پزشکی بالینی

NSAIDs گروهي از ترکيبات هتروژن و داراي خواص ضدالتهابي، ضددرد و ضدتب هستند که به سه گروه تقسيم مي‌شوند: 1)ساليسيلات‌ها مانند آسپيرين، 2)مشتقات اسيد پروپيونيک مانند ايبوپروفن و ناپروکسن و 3) پارا-آمينوفنول‌ها مانند استامينوفن که با وجود دارا بودن فعاليت ضعيف مهارکننده COX، فعاليت ضدالتهابي اندکي دارد، به ويژه در محيط داراي پراکسيد بالاي مفاصل مبتلا به استئوآرتريت. اساس مکانيسم عمل NSAIDs، مهار ايزوآنزيم‌هاي COX، يعني 1-COX و 2-COX است. 1-COX در اکثر سلول‌ها و بافت‌هاي طبيعي وجود دارد، سنتز پروستاگلاندين‌ها را تحريک مي‌کند، تجمع پلاکتي، هوموستاز عروقي، تماميت مخاطي دستگاه گوارشي و عملکرد سيستم کليوي را تنظيم مي‌کند، ولي 2-COX يک مدياتور کليدي التهاب است و توليد آن در پاسخ به محرک‌هاي التهابي، القاء شده و موجب شروع درد و پاسخ التهابي مي‌شود.

اثر ضددردي NSAIDs به مهار 2-COX و عوارض جانبي گوارشي آنها به مهار 1-COXنسبت داده مي‌شود. پيش‌‌بيني مي‌شد که مهار اختصاصي 2-COX ضمن حفظ فعاليت ضدالتهابي، باعث عدم يا حداقل سميت گوارشي شود، اما مهار 2-COX به کاهش توليد پروستاگلاندين I2 در اندوتليوم عروقي منجر شده که مي‌تواند باعث افزايش خطر ترومبوز گردد.

در دردهاي حاد، اثرات ضددرد NSAIDs غيرآسپيريني مشابه دوزهاي آغازين اپيوييدها است، ولي بر خلاف اپيوييدها، NSAIDs داراي يک سقف دوز هستند که بالاتر از آن هيچ تسکين دردي ايجاد نمي‌شود؛ گرچه دوزهاي بالاتر کماکان اثرات ضدالتهابي خواهند داشت. مطالعات باليني در بيماران مبتلا به آرتريت نشان داده که NSAIDs غيرآسپيريني از نظر کاهش درد، تورم مفصلي و مدت خشکي صبحگاهي و همچنين بهبود قدرت و تحرک بيمار مشابه آسپيرين هستند.

شواهد فزاينده‌اي التهاب را بخش مهمي از پاتوژنز استئوآرتريت و درد ناشي از آن نشان مي‌دهند. سيتوکين‌هاي التهابي و پروتئازها در فرآيند تخريب مفصل و اختلال nociception نقش‌هاي متفاوتي دارند. تفاوت‌هاي فردي در ميزان التهاب و حساسيت به nociception مي‌تواند توضيح دهد (حداقل تا حدي) که چرا برخي از بيماران داراي بيماري راديوگرافيک محدود، درد شديدي دارند، در حالي که بقيه بيماران داراي تخريب مفصلي شديدتر، داراي درد خيلي کمي هستند. به همين دليل استفاده از آنالژزيک‌هاي بدون خواص ضدالتهابي مانند استامينوفن، تنها موجب تسکين درد بدون اثر سودمند باليني ضدالتهابي مي‌شوند. بيماران بدون شرايط منع مصرف، يعني درد به مدت بيشتر از 2 هفته، درد همراه با تهوع يا استفراغ شديد، ضعف در هر يک از اندام‌ها، درد در يک مفصل قرمز، گرم يا متورم، شک به بارداري و افزايش شدت درد يا هر تغييري در خصوصيت درد، مي‌توانند با استفاده از يک
OTC NSAIDs به مدت 10 روز يا کمتر خود درماني نمايند.

تا 4 درصد بيماران مصرف کننده NSAIDs غيرانتخابي، دچارعوارض گوارشي جدي در دوزهاي تجويزي مي‌شوند. مطالعات اندوسکوپيک نشان مي‌دهند که تا 30 درصد از مصرف‌کنندگان طولاني‌مدت NSAIDs غيرانتخابي ممکن است زخم‌هاي گاستريک يا دئودونال پيدا کنند. خطر ايجاد عوارض گوارشي در بيماران زير بالاتر است: بيماراني که با دوزهاي بالاي NSAIDs يا براي مدت‌هاي طولاني درمان مي‌شوند، مصرف هم زمان چند NSAIDs، سابقه قبلي زخم يا خون‌ريزي، سن 60 سال و بالاتر، مصرف هم‌زمان آسپيرين، کورتيکواستروييدها يا آنتي‌کوآگولانت‌ها.

