دارو35- درمانهاي دارويي چاقي
چاقي (اندکس توده بدني [BMI] مساوي يا بيشتر از 30) و اضافه وزن (BMI مساوي يا بيشتر از 25) شايعترين اختلالات تغذيهاي هستند. اين دو معضل بزرگ دنياي امروز، با اختلالات متعددي همراه هستند که ميتوان به هيپرتانسيون، عدم تحمل گلوکز، هيپرليپيدمي و آپنه خواب انسدادي اشاره کرد.
در تاريخ پزشکي درمان چاقي بسيار مشکل بوده و يک درمان موثر و مفيد، براي آن که نياز اکثر بيماران را به رفع سريع بيماري و ايجاد نتايج درازمدت برآورده سازد، وجود ندارد. براي از دست دادن يک پاوند (453 گرم) بافت آديپوز به 3500 کالري کاهش نياز است و اکثر متخصصان هم توصيه ميکنند نبايد بيشتر از 1 تا 2 پاوند در هفته وزن کم کرد، در نتيجه کاهش وزن، روندي آهسته است و ميزان خسته شدن و رها کردن آن خيلي بالا، بنابراين چاقي اختلالي مزمن است و درمان بايد با انتظار طولاني بودن روند درمان آغاز شود.
رژيمهاي ناموفق
داروهاي کاهش وزن به عنوان کمک به رژيم غذايي و ورزش ارايه شدند، به اميد آنکه به کاهش وزن اوليه و رسيدن بيمار به «وزن بدني مطلوب» کمک کنند. متاسفانه، اين رژيمهاي کوتاهمدت، ناموفق و ميزان شکست بالا بود. در حال حاضر تعداد اندکي از داروها توسط اداره نظارت بر غذا و داروي آمريکا براي درمان چاقي در بزرگسالان تاييد شده و هر کدام از آنها بايد به عنوان بخشي از يک برنامه جامع کاهش وزن شامل رژيم غذايي و فعاليت بدني استفاده شود. اين داروها و چند داروي ديگر براي کاهش وزن مورد مطالعه قرار گرفتهاند، ولي هر يک داراي مشکلاتي هستند و معمولا پس از توقف مصرف، به افزايش وزن منجر ميشوند. در جدول زير، اين داروها توضيح داده شدهاند.در مورد اکثر داروهاي کاهش وزن، ميزان قطع مصرف 30 تا 40 درصد است که تحت تاثير عوارض جانبي و فقدان تاثير قرار دارد. اگرچه تغييرات رفتاري شامل محدويتهاي غذايي و ورزش مناسب، درمان ارجح چاقي هستند، پژوهش و توسعه در درمان دارويي چاقي کماکان ادامه دارد.
موسسه ملي سلامت آمريکا توصيه ميکنند که پيش از آغاز درمان دارويي چاقي، درمانهاي غير دارويي بايد حداقل به مدت شش ماه آزمايش شوند.
انتخاب اول
انتخاب اوليه داروي کاهش وزن، تجربي بوده و با در نظر گرفتن مشکلات پزشکي زمينهاي، داروهاي مصرفي همزمان، تداخلات دارويي بالقوه، تاييديه براي استفاده درازمدت و قيمت، صورت ميگيرد. بيماراني که در اولين ماه درمان حداقل دو کيلوگرم کاهش وزن نداشته باشند، بايد مورد ارزيابي مجدد شامل بررسي ميزان رعايت توصيههاي غذايي و ورزشي قرار گيرند و تنظيم دوز را برايشان در نظر گرفت. اگر باز هم کاهش وزن اندک باشد، درمان بايد متوقف شود. نشان داده نشده که شايد درمان ترکيبي (سيبوترامين به علاوه اورليستات) کاهش وزن را افزايش دهد، ضمن اينکه ممکن است عوارض جانبي را زياد کند، بنابراين خارج از مطالعات باليني توصيه نميشود. همچنين هنگام انتخاب يک داروي اوليه براي کاهش وزن يا هنگام ارزيابي بيماراني که رژيم کاهش وزن آنها شکست خورده، مهم است مشخص شود آيا بيمار هيچ داروي ديگري که بتواند وزن را زياد کند، مصرف ميکند يا خير. براي مثال، افزايش وزن ناشي از داروهاي رواني، مانند ضدافسردگيها (مهارکنندههاي انتخابي باز جذب سروتونين يا SSRIs، ضد افسردگيهاي سهحلقهاي)، آنتيسايکوتيکها (بهويژه کلوزاپين، اولانزاپين، ريسپريدون)، ضدتشنجها (والپروييک اسيد، کاربامازپين، گاباپنتين) و ليتيوم شايع است. عوامل آنتيديابتيک مانند انسولين، سولفونيلاورهها (گليبورايد، گليپيزايد) و تيازوليدينديونها (روزيگليتازون، پيوگليتازون) به طور شايعي موجب افزايش وزن ميشوند. کورتيکواستروييدها، داروهاي کاهنده فشارخون مرکزي (متيلدوپا، کلونيدين) و دپومدروکسي پروژسترون استات نيز با افزايش وزن همراه بودهاند. اگر اين داروها متوقف شده يا با داروهاي خنثيتري به لحاظ افزايش وزن بدن جايگزين شوند، کاهش وزن ميتواند موفقيتآميزتر باشد.
