پزشکی بالینی

داروهاي Biosimilar تنها مشابه فرآورده‌‌اي هستند که از روي آن کپي‌برداري شده‌اند و کاملا با آن يکسان نيستند. در داروهاي بيولوژيک هر فرآورده پروفايل ايمني منحصر به فرد خود را دارد که ناشي از مکانيسم عمل، فرآيند ساخت و ترکيب آن (از جمله ناخالصي‌هايش) مي‌باشد. ايمونوژنيسيته مساله اساسي در زمينه ايمني درمان با داروهاي بيولوژيک است. ايمونوژنيسيته داروهاي مشابه از نظر زيستي (Biosimilar) را نمي‌توان به طور کامل براساس مطالعات پيش باليني يا مطالعات غيرانساني پيش‌بيني کرد و مطالعات باليني در زمينه ايمونوژنيسيته پيش از تاييد اين نوع داروها لازم هستند.
داروهاي ژنريک را مي‌توان پس از اثبات معادل بودن آنها از طريق آزمايش Bioequivalence با يکديگر جايگزين کرد اما درباره داروهاي Biosimilar چنين قاعده جايگزيني صدق نمي‌کند چرا که داروهاي بيولوژيک با يکديگر يکسان نيستند و جايگزين کردن آنها با يکديگر مي‌تواند ايمني درمان با ‌آنها را کاهش دهد. قوانين آتي صنعت داروسازي بايد اين اطمينان را ايجاد کند که پزشکان به طور روتين قواعد جايگزيني داروهاي ژنريک را در مورد داروهاي Biosimilar به کار نمي‌گيرند.
هپارين با وزن مولکولي کم تفاوت‌هاي مهمي در مقايسه با هپارين شکسته نشده دارد که توجه به اين تفاوت‌ها حايز اهميت است. مورد اول اينکه کليرانس LMWH نسبت به UFH کمتر، اتصال آن به سلول‌هاي اندوتليال سست‌تر و خنثي‌سازي آن به وسيله اتصال به پروتئين‌ها ضعيف‌تر است. در عين حال کليرانس آن مستقل از دوز است و در مقايسه با هپارين شکسته نشده فراهمي زيستي بهتري دارد.
مورد دوم نيمه عمر پلاسمايي LMWH است. نيمه عمر اين نوع هپارين 4-2 برابر هپارين شکسته نشده است. اين بدان علت است که هپارين شکسته نشده، ميل زيادي براي اتصال به ماکروفاژها و اندوتليوم دارد که ماحصل آن کليرانس کبدي سريع‌تر خواهد بود. در مقابل LMWH از چنين ميل بالايي براي اتصال به ماکروفازها و اندوتليوم برخوردار نيست. در نتيجه کليرانس کبدي آن آهسته‌تر و نيمه عمر پلاسمايي آن طولاني‌تر است. اين نيمه عمر طولاني به علاوه فراهمي‌زيستي بيشتر LMWH، امکان استفاده يک تا دو بار در روز اين دارو را فراهم مي‌سازد.
سوم اينکه مخلوط زنجيره‌هاي پلي‌ساکاريدي در هپارين شکسته نشده با تغييراتي در تاثير باليني مشاهده شده آن همراه است. اين تغيير ممکن است به عواملي مانند جذب، مکانيسم عمل، بيماري زمينه‌اي فرد، خصوصيات ذاتي بيمار و تفاوت در مشخصات فرآورده‌هاي تجاري موجود در بازار نسبت داده شود. در نتيجه استفاده صحيح از هپارين شکسته نشده در شرايط باليني نيازمند پايش مرتب و تنظيم دوز برحسب مورد است که چنين کاري درباره هپارين با وزن مولکولي کم لازم نيست.
در مجموع انديکاسيون‌هاي استفاده از هپارين با وزن ملکولي کم عبارت‌اند از:
درمان بيماران مبتلا به ترومبوز وريدي عمقي حاد (DVT) با يا بدون آمبولي ريوي در بيماران بستري
پروفيلاکسي DVT در جراحي‌هاي شکم، تعويض مفصل ران، تعويض مفصل زانو يا در بيماران بستري که طي دوره حاد بيماري خود محدوديت شديد حرکت دارند.
درمان بيماران مبتلا به DVT بدون آمبولي ريه به صورت سرپايي
پروفيلاکسي از عوارض ايسکميک آنژين ناپايدار و انفارکتوس ميوکارد بدون موج Q
درمان انفارکتوس‌ ميوکارد همراه با بالا رفتن قطع ST که به صورت طبي يا به کمک مداخلات  کرونري از طريق پوست (PCT) درمان شده باشد.

