پزشکی بالینی

در کار باليني، آگاهي از انتروپاتي ناشي از NSAIDs کم است. يک دليل آن، اين است که اين عوارض معمولا بدون علامت هستند و تا همين اواخر تشخيص آنها تنها از طريق آزمايش‌هايي ممکن بوده که در کار باليني در دسترس نبوده‌اند.

مکانيسم‌هاي دخيل
مي‌دانيم که سميت NSAIDs براي دستگاه گوارش فوقاني را ناشي از دو مکانيسم آسيب موضعي مستقل از پروستاگلاندين و مهار سيستميک آنزيم سيکلواکسيژناز يک مي‌دانند، اما مکانيسم پاتوژنيک منجر به تغييرات التهابي در دستگاه گوارش انتهايي کمتر شناخته شده‌اند. يک مکانيسم عمل پيشنهادي اين است که دارو موجب تغييراتي در متابوليسم موضعي ايکوزانوييد به همراه سميت موضعي دارو مي‌شود که در اثر گردش انتروهپاتيک دارو افزايش مي‌يابد. اين اثرات، يک‌پارچگي سلولي مخاط را بر هم زده که خود باعث افزايش نفوذپذيري اپيتليال مي‌شود. افزايش نفوذپذيري روده‌اي، مخاط را در معرض توکسين‌ها و عوامل مضر داخل مجرا مانند باکتري‌ها و محصولات ناشي از تجزيه آنها، اسيدهاي صفراوي و ترشحات پانکراسي قرار داده و يک واکنش التهابي ايجاد مي‌کند. اين التهاب مي‌تواند از خفيف تا شديد بوده که ايجاد اروزيون و زخم مي‌نمايد.
نوتروفيل‌ها در اين آسيب نقش مهمي دارند و به نظر مي‌رسد باکتري‌هاي روده‌اي، جاذب شيميايي اصلي براي نوتروفيل‌ها باشند. همچنين داروهاي ضدميکروبي از قبيل تتراسايکلين، کانامايسين، مترونيدازول يا نئومايسين باعث کمک به بهبود انتروپاتي NSAIDs مي‌شوند. دليل ديگر براي نقش باکتري‌هاي روده عبارت است از شباهت‌هاي بين آسيب روده‌اي ناشي از ايندومتاسين و بيماري کرون. ضايعات هر دو بيماري، نه تنها به لحاظ آناتوميکي (ماکرو و ميکرو) شبيه هستند، بلکه هر دو به داروهاي مشابهي حساس مي‌باشند، مانند سولفاسالازين، استروييدها، ترکيبات سرکوب‌کننده ايمني و آنتي‌بيوتيک‌ها. بازگردش انتروهپاتيک NSAIDs نيز مي‌تواند عامل مهمي محسوب شود.
ميزان افزايش نفوذپذيري، به قدرت مهار کننده COX بستگي دارد و با تجويز مهارکننده‌هاي اختصاصي COX-2 کاهش مي‌يابد. به دنبال افزايش نفوذپذيري، آبشاري از حوادث توسط توکسين‌ها و باکتري‌ها راه مي‌افتد که منجر مي‌شود به التهاب و زخم مخاطي که در نهايت به خونريزي، سوراخ شدگي يا تنگي روده به علت فيبروز در مرحله ترميم مي‌انجامد.
پيشگيري و درمان
در حال حاضر روش موثري براي پيشگيري از ضايعات روده‌اي همراه ناشي از NSAIDs در دسترس نيست. استفاده از داروهاي داراي پوشش روده‌اي يا داروهاي آهسته‌رهش مي‌تواند موجب انتقال آسيب به محل‌هاي ديستال دستگاه گوارش شود. از آنجايي که به نظر مي‌رسد تمام NSAIDs غير‌انتخابي موجب انتروپاتي ناشي از NSAIDs مي‌شوند، دليل زيادي براي تغيير به يک NSAID
غير‌انتخابي ديگر وجود ندارد. تنها استثنا  مي‌تواند تغيير دارو به يک NSAIDs انتخابي COX-2 باشد، زيرا در برخي از مطالعات اين داروها براي دستگاه گوارش تحتاني ايمن‌تر از NSAIDs غير انتخابي نشان داده‌ شده‌اند.
تا به حال دو استراتژي اصلي براي به حداقل رساندن اثرات NSAIDs در دستگاه گوارش فوقاني وجود دارد. مهارکننده‌هاي پمپ پروتون يا PPI ترشح اسيد معدي را مهار مي‌کنند و سوء هاضمه و آسيب معده‌اي ناشي از NSAIDs را کاهش مي‌دهند، ولي نمي‌توانند از روده کوچک محافظت نمايند. بر عکس، مهارکننده‌هاي COX-2 در سراسر دستگاه گوارش فاقد اثر روي سنتز پروستاگلاندين وابسته به COX-1 هستند و بايد عاري از اثرات مضر روي دستگاه گوارش شامل روده کوچک و کولون باشند.
نشان داده شده که ترکيب يک PPI با يک NSAID غير انتخابي قادر به پيشگيري از آسيب رودهاي ناشي از تجويز کوتاه‌مدت ناپروکسن يا ايبوپروفن نيست. اگر قرار است که از انتروپاتي ناشي از NSAIDs پيشگيري شود، منطقي است که ميزوپروستول هم‌زمان با NSAID تجويز شود. ميزوپروستول حتي در موارد انتروپاتي ناشي از NSAIDs مستقر شده نيز مي‌تواند مؤثر باشد، ولي با اينکه ميزوپروستول آنمي بيماران مبتلا به انتروپاتي NSAIDs ثابت شده را بهبود مي‌بخشد، توانايي آن در برگرداندن تغييرات نفوذپذيري روده‌اي ناشي از ايندومتاسين يا ناپروکسن مورد بحث است.
مهارکننده‌هاي انتخابي COX-2  مي‌توانند جايگزيني براي NSAIDs غيرانتخابي به منظور پيشگيري از آسيب گوارشي در دستگاه گوارش تحتاني باشند. اين عوامل در داوطلبان سالم آسيب کمتري به روده کوچک مي‌رسانند و نسبت به NSAIDs غير انتخابي، عوارض جانبي خفيف‌تري در دستگاه گوارش تحتاني ايجاد مي‌کنند. در حالي که جامعه پزشکي در اين رابطه منتظر نتايج مطالعه  در دست انجام CONDOR است که ايجاد عوارض در سراسر دستگاه گوارش را با مقايسه بين سلکوکسيب و ديکلوفناک به علاوه امپرازول مورد مطالعه قرار داده، توجه به سمت NSAIDs آزاد کننده اکسيد نيتريک (مانند
NO-naproxen) جلب شده است. مطالعات پيش باليني با اين ترکيبات، کاهش عوارض جانبي روده‌اي (زخم و خون‌ريزي) را نشان داده است.