در مورد کنترل ديابت ميتوان درمان را به رژيمي شامل متفورمين، اکسناتيد يا پراملينيتيد تغيير داد. متفورمين را حتي ميتوان بهمنظور تسريع کاهش وزن در بيماراني به کار برد که در هنگام مصرف داروهاي آنتيسايکوتيک به ميزان بيش از 10 درصد وزن بدني قبل از درمانشان، افزايش وزن پيدا ميکنند.
سرکوبکنندههاي اشتها
اکثر سرکوب کنندههاي اشتها از راه افزايش نوراپينفرين، دوپامين، سروتونين يا ترکيبي از آنها در سيستم عصبي مرکزي عمل ميکنند. طبقهبندي اين عوامل عبارت است از عوامل نورآدرنرژيک (بزنفتامين، دياتيلپروپيون، فنديمترازين، فنترمين)، عوامل سروتونرژيک (دکسفنفلورامين، فنفلورامين، فلوکستين) و عوامل نورآدرنرژيک-سروتونرژيک مخلوط (سيبوترامين).
عوامل نورآدرنرژيک: اين عوامل بسياري از ويژگيهاي فارماکولوژيک نوراپينفرين را دارا بوده و انتقال عصبي کاتکولآمين را افزايش ميدهند، در نتيجه به افزايش فعاليت سمپاتيک و کاهش اشتها منجر ميشوند. برخي از عوامل نورآدرنرژيک بر گيرندههاي دوپامينرژيک در هيپوتالاموس نيز اثر ميکنند. آمفتامين در گذشته براي تسريع کاهش وزن به کار ميرفت، ولي به علت پتانسيل بالاي سوءاستفاده، ساختمان شيميايي آن دستکاري شد تا جايگزينهاي مناسبتري به دست آيند. ترکيبات به دست آمده اثر آنورکتيک (کاهش اشتها) آمفتامين را حفظ کرده، ولي کاهش زيادي در آثار تحريکي و پتانسيل سوءاستفاده دارند. از ميان عوامل آدرنرژيک در دسترس، فنترمين بيشترين استفاده را در کار باليني دارد. فنيلپروپانولآمين، يک سرکوبکننده اشتهاي بدون نياز به نسخه بود، ولي به دليل همراهي آن با سکته مغزي هموراژيک در زنان، از بازار پس گرفته شد.
