پزشکی بالینی

در حال حاضر هورمون رشد براي درمان پنج بيماري ديگر کودکي که از کمبود هورمون رشد (GHD) ناشي نمي‌شوند، تاييد شده است: بي‌کفايتي کليوي مزمن (CRI)، نشانگان ترنر (TS)، کمبود ژن کوتاهي قامت محتوي homeobox (SHOX)، کوتاهي قامت پايدار در کودکان کوچک براي سن بارداري (SGA) و کوتاهي قامت ايديوپاتيک (ISS).

سه اختلال از اينها (CRI ،TS و کمبود SHOX) داراي علت پزشکي تشخيص داده شده براي کوتاهي قامت يا اختلال رشد هستند و دو بيماري ديگر (SGA و ISS) تنها بر اساس قامت و اندازه تعريف شده‌اند.

با توجه به سبب‌شناسي متفاوت اختلال رشد در ميان اين بيماري‌هاي بدون GHD، هدف اوليه درمان اين کودکان، افزايش سرعت رشد و طبيعي کردن قد در مقايسه با همتايان آنها مي‌باشد، نه درمان بيماري زمينه‌اي. به همين دليل در اين بيماري‌ها هورمون رشد به صورت فارماکولوژيک استفاده مي شود، نه فيزيولوژيک.

دوز تأييد شده هورمون رشد براي تمام انديکاسيون‌ها (شامل کمبود هورمون رشد) عبارت است از18/0 تا 7/0 ميلي‌گرم به‌ازاي هر کيلوگرم وزن بدن در هفته يا 26 تا100 ميکروگرم به‌ازاي هر کيلوگرم وزن بدن در روز. در تمام اين بيماري‌ها، هورمون رشد سرعت رشد را افزايش داده و به طبيعي شدن پيشرونده امتياز انحراف استاندارد (SDS) قد در دوران کودکي منجر مي‌شود. در TS و ISS شواهد قطعي مبني بر بهبود قد در دوران بزرگسالي نيز مي‌گردد.

در اين مقاله نام CRI بر هر دو حالت CRI و CRF دلالت دارد. نارسايي رشد در CRI شايع است. عوامل زيادي در زير طبيعي بودن ميزان رشد خطي نقش دارند، شامل اتيولوژي خاص بيماري کليوي، سوء تغذيه پروتئين-کالري، اختلالات اسيد- باز، هيپرپاراتيروييديسم و بي‌نظمي‌هاي محور GH-IGF.

همچنين يک تغيير ظاهري در حساسيت به هورمون رشد درونزاد که ظاهرا به علت کاهش کليرانس کليوي هورمون رشد غلظت آن افزايش مي‌يابد، وجود دارد که در يک مطالعه با افزايش سرعت ترشح هورمون رشد همراه بوده است.

به علاوه، بروز کبدي GHR کاهش يافته که شاهد آن کاهش غلظت‌هاي در گردش پروتئين متصل به هورمون رشد است. علاوه بر آن شواهدي از اختلال عملکرد مکانيسم ارسال سيگنال درون سلولي GHR نيز وجود دارد. تظاهر بيوشيميايي اين وضعيت عدم حساسيت به هورمون رشد به صورت کاهش نسبت IGF-I:IGFBP ديده مي‌شود که به کاهش غلظت‌هاي انواع 1، 2، 3 و 6 پروتئيني متصل شونده به IGF ياIGFBP در CRI مي‌شود که همانند افزايش غلظت هورمون رشد، ناشي از کاهش کليرانس کليوي است.

انديکاسيون اختصاصي درمان با هورمون رشد در CRI در واقع کوتاهي‌قامت (قد زير يک حد خاص) نيست، بلکه نارسايي رشد (کم بودن سرعت افزايش قد) مي‌باشد. دليل سودمندي اثر درمان با هورمون رشد برونزاد با توجه به غلظت افزايش‌يافته هورمون رشد درونزاد، حداقل تا حدي ناشي از افزايش بيشتر IGF-I در مقابل IGFBP-3، در اثر هورمون رشد مي‌باشد که موجب بالا رفتن غلظت و فعاليت زيستي IGF-I مي‌شود.

همچنين اثر مثبتي نيز بر معکوس شدن وضعيت کاتابوليک همراه با اورمي وجود دارد. به هر حال، در صورتي که ديگر جنبه‌هاي وضعيت اورميک از قبيل کمبودهاي تغذيه‌اي و اختلالات اسيد-باز اصلاح نشوند، اثر هورمون رشد کمتر از سطح مطلوب خواهد بود.