انوکساپارين
انوکساپارين نوعي هپارين با وزن مولکولي کم (LMWH)‌ است که از شکستن زنجيره‌هاي پلي‌ساکاريدي بزرگ‌تر هپارين از طريق دپليمريزاسيون آنزيمي يا شيميايي به دست مي‌آيد. انوکساپارين فرآورده‌اي پيچيده است که منحصرا از هپارين به دست آمده‌ از روده خوک تهيه مي‌شود. در حال حاضر انوکساپارين را نمي‌توان براساس آزمون‌هاي فيزيکي–شيميايي به‌تنهايي مورد ارزيابي قرار داد و کيفيت آن بايد با روش‌هاي
فيزيکي–شيميايي و بيولوژيک همراه با کنترل فرآيند توليد ارزيابي شود. انوکساپارين خواص بيولوژيک و باليني خود را از ساختار اجزاي پلي‌ساکاريدي خود به دست مي‌آورد، هرچند که هنوز اين ويژگي‌هاي ساختاري خاص پلي‌ساکاريدها که طيف اثرات بيولوژيک و باليني انوکساپارين را ايجاد مي‌کنند، به طور کامل شناخته نشده‌اند. براساس پژوهش‌هاي فعلي مشخص شده که تفاوت‌ جزيي در ساختمان زنجيره‌هاي پلي‌ساکاريدي خاص مي‌تواند به تفاوت‌هاي عمده در فعاليت بيولوژيک منجر شود که به نوبه خود اهيمت باليني فراواني دارد.
انوکساپارين مجموعه‌اي از انواع متفاوت مولکول‌هاي پلي‌ساکاريدي است که هر يک از آنها پلي‌مري هستند که از زنجيره‌هاي خطي کربوهيدرات‌ها تشکيل شده‌اند. پلي‌ساکاريدهاي انوکساپارين از نظر طول از 2 مولکول تا 26 مولکول (يا حتي بيشتر) تشکيل شده‌اند.
80-70 از مولکولهاي انوکساپارين شامل زنجيره‌هاي پلي‌ساکاريدي هستند که کمتر از 11 ساکاريد دارند و توسط روش‌هاي تجزيه‌اي موجود شناسايي شده‌اند. 30-20 بقيه شامل زنجيره‌هايي است که بيشتر از 12 ساکاريد دارند و محدوديت روش‌هاي ذکر شده اجازه شناسايي آنها را به ما نداده است. انواع متفاوتي از اجزاي کربوهيدراتي در انوکساپارين وجود دارند که برخي از آنها طبيعي هستند و برخي به طور اختصاصي طي فرآيند ساخت انوکساپارين توليد شده‌اند. هر زنجيره منحصر به فرد پلي‌ساکاريدي از زيرمجموعه خاصي از اجزاي کربوهيدراتي در دسترس تشکيل شده است که با نظم ويژه‌اي از يک سر زنجيره پلي‌ساکاريد تا سر ديگر چيده شده‌اند.
مولکول انوکساپارين به وسيله دو Fingerprint اصلي شناسايي مي‌شود که هر کدام در فعاليت‌هاي پيچيده بيولوژيک و باليني حايز نقش هستند:
حلقه anhydro 1,6: 25-15 از زنجيره‌هاي پلي‌ساکاريدي انوکساپارين حاوي حلقه anhydro 1,6 هستند. مطالعات نشان داده‌اند که علاوه بر وجود اين حلقه، ميزان آن هم در ترکيب انوکساپارين نقش مهمي در تعيين خواص فارماکولوژيک دارد. حلقه anhydro 1,6 در ايجاد آثار ضدالتهابي انوکساپارين نقش دارد. اين نقش به‌واسطه  اثر بر اجزاي سيستم تماسي و سيستم کمپلمان و نيز بر سلکتين‌ها است.
2- اتصال انوکساپارين به AT III از طريق يک پنتاساکاريد صورت مي‌گيرد که سکانس کلاسيک اتصالي به AT III ناميده مي‌شود و نقش مهمي در فعاليت ضد انعقادي دارد.اين فعاليت ناشي از اثر انوکساپارين بر پروتئين‌هاي مختلف شامل ATIII، فاکتورهاي IIa، Xa و VIIa و همچنين مهارکننده مسير فاکتور بافتي (TFPI)(1) است.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۲۷