فنترمين: فنترمين شبيه به آمفتامين بوده و با تغيير انتقال عصبي نورآدرنرژيک، موجب کاهش اشتها ميشود، اما اثر آن بر انتقال عصبي دوپامينرژيک صفر يا ناچيز بوده، در نتيجه پتانسيل سوء استفاده آن کاهش يافته است. انديکاسيون فنترمين، عبارت است از کنترل چاقي اگزوژن به صورت کمکدرماني کوتاهمدت (تا 12 هفته) در يک رژيم کاهش وزن بر اساس ورزش، تغييرات رفتاري و محدوديت کالري براي بيماران داراي BMI اوليه مساوي يا بيشتر از 30 و يا مساوي يا بيشتر از 27، در صورت وجود عوامل خطر ديگر مانند هايپرتانسيون، ديابت يا هيپرليپيدمي. شايعترين عوارض جانبي فنترمين عبارتند از: خشکي دهان، سر درد، بيخوابي، عصبي بودن، تحريکپذيري و يبوست که استفاده ادامهدار آن را محدود ميسازند. تپش قلب، تاکيکاردي و افزايش فشار خون نيز ممکن است ايجاد شود. در اثر استفاده ادامهدار، تحمل ايجاد ميشود و فنترمين بياثر ميگردد، در نتيجه خطر وابستگي و سوء مصرف بالا ميرود. در طول مصرف يا تا فاصله 14 روز از مصرف فنترمين، به علت احتمال ايجاد بحران فشار خون، استفاده از مهارکنندههاي مونوآميناکسيداز منع مصرف دارند. ديگر داروهاي داراي فعاليت در سيستم عصبي مرکزي نيز بايد با احتياط استفاده شوند. فنترمين در افراد مبتلا به بيماريهاي زير نبايد مصرف شود: هايپرتيروييديسم، گلوکوم، آژيتاسيونها، آرتريواسکلروز پيشرفته، بيماري قلبي عروقي علامتدار، هايپرتانسيون متوسط تا شديد و سابقه سوءمصرف مواد.
عوامل سروتونرژيک
عوامل سوتونرژيک از لحاظ تئوري، با کاهش رفتار جست و جوي غذا و کاهش مقدار غذاي مصرفي در يک وعده غذايي يا دوره غذا خوردن، بر مصرف غذا تأثير ميگذارند. به علاوه، گزارش شده که داروهاي سروتونرژيک نرخ متابوليک پايه را به ميزان 100 کالري در روز افزايش ميدهند که خود ميتواند نقش کوچکي در کاهش وزن داشته باشد.
در حال حاضر هيچ داروي سروتونرژيک مورد تأييد اداره نظارت بر غذا و داروي آمريکا براي کاهش وزن در دسترس نيست، هرچند فلوکستين در اين زمينه مورد مطالعه قرار گرفته است. فنفلورامين و دکسفنفلورامين به علت خطر بيماري دريچهاي قلب و هيپرتانسيون ريوي در سال 1997 داوطلبانه از بازار خارج شدند.
فلوکستين
فلوکستين يک SSRIs است که با افزايش دماي پايه بدن ميتواند مصرف انرژي را بالا ببرد. هرچند اين دارو براي درمان افسردگي، بيماري پانيک، بوليميا و بيماري وسواسي - اجباري تأييديه اداره نظارت بر غذا و داروي آمريکا را دارد، براي کاهش وزن به تأييد اين اداره نرسيده است. از سويي، مطالعات اوليه نشان دادند که فلوکستين در درمان چاقي مؤثر است. تأثير بخشي آن براي کاهش وزن در دراز مدت نشان داده نشده است. براي مثال، اخيرا يک متاآناليز نشان داد که در يک برنامه کاهش وزن که شامل محدوديت کالري بود، فلوکستين (در دوزهاي 60 ميليگرم در روز) و ديگر SSRIs در 6 تا 12 ماه اول موجب افزايش ميزان کاهش وزن شدند، ليکن پس از 12 ماه فقط نيمي از مطالعات، کاهش وزن ادامهدار را در مقايسه با دارونما گزارش کردند.