دو نگراني عمده درباره ايمن بودن درمان با هورمون رشد در کودکان مبتلا به CRI وجود دارد: 1) بدتر شدن عملکرد کليه. با وجود اعتقاد عمومي مبني بر ايمن بودن درمان با هورمون رشد در کودکان مبتلا به CRI، پايش دقيق عملکرد کليه در طول درمان با هورمون رشد الزامي است، 2) اختلال متابوليسم کربوهيدرات به صورت پتانسيل عدم تحمل گلوکز و ديابت نوع 2.

هورمون رشد به عنوان يک آنتاگونيست فيزيولوژيک انسولين عمل مي‌کند و در دوزهاي درماني مي‌تواند موجب افزايش قابل‌توجه توليد گلوکز شود. به علاوه، کودکان مبتلا به CRI داراي عدم تحمل نسبي گلوکز هستند. در نتيجه، توصيه مي‌شود اين کودکان و به‌ويژه آنهايي که داراي سابقه خانوادگي بيماري ديابت هستند و يا هم‌زمان گلوکوکورتيکوييد دريافت مي‌کنند، به دقت پايش شوند.

علت آن کمبود نسبي يا کامل دومين کروموزوم جنسي بوده و کوتاه بودن قامت نسبت به قد اعضاي خانواده (ميانگين قد والدين) يا نسبت به جمعيت عمومي زنان هم‌نژاد، يک خصوصيت ثابت مبتلايان به نشانگان ترنر (TS) است.

با وجود شواهدي مبني بر تغييرات اندک در فيزيولوژي IGF-I، اعتقاد بر اين است که نقص رشد در مبتلايان به TS به‌طور عمده ناشي از بي‌کفايتي هاپلوييد يک نسخه از ژن SHOX در ناحيه سودواوتوزومال روي بازوي کوتاه کروموزوم‌هاي X و Y مي‌باشد، اما ممکن است عوامل ديگري نيز نقش داشته باشند، مانند بي‌کفايتي هاپلوئيد ديگر ژن‌هاي کروموزومي X، آنوپلوييدي يا عدم تعادل کروموزومي و عدم افزايش ناشي از استروژن ترشح هورمون رشد که عامل جهش رشد هنگام بلوغ در دختران سالم مي‌باشد.

بر اساس مطالعات اوليه نشان داده شد که در صورت به تاخير انداختن القاي بلوغ درمان با هورمون رشد در مبتلايان به TS به افزايش قد بيشتري منجر مي‌شود، در نتيجه به اين باور منجر شد که افزايش قد با طول مدت عاري از استروژن بودن درمان با هورمون رشد مرتبط است.

اين باور موجب شد که به منظور به تاخير انداختن شروع بلوغ اپي‌فيزيال با واسطه استروژن و در نتيجه طولاني کردن مدت درمان با هورمون رشد، عموما جايگزيني استروژن را تا پس از سن معمول تلارک به تعويق اندازند، ولي يک مطالعه کوچک که از شروع تزريقات استروژن با دوز بسيار پايين در حوالي سن 12 سالگي استفاده کرد، نشان داد که تجويز فيزيولوژيک استروژن بر روي افزايش قد بزرگسالي اثر سينرژيستيک دارد. به علاوه نگراني فزاينده‌اي در مورد اثرات منفي بالقوه تاخير جايگزيني استروژن بر روي بهبود رواني- اجتماعي، چگالي استخواني، توسعه رحم، بلوغ جنسي، اعتماد به نفس و احتمالا خطرات قلبي‌عروقي وجود دارد.

رهنمودهاي جديد براي کنترل TS چنين است: «درمان با هورمون رشد بايد به محض نشان داده شدن نارسايي رشد (کاهش صدک‌هاي قد روي منحني نرمال) در نظر گرفته شود و خطرات و منافع بالقوه آن با خانواده در ميان گذارده شوند.»

به طور خلاصه، مجموعه بزرگي از اطلاعات باليني نشان مي‌دهند که هورمون رشد درافزايش قد در کوتاه‌مدت و دراز‌مدت در مبتلايان به TS مؤثر است، ولي تنوع بسياري در پاسخ به درمان وجود دارد. از آنجايي که افزايش قد به آهستگي در طول‌ مدت درمان تجمع مي‌يابد، صبور بودن ضروري است.