در آمريکا به علت استفاده از دوزهاي پايين‌تر NSAIDs و درمان هم‌زمان با مهارکننده‌هاي پمپ پروتون، عوارض گوارش ناشي از NSAIDs از سال 1992 کاهش يافته‌اند. اگرچه مهارکننده‌هاي اختصاصي 2-COX خطر عوارض گوارشي را به طور کامل حذف نمي‌کنند، اکثر مطالعات باليني نشان مي‌‌دهند که شيوع عوارض گوارش فوقاني آنها از مهارکننده‌هاي غيرانتخابي پايين‌تر است.

تعدادي از مطالعات نشان داده‌اند که مهارکننده‌هاي اختصاصي 2-COX با افزايش خطر سميت قلبي عروقي همراه هستند. مطالعه VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) افزايش 5 برابري شيوع انفارکتوس ميوکارد را در بيماران آرتريت روماتوييدي درمان شده با روفکوکسيب در مقايسه با ناپروکسن نشان داد. در يک مطالعه باليني تصادفي شده و با کنترل دارونما روي 2546 بيمار با سابقه آدنوم‌هاي کولورکتال به‌مدت 18 ماه و به منظور ارزيابي روفکوکسيب در پيشگيري از نئوپلازي کولورکتال، بيماراني که به طور تصادفي در گروه روفکوکسيب قرار گرفته بودند، درمقايسه با بيماران گروه دارونما، 2 برابر افزايش در حوادث عروقي داشتند. نتيجه اين مطالعات و ديگر مطالعات باليني، مطرح کننده يک اثر کلاس دارويي بود. در حال حاضر، تنها NSAID اختصاصي 2-COX در دسترس در آمريکا، سلکوکسيب است و شواهد افزايش خطر قلبي عروقي درباره آن در مطالعات مختلف، متضاد هستند.

به علت خطرات قلبي عروقي ناشي از NSAIDs اختصاصي و با وجود فقدان يک نتيجه‌گيري مشخص درباره خطر بالقوه قلبي عروقي در مورد NSAIDs غيرانتخابي، اداره نظارت بر غذا و داروي آمريکا درخواست کرده که تمام NSAIDs تجويزي يک هشدار «black box» داشته باشند مبني بر اينکه «NSAIDs مي‌توانند موجب افزايش خطر حوادث ترومبوتيک قلبي عروقي جدي، انفارکتوس ميوکارد و حوادث مغزي شوند.» به دنبال اين مسايل اداره نظارت بر غذا و داروي آمريکا مرور نظام‌‌مندي روي NSAIDs انجام داد که نشان داد ايمني قلبي عروقي ناپروکسن به ميزان متوسطي بيشتر از هر NSAID اختصاصي 2-COX است، اما ايمني قلبي عروقي بقيه NSAIDs غيرانتخابي (بيشتر اطلاعات درباره ايبوپروفن و ديکلوفناک است) مشابه ايمني NSAIDs اختصاصي 2-COX مي‌باشد. به علاوه، مطالعات مشاهده‌اي و آناليزهاي غيرمستقيم مطالعات تصادفي شده، خطر قلبي عروقي ناپروکسن را در مقايسه با دارونما، خنثي نشان دادند، ولي در مورد ايبوپروفن و ديکلوفناک خطر حوادث قلبي عروقي افزايش نشان مي‌دهد.

آسپيرين به طور گسترده‌اي در بيماران استئوارتريت به منظور پيشگيري از بيماري‌هاي قلبي عروقي مصرف مي‌شود. به نظر مي‌رسد ايبوپروفن فعاليت مهار کننده پلاکتي آسپيرين را خنثي کرده و اثرات محافظتي قلبي آسپيرين را محدود مي‌سازد که شايد اين تداخل ناشي از مهار رقابتي 1-COX باشد. معلوم نيست که اين مساله در مورد بقيه NSAIDs غيرانتخابي صادق باشد، اما ناپروکسن برخلاف ايبوپروفن، وقتي همراه با دوز پايين آسپيرين تجويز مي‌شود، داراي اثر ضدپلاکتي برابر با دوز پايين آسپيرين به تنهايي مي‌باشد. بايد دقت کرد که NSAIDs اختصاصي 2-COX هنگامي که هم زمان با دوز آسپيرين تجويز مي‌شوند، پروفايل ايمني گوارش خود را از دست مي‌دهند.

منبع: نشریه سپید شماره ۱۵۹