عوامل آدرنرژيک/ سروتونرژيک
داروي سيبوترامين (تنها داروي آدرنرژيک/ سروتونرژيک در دسترس براي کنترل چاقي)، يک مهارکننده قدرتمند بازجذب نوراپينفرين و سروتونين و مهارکننده ضعيف بازجذب دوپامين است. انديکاسيون تجويز آن براي بيماران چاق داراي شاخص توده بدني اوليه مساوي يا بيشتر از 30 يا شاخص توده بدني مساوي يا بيشتر از 27 در حضور عوامل خطر ديگر (مانند هيپرتانسيون کنترل شده، ديابت، ديس ليپيدمي) تاييد شده است. اعتقاد بر اين است که سيبوترامين و متابوليتهاي آن از طريق 2 مکانيسم اثر کاهش وزن خود را اعمال ميکنند. اول، با مهار برداشت مونوآمين، اشتها را به روشي مشابه ديگر SSRIs سرکوب ميکند. دوم، با فعال کردن ?3-system در بافت آديپوز قهوهاي، ميتواند به طور غير مستقيم توليد گرما را تحريک کند. سيبوترامين ابتدا براي فعاليت ضدافسردگياش مورد آزمايش قرار گرفته بود، ولي ديده شد که هم در افراد سالم و هم در بيماران افسرده موجب کاهش وزن ميشود. در دو متاآناليز، بيماراني که براي 12 ماه سيبوترامين دريافت ميکردند، در مقايسه با دارونما، 2/4 تا 5/4 کيلوگرم کاهش وزن پيدا کردند. سيبوترامين با افزايش متوسطي در ضربان قلب و فشار خون، ولي بهبود اندکي در کلسترول ليپوپروتئين، تريگليسريدها و کنترل قند خون در بيماران ديابتي همراه بود. در مطالعه ديگري، کاهش وزن ماندگار به ميزان 4 کيلوگرم به مدت 2 سال پس از درمان ثبت شد. همراهي بين سيبوترامين و اختلال عملکرد دريچهاي قلب پس از درمان، براي يک دوره متوسط 6/7 ماهه مشاهده نشد. دوز شروع توصيه شده براي سيبوترامين 10 ميليگرم، يک بار در روز با يا بدون غذا است. اگر کاهش وزن ناکافي باشد، پس از 4 هفته ميتوان دوز را به حداکثر 15 ميليگرم يک بار در روز افزايش داد. شايعترين عوارض جانبي سيبوترامين عبارتند از: خشکي دهان، يبوست و بيخوابي. سيبوترامين نيز مانند عوامل آدرنرژيک ميتواند موجب افزايش فشار خون و ضربان قلب شده و ايجاد تپش قلب نمايد. به علت خطر سندرم سروتونين، سيبوترامين نبايد همراه با ديگر عوامل سروتونرژيک مانند SSRIs استفاده شود.
مهارکنندههاي ليپاز
کاهش برداشت چربي در اکثر رژيمهاي کاهش وزن توصيه ميشود ليکن همکاري بيمار در اين رژيمها ضعيف است. از آنجايي که مهارکنندههاي هضمي با تجزيه و هضم چربي غذا تداخل کرده و جذب چربي از مجراي گوارش مهار ميشود، اين عوامل ميتوانند در ايجاد تعادل منفي انرژي ضروري براي کاهش وزن حاصل، نقشي داشته باشند. اگرچه مهار اين آنزيمها توسط مهارکنندههاي ليپاز به مهار هضم تريگليسريدها و کاهش جذب کلسترول منجر ميشود، کاهش جذب ويتامينهاي محلول در چربي (يعني ويتامينهاي A، D، E و K) نيز اتفاق ميافتد.
اورليستات
اورليستات، يک مهارکننده قدرتمند و غير قابلبازگشت ليپازکربوکسيلاستر معدهاي و پانکراسي است. در نتيجه، جذب سيستميک چربي غذا کاهش يافته که به کاهش جذب کالريها و کاهش وزن بدن منجر ميشود. به علاوه، اورليستات ميتواند هضم تريگليسريدهاي غذا را مهار کرده و جذب کلسترول و ويتامينهاي محلول در چربي، به ويژه ويتامين D را کاهش دهد. متأسفانه، همين مکانيسمها به عوارض گوارشي قابلتوجهي نيز منجر ميشوند. مطالعات اوليه تأثير متوسط اورليستات را در تسريع کاهش وزن نشان دادهاند. دو متاآناليز، کاهش وزن به ميزان 9/2 کيلوگرم را پس از 6 تا 12 ماه درمان گزارش کردند. به علاوه، اورليستات شيوع ديابت را کاهش داده و غلظتهاي کلسترول کل و کلسترول ليپوپروتئين کم چگالي، فشار خون و کنترل قند را در بيماران ديابتي بهبود ميبخشد. عوارض جانبي شايع بوده و شامل اسهال، نفخ و ترشح، بي اختياري مدفوع، درد شکم و سوء هاضمه ميباشند.