سولفاسالازين
تشابهات پاتولوژيک بين انتروپاتي ناشي از NSAIDs و بيماري‌هاي التهابي روده (IBD) به اين احتمال منجر شد که سولفاسالازين مي‌تواند يک انتخاب درماني ممکن در انتروپاتي ناشي از NSAIDs باشد. در مطالعه‌اي که در اين زمينه انجام شد، سولفاسالازين به ميزان قابل‌توجهي التهاب روده‌اي و از دست رفتن خون را کاهش داد.

آنتي‌بيوتيک‌ها
مطالعات متعددي نشان داده‌اند که باکتري‌هاي داخل مجرايي نقش مهمي در پاتوژنز آسيب روده کوچک ناشي از NSAIDs دارند و انتقال انتروباکتري‌ها به درون مخاط، اولين مرحله‌اي است که موجب به جريان افتادن حوادث به تشکيل ضايعات بزرگ منجر مي‌شود. عوامل آنتي‌باکتريال، انتروپاتي ناشي از NSAIDs را کاهش داده يا درمان مي‌کنند. نشان داده شده که مترونيدازول به ميزان قابل‌توجهي از افزايش نفوذ‌پذيري روده‌اي ناشي از ايندومتاسين در داوطلبان سالم پيشگيري مي‌کند و موجب کاهش التهاب و از دست رفتن خون در بيماران روماتولوژيک مصرف کننده NSAIDs مي‌‌شود. در دسترس بودن آنتي‌بيوتيک‌هاي موثر و داراي جذب ضعيف مانند «ريفاکسيمين» (Rifaximin) مي‌تواند انتخاب‌هاي درماني جديدي براي کاهش آسيب روده‌اي در بيماران در اختيار بگذارند. البته هنوز مطالعات باليني به طور رسمي روي انسان‌ها براي ارزيابي تاثير آنتي‌بيوتيک‌ها در پيشگيري از آسيب روده‌اي ناشي از NSAIDs انجام نشده‌اند.
توضيح: با توجه به اهميت تشخيص انتروپاتي ناشي از NSAIDs، در صورت درخواست هر يک از خوانندگان، مي‌توانيم مقاله را برايشان ايميل کنيم.

وقوع عوارض جانبي داروهاي ضدالتهابي غيراستروييدي در  دستگاه گوارش تحتاني
عارضه فرکانس (درصد)
افزايش نفوذپذيري روده 70-44
التهاب روده 70-60
از دست دادن خون و آنمي 30
سوء‌جذب 70-40
از دست دادن پروتئين 10
زخم مخاطي 40-30
عوارض نيازمند به بستري شدن 9/0-3/0
ديافراگم‌هاي روده کوچک کمتر از 1

منبع: نشریه سپید شماره ۱۶۴