، ممکن است يک ضايعه داخل جمجمه علت اين مشکل باشد و لذا MRI مغز با برش‌هاي ويژه هيپوفيز و ماده حاجب وريدي نيز بايد انجام شود. مشخصات اين ضايعه و اثرات فشاري آن روي ساختارهاي مجاور از قبيل کياسماي بينايي، ساقه هيپوفيز و هيپوتالاموس نيز بايد در اين تصاوير بررسي گردد. در مبتلايان به مشکلات بينايي يا در مواردي که آدنوم در MRI در مجاورت کياسماي بينايي باشد، بررسي ميدان ديد نيز بايد انجام گيرد. در صورت عدم دسترسي به MRI، مي‌توان CT اسکن انجام داد ولي وضوح تصوير آن کمتر از MRI است. در مبتلايان به ماکروآدنوم، به منظور بررسي کم‌کاري هيپوفيز ساير هورمون‌هاي هيپوفيزي را هم بايد چک کرد. در آن دسته از مبتلايان به هيپرپرولاکتينمي و هيپوگناديسم که در معرض خطر استئوپوروز يا شکستگي قرار دارند، اسکن تراکم استخوان را نيز بايد انجام داد.

اگر سطح پرولاکتين بيمار بالا نباشد، ارزيابي بيشتري لازم نيست (يعني نه بررسي‌هاي هورموني اضافي و نه MRI).

پس از رد پاتولوژي‌هاي پستاني، درمان معمولا در بيماراني انديکاسيون پيدا مي‌کند که گالاکتوره آزاردهنده، هيپوگناديسم هيپوگنادوتروپيک يا يک ضايعه مسبب نگران‌کننده دارند. در غير اين صورت منطقي است که به بيمار اطمينان داده شود و مشکل وي فقط تحت پايش قرار بگيرد.

از آن‌جا که اکثر موارد گالاکتوره با هيپرپرولاکتينمي همراهي دارند، درمان را مي‌توان بر حسب علل زمينه‌اي يا اثرات هيپرپرولاکتينمي طبقه‌بندي کرد.

در موارد هيپرپرولاکتينمي ناشي از دارو مطلوب آن است که داروي مسبب قطع شود. در صورتي که به خاطر مشکل زمينه‌اي بيمار امکان قطع دارو وجود نداشته باشد، مناسب‌ترين گزينه عبارت است از تغيير آن به داروي ديگري از همان دسته ولي با احتمال کمتر (يا صفر) براي ايجاد هيپرپرولاکتينمي. در مبتلايان به پرولاکتينوماهاي علامت‌دار، دارودرماني روش انتخابي درمان به شمار مي‌آيد. ثابت شده که آگونيست‌هاي دوپامين در اين موارد موثر هستند: طبيعي کردن سطح پرولاکتين، بازگرداندن هورمون‌هاي جنسي، کوچک کردن آدنوم‌ها، و افزايش تراکم استخوان از طريق طبيعي کردن سطح استروژن يا تستوسترون. در بيماران داراي ميکروپرولاکتينوماهاي بي‌علامت، درمان توصيه نمي‌شود.

هم بروموکريپتين و هم کابرگولين در ايالات متحده در دسترس هستند. کابرگولين در مقايسه با بروموکريپتين موثرتر است و بهتر تحمل مي‌شود (جدول 3). هر دوي اين داروها از نظر تسهيل تخمک‌گذاري و در بارداري بي‌خطر تلقي مي‌گردند ولي داده‌هاي مربوط به بي‌خطري بروموکريپتين تقريبا 10 برابر بيشتر هستند. در پرولاکتينوماها به ندرت به جراحي يا پرتودرماني نياز مي‌شود. مبتلايان به ضايعات هيپوفيز يا هيپوتالاموس غير از پرولاکتينوما، خصوصا اگر اين ضايعات با اثرات فشاري همراه باشند، بايد به جراح اعصاب ارجاع شوند.

گاهي درمان علت هيپرپرولاکتينمي از نظر باليني مناسب يا بي‌خطر نيست (مثلا در مبتلايان به تومورهاي مغزي غير قابل برداشت). از اين رو درمان بايد بر اصلاح خود هيپرپرولاکتينمي به وسيله يک آگونيست دوپامين، يا درمان هيپوگناديسم ناشي از آن از طريق جايگزيني استروژن يا تستوسترون در افراد فاقد ماکروپرولاکتينوما، متمرکز باشد. در مبتلايان به هيپرپرولاکتينمي ناشي از داروهاي آنتي‌سايکوتيک نيز گاهي استفاده از آگونيست‌هاي دوپامين انديکاسيون دارد ولي اين روش هميشه موفق نيست. به علاوه، مصرف آگونيست‌هاي دوپامين به علت فعال کردن گيرنده‌هاي دوپامين با خطر (هرچند بسيار اندک) تشديد بيماري روان‌پزشکي زمينه‌اي همراهي دارد.

در صورتي که کاهش هورمون‌هاي جنسي مثل استروژن به عنوان يک نگراني عمده مطرح باشد، اين هورمون‌ها را مي‌توان جايگزين کرد. در مبتلايان به ميکروآدنوم يا هيپرپرولاکتينمي ايديوپاتيک جايگزيني استروژن بي‌خطر تلقي مي‌شود. با اين حال در مبتلايان به ماکروآدنوم‌ها استروژن بايد بر اساس شرايط هر بيمار تجويز گردد زيرا در ماکروآدنوم‌ها استروژن احتمالا با افزايش رشد تومور همراه است. البته اين يافته عموما به سطوح بسيار بالاي استروژن يافت‌شده در بارداري- و نه مصرف خارجي استروژن- محدود بوده است. از آن‌جا که جايگزيني استروژن باعث اصلاح کمبود هورمون‌هاي LH و FSH نمي‌شود، به زنان تحت درمان بايد اين آگاهي را داد که اين جايگزيني نمي‌تواند تخمک‌گذاري را به آن‌ها برگرداند. در صورت وجود استئوپوروز، مي‌توان به منظور حفاظت از استخوان يک بي‌فسفونات را نيز به درمان اضافه کرد.

در صورتي که گالاکتوره با تندرنس و تورم پستان همراه نباشد و چندان باعث آزار بيمار نشود، مي‌توان به وي صرفا اطمينان‌بخشي کرد. بايد به بيمار توصيه شود که تداوم گالاکتوره را چک نکند زيرا دوشيدن مکرر پستان توليد پرولاکتين را تحريک مي‌نمايد و برطرف شدن گالاکتوره را به تاخير مي‌اندازد. در صورتي که گالاکتوره آزاردهنده باشد، درمان با دوز پايين يک آگونيست دوپامين مثلا 5/0 ميلي‌گرم کابرگولين يک بار در هفته عموما باعث رفع گالاکتوره معمولا طي 2 ماه خواهد شد. پس از آن، دارو را بايد به تدريج قطع (taper off) کرد.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۵۳۸، دکتر یاسر مالی