انديکاسيون اورليستات در کنترل چاقي شامل کاهش وزن و حفظ کاهش وزن در همراهي با يک رژيم غذايي داراي کاهش کالري است. اورليستات با دوز 120 ميليگرم سه بار در روز با هر وعده غذايي حاوي چربي (تا حداکثر يک ساعت پس از وعده غذايي)، براي بيماران چاق داراي شاخص توده بدني اوليه مساوي يا بيشتر از 30 يا شاخص توده بدني مساوي يا بيشتر از 27 در حضور ديگر عوامل خطر (مثلا پرفشاري خون، ديابت، هيپرليپيدمي) توصيه ميشود. بيماران بايد از يک رژيم غذايي داراي تعادل تغذيهاي و کاهش کالري که تقريبا 30 درصد کالري آن از چربي حاصل شود، پيروي کنند. به منظور پيشگيري از کمبودهاي ويتاميني، بايد به بيماران توصيه کرد که از مکمل ويتامينهاي محلول در چربي، دو ساعت پيش يا پس از يک دوز اورليستات استفاده کنند.
بوپروپيون
بوپروپيون، يک ضد افسردگي آتيپيک است که ميتواند از طريق مهار بازجذب دوپامين، نوراپينفرين و سروتونين احساس سيري را تقويت کند. پس از اينکه در بيماران مبتلا به افسردگي درمان شده با بوپروپيون، کاهش وزن ديده شد، اين دارو از نظر کاهش وزن در بيماران چاق مورد مطالعه قرار گرفت. بوپروپيون طولانيرهش در دوزهاي 300 تا 400 ميليگرم در روز موجب کاهش وزن شد. در يک فرابررسي (متاآناليز)، بيماراني که به مدت 6 يا 12 ماه بوپروپيون دريافت کردند، در مقايسه با دارونما 77/2 کيلوگرم وزن کم کردند. عوارض جانبي بوپروپيون عبارتند از خشکي دهان، بيخوابي، اسهال و يبوست. بوپروپيون در بيماران مبتلا به بيماريهاي تشنجي نبايد استفاده شود.
زونيسمايد
زونيسمايد يک داروي ضد صرع (AED) نوين است که در بيماران مبتلا به صرع با کاهش وزن متوسط همراه بوده است. در مطالعه روي بيماران مبتلا به چاقي، زونيسمايد (600 ميليگرم در روز) در مقايسه با دارونما موجب 5 کيلوگرم کاهش وزن شده است. زونيسمايد با سرگيجه، گيجي و اختلال در تمرکز همراه است. در بيماران درمان شده براي صرع، عوارض جانبي نادر عبارتند از: سندرم استيونس- جانسون و افزايش کراتينين سرم.
توپيرامات
توپيرامات يک AED ديگر است که در بيماران مبتلا به صرع و اختلالات خلقي با کاهش وزن و بياشتهايي همراه بوده است. در يک متاآناليز 6 مطالعه باليني به مدت حداقل 6 ماه، توپيرامات در مقايسه با دارونما، 5/6 درصد کاهش وزن به همراه داشته است. متأسفانه عوارض جانبي با توپيرامات شايع بوده و شامل پارستزي، تغيير طعم دهان، اختلال تمرکز، احساس سرگيجه و خستگي هستند. طبق مشاهدات يک مطالعه، پروفايل عوارض جانبي توپيرامات، آن را به انتخاب نامناسبي براي درمان چاقي و ديابت تبديل ميکند.
ريمونابانت
ريمونابانت يک آنتاگونيست گيرنده کانابينويد نوع يک است. سيستم کانابينويد در تنظيم برداشت غذا، تعادل انرژي و در نتيجه وزن بدن دخيل است، بنابراين تصور ميشود ريمونابانت از طريق اعمال محيطي و مرکزي، برداشت غذا را تنظيم کرده و به کاهش وزن منجر ميگردد. اين دارو در بخشهايي از اروپا، مکزيک و آرژانتين براي درمان چاقي تأييد شده، ولي در آمريکا در حال حاضر در مرحله تحقيقاتي قرار دارد. ريمونابانت به علت نگرانيهايي در مورد افسردگي و اضطراب مشاهده شده در مطالعات باليني، توسط اداره نظارت بر غذا و داروي آمريکا تأييد نشده است، وليکن از نقطه نظر کارايي، بيماراني که به آنها ريمونابانت داده شده، در مقايسه با آنهايي که دارونما دريافت کردند، پس از يک سال، 7/4 کيلوگرم بيشتر دچار کاهش وزن شدهاند. ريمونابانت در بيماران مبتلا به ديابت با بهبود ميزان کلسترول، فشار خون و کنترل قند خون و در عين حال افزايش خطر اختلالات خلقي همراه بوده است.
