پزشکی بالینی

نشانگان کوشينگ با نام‌ «هاروي ويليام کوشينگ»، جراح مغز و اعصاب آمريکايي که تحقيقات زيادي روي غده هيپوفيز انجام داده، شناخته مي‌شود. کوشينگ ناشي از مصرف دارو، شايع‌ترين علت شناخته شده اين بيماري است. نشانگان کوشينگ در مبتلايان به بيماري چاقي و نيز ديابت تيپ دو شيوع بيشتري دارد. در بيماران مبتلا به فشارخون و نيز آنان که گلوکز خون‌شان به خوبي کنترل نمي‌شود، شيوع نشانگان کوشينگ 2 تا 5 درصد بيشتر از ساير افراد جامعه است.

هورمون آزادکننده کورتيکوتروپين (CRH) که توسط هيپوتالاموس توليد مي‌شود، با اثر بر هيپوفيز قدامي باعث ساخت و آزادسازي کورتيکوتروپين مي‌شود. در مرحله بعدي، کواتيکوتروپين روي کورتکس آدرنال اثر کرده و موجب آزادسازي هورمون کورتيزول مي‌شود. کورتيزول تنظيم‌کننده شکست چربي و متابوليسم پروتئين‌ها و کربوهيدرات‌هاست. توليد کورتيزول قبل از بيدار شدن از خواب افزايش مي‌يابد و در چند ساعت پس از بيدار شدن به حداکثر خود مي‌رسد. سطح کورتيزول قبل از خواب و در ساعات اوليه شروع خواب در پايين‌ترين حد است.

هيپرکورتيزوليسم به معناي وجود ميزان اضافي کورتيکواستروييدها در بدن است. اين بالا بودن ميزان کورتيکواستروييدها، به خصوص کورتيزول، ممکن است به نشانگان کوشينگ منتهي شود. وجود ميزان اضافي کورتيزول در بدن در موارد نادري ناشي از توليد خوبه‌خودي کورتيزول توسط غده آدرنال است. دلايل شايع‌تر اين مشکل، تومورها و داروها هستند. مبتلايان به نشانگان کوشينگ ممکن است با علايمي نظير صورت قرص ماه شکل، چاقي مرکزي، ميوپاتي، ضعف عضلاني، بي‌حالي، هيرسوتيسم، پوکي استخوان، آمنوره، فشارخون بالا، نشانگان‌ روان‌پزشکي، خطوط پوستي، درد کمر يا ديابت قندي مراجعه کنند.

نشانگان کوشينگ ممکن است وابسته به ACTH يا غيروابسته به ACTH باشد. آزادسازي کورتيزول اضافي مرتبط با افزايش سطح ACTH، با عنوان کوشينگ وابسته به ACTH شناخته مي‌شود. شايع‌ترين علت نشانگان کوشينگ وابسته بهACTH، وجود تومورهاي وابسته به ACTH در غده هيپوفيز است. اين توده‌ها در اغلب موارد خوش‌خيم و کوچک هستند. در نشانگان کوشينگ غيروابسته بهACTH، افزايش سطح کورتيزول ارتباطي با افزايش سطح ACTH ندارد. اين نوع نشانگان کوشينگ خود به دو دسته «درون‌زاد» و «برون‌زاد» طبقه‌بندي مي‌شود. کوشينگ ناشي از مصرف دارو در گروه برون‌زادها قرار دارد که اين نوع کوشينگ، شايع‌ترين است.
مديريت درمان کوشينگ

درمان صحيح کوشينگ با هدف پيشگيري از عوارض متعدد آن ضروري است. شايع‌ترين عوارض مرتبط با بيماري‌هاي قلبي‌عروقي نشانگان کوشينگ شامل فشارخون بالا، عدم تحمل گلوکز، چاقي، بالا بودن چربي خون، افزايش انعقادپذيري خون و نشانگان متابوليک است.