لپتين
لپتين فاز 2 آزمايشات خود را تمام کرده، ولي دادهها تا به امروز، آن را به لحاظ باليني براي تغيير وزن سودمند نشان نميدهند.
نتيجهگيري
عوامل دارودرماني، در صورت توصيه و تجويز، بايد بهعنوان يک درمان کمکي، يعني فقط بخشي از يک برنامه درماني جامع شامل رفتار درماني، رژيم غذايي و فعاليت بدني باشند. کاهش وزن قابل انتظار از يک عامل ضد چاقي به ميزان بسياري به پذيرش رژيم غذايي و ورزشي از سوي بيمار بستگي دارد. ايمني دراز مدت بسياري از رژيمهاي ضد چاقي هنوز به اندازه کافي مورد بررسي قرار نگرفته است. متأسفانه، افزايش وزن به دنبال قطع عوامل ضد چاقي شايع است. بهعلاوه، تأثير کاهش وزن از طريق استفاده از عوامل دارويي روي مجموعه عوارض و مرگ و مير، کاملا شناخته و اثباتنشده است.
چاقي نيز مانند پرفشاري خون، هيپرليپيدمي و ديابت، بايد بهمانند يک مشکل پزشکي مزمن که به درمان درازمدت و ادامهدار نياز دارد، در نظر گرفته شود. به اين ترتيب، درمان چاقي نيازمند تغييرات عمدهاي در روش زندگي است. از طرفي، بر خلاف بيماريهاي مزمن ذکر شده، هنوز يک داروي داراي تأثير دراز مدت و ايمني اثبات شده که بتواند کاهش وزن را تسريع کند، ساخته نشده است. عوامل ضد چاقي ممکن است در بهبود متغيرهاي متابوليک همراه با چاقي بيشتر از رسيدن به وزن بدني مطلوب و مورد انتظار مؤثر باشند.
در انتها دو تعريف مفيد را در درمان چاقي مرور ميکنيم.
1) استاندارد اندازهگيري وزن، شاخص توده بدني يا BMI است که واحد آن به صورت kg/m² تعريف شده است. اضافه وزن به صورت BMI 25 تا 29 تعريف ميشود.
2) در هنگام درمان چاقي، تخمين نيازهاي انرژي يک فرد بايد بر اساس «نرخ متابوليک در حال استراحت» اندازهگيري شود و در صورت امکان بايد آن را بهدست آورد (کالريمتري غير مستقيم). در صورتي که نتوان با روش اندازهگيري آن را به دست آورد، آنگاه معادله
Mifflin-St Jeor که از وزن حقيقي فرد استفاده ميکند، صحيحترين روش براي تخمين نرخ متابوليک در حال استراحت در افراد داراي اضافه وزن و افراد چاق ميباشد:
Man: Basal Metabolic Rate (BMR)=
(10×weight in kilograms) + (6.25×height in centimeters)-(5×age in years)+5.
Woman: Basal Metabolic Rate (BMR) = (10×weight in kilograms)+(6.25×height in centimeters)-(5×age in years)-161.
فراموش نکنيد که...
1) فرآوردههاي گياهي براي کاهش وزن داراي مقادير استاندارد اجزاي فعال نميباشند و اثرات مضري هم برايشان گزارش شده است. برخي از فرآوردههاي OTC محتوي فنيل پروپانولآمين (و ترکيبات وابسته) هستند که تأثير اثبات شدهاي روي کاهش وزن کوتاه يا دراز مدت ندارند و به دليل احتمال سکته مغزي هموراژيک، از بازار بيرون آورده شدهاند. در حال حاضر اين فرآوردهها براي کاهش وزن توصيه نميشوند.
2) در حال حاضر سه مطالعه روي داروهاي ترکيبي در دست انجام هستند:
1) توپيرامات + فنترمين، 2) بوپروپيون + زونيسمايد، 3) بوپروپيون + نالترکسون.
منبع: نشریه سپید شماره ۱۶۲- ۱۶۳- ۱۶۴