براي درمان کوشينگ ناشي از دارو، قطع داروي مسبب الزامي است. البته در مورد گروهي از بيماران نظير بيماران پيوندي، قطع استروييد به مشکلات جدي مي‌انجامد. جراحي، پرتودرماني و دارودرماني براي درمان نشانگان کوشينگ ناشي از تومور توصيه مي‌شوند. در مورد تومورهاي هيپوفيز، جراحي ترانس‌اسفنوييد، خط اول درماني است. در 60 تا80 درصد از بيماران، جراحي به بهبود نشانگان کوشينگ مي‌انجامد و حدود 20 درصد از بيماران عود بيماري را تجربه خواهند کرد. جراحي يا پرتودرماني، با يا بدون درمان‌هاي دارويي در مورد اغلب اين بيماران به کار برده مي‌شود.
دارودرماني کوشينگ

درمان‌هاي دارويي موجود هيچ‌کدام عامل ايجادکننده ترشح زياده از حد کورتيزول را برطرف نمي‌کنند. هرچند که ادامه روند درمان کوشينگ با يک دارو پس از ناموفق بودن درمان جراحي يا پرتودرماني ممکن است اجتناب‌ناپذير باشد.
سه استراتژي براي درمان دارويي نشانگان کوشينگ مطرح است:مهار سنتز استروييد: اولين استراتژي، مهار سنتز استروييد است. داروهاي به کار رفته در اين روش شامل کتوکونازول، ميتوتان، متيراپون و اتوميديت هستند. اين داروها از طريق مکانيسم‌هاي متفاوتي تبديل کلسترول را به کورتيزول بلوک مي‌کنند. در نتيجه به کاهش سطح کورتيزول و بهبود علايم نشانگان کوشينگ مي‌انجامند، اما در پيش گرفتن اين استراتژي معايبي به دنبال خواهد داشت: داروها با دوزي بسيار بالاتر از دوزهاي معمول خود بايد توسط بيماران مصرف شوند، بيماران به ندرت پس از قطع دارو در فاز بهبود باقي مي‌مانند و در اغلب موارد درمان استروييد جايگزيني براي پيشگيري از نارسايي آدرنال اجتناب‌ناپذير است. در ضمن، هيچ‌کدام از داروهاي نام‌برده از سوي سازمان غذا و داروي آمريکابراي درمان نشانگان کوشينگ مورد تاييد قرار نگرفته‌اند.

همان‌طور که مي‌دانيم شايع‌ترين عارضه کتوکونازول، مهار مسير سيتوکروم P450 است. اين مهار به توقف توليد کورتيزول و در نتيجه بهبود علايم کوشينگ مي‌انجامد. درمان با کتوکونازول با دوز روزانه 400 تا 600 ميلي‌گرم شروع مي‌شود و به ميزان 1200 تا 1600 ميلي‌گرم افزايش داده مي‌شود.

ميتوتان يک داروي ضدنئوپلاستيک است که در دوزهاي بالا فعاليت آدرنوليتيک از خود نشان مي‌دهد و در نهايت به آتروفي کورتکس آدرنال مي‌انجامد. ميتوتان با دوز 5/0 تا 1 گرم در روز شروع شده و هر 1 تا 4هفته دوز دارو افزايش داده مي‌شود. در دوزهاي بالاتر از 4 گرم در روز ممکن است آسيب غيرقابل جبران کورتکس آدرنال رخ دهد.

متيراپون، مي‌تواند به تنهايي يا در کنار پرتودرماني براي بيماران تجويز شود. به طور معمول دوز آغازين دارو 5/0 تا 1 گرم در روز است که در نهايت تا دوز 6 گرم افزايش داده مي‌شود.
اتوميديت تنها داروي موجود در اين زمينه است که مي‌توان آن را به صورت داخل وريدي تجويز کرد. مشاهده کاهش قابل توجه کورتيزول طي 12 ساعت ابتدايي شروع درمان گزارش شده است. تعديل ACTH هيپوفيز: دومين استراتژي تعديل ACTH آزاد شده از هيپوفيز است که به کاهش ترشح کورتيزول از آدرنال مي‌انجامد. پاسخ درماني به اين استراتژي اندک بوده و مطالعات چندان وسيعي نيز در اين زمينه انجام نشده است. داروهايي که معمولا براي اين منظور نسخه مي‌شوند عبارت‌اند از: سيپروهپتادين، اکتروتايد و اسيد والپروييک.مهار فعاليت کورتيزول: سومين استراتژي، شامل تجويز دارويي است که فعاليت کورتيزول را بلوک مي‌کند. ميفه‌پريستون به طور رقابتي اتصال گلکوکورتيکوييد، آندروژن و پروژستين را به گيرنده‌ها مهار مي‌کند.

منبع: نشریه سپید شماره ۲۰۸