محققان در سال 1997 که به دنبال ژن‌هاي زمينه‌ساز کوتاهي قامت در سندرم ترنر بودند، ژن SHOX را کشف کردند. کمبود SHOX باعث طيف وسيعي از اثرات فنوتيپيک مي‌شود، به‌طوري که از کوتاهي قامت بدون علايم ديس‌مورفيک تا ديس‌پلازي اسکلتي مزومليک که شکلي از کوتاهي قامت است و مشخصه آن، کوتاه‌شدگي نامتناسب قطعات مياني (مزيال) اندام فوقاني و تحتاني (ساعد و ساق پا) را شامل مي‌شود.

شواهد قابل‌توجهي براي نقش مهم SHOX به عنوان ميانجي رشد طولي وجود دارد. در سال 2006 اداره نظارت بر غذا و داروي امريکا، درمان با هورمون رشد (GH) را براي کمبود SHOX تاييد کرد. در حال حاضر شواهدي درباره آثار هورمون رشد روي قد بيماران مبتلا به کمبود SHOX در بزرگسالي در دست نيست.

تعريف اندازه تولد کوچک براي سن بارداري يا SGA در ادبيات طب اطفال متفاوت است، به‌طوري که از وزن هنگام تولد زير صدک دهم براي سن بارداري گرفته تا وزن يا قد هنگام تولد در حداقل 2 انحراف معيار زير ميانگين را شامل مي‌شود.

بخش اعظم نوزادان SGA در اولين ماه‌ها و سال‌هاي زندگي خود به خود رشدشان جبران مي‌شود و جبران وزن زودتر از جبران قد رخ مي‌دهد. قد در 6 ماهگي قوي‌ترين پيش‌بيني‌کننده جبران رشد و قد در بزرگسالي در کودکان SGA درمان نشده مي‌باشد. شواهدي در دست است که بيش ترشحي هورمون رشد درونزاد ممکن است نقشي در القاي اين جبران بعد از دوره نوزادي داشته باشد. 10 تا 15 درصد بچه‌هاي SGA متولد شده که در آنها جبران کوتاهي قد ايجاد نمي‌شود، در طول دوران کودکي و اگر درمان نشوند، در بزرگسالي کوتاهي قد دايمي‌خواهند داشت. اين کودکان با يک سرعت رشد پايين محدوه طبيعي رشد مي‌کنند. در اين کودکان بلوغ معمولا در يک سن نرمال يا کمي‌زودتر اتفاق مي‌افتد و به سرعت پيش مي‌رود، به ويژه در دخترها.

ريتم سريع بلوغ با کاهش يافتن افزايش قد بلوغ همراه است که به قد بزرگسالي حدود يک انحراف معيار (تقريبا 7 سانتي‌متر) زير ميانگين براي جمعيت عمومي‌ و حدود 4 سانتي‌متر زير ميانگين قد والدين منجر مي‌شود.

در حدود 20 درصد بزرگسالان که کوتاهي قد دارند با SGA متولد مي‌شوند. عوامل مؤثر بر اختلال رشد شامل عوامل مادري و جنيني هستند. عوامل مادري شامل عوامل اجتماعي و دموگرافيک مانند سن، درآمد، نژاد، اندازه کلي بدن و حجم رحم و عوامل مربوط به سلامت و عادات مادر مانند پرفشاري خون، دخانيات، مصرف الکل و داروها است. عوامل جنيني شامل مواردي مانند نوبت تولد (نوزادان اول کمتر از نوزادان بعدي وزن دارند) و بارداري چندتايي هستند. همچنين سندرم‌هاي مشخصي (سندرم Russell-Silver، سندرم Dubowitz) و آنومالي‌هاي کروموزومال از عوامل کوتاهي قد مي‌باشند. اختلال رشد پس از نوزادي در کودکان مبتلا متولد شده با SGA احتمالا چند عاملي است.

به طور متوسط انتظار مي‌رود که درمان با هورمون رشد تقريبا يک سانتي‌متر رشد افزايشي براي هر سال درمان را القا کند. عواملي که مي‌توانند قد کلي را افزايش دهند، عبارت‌اند از بزرگ‌تر بودن قدر مطلق کمبود قد کودک نسبت به قد هدف (SDS قد پايه منهاي ميانگين SDS قد والدين)، دوز بالاتر هورمون رشد (احتمالا در مرحله نگه دارنده درمان کمتر اهميت دارد)، سن پايين‌تر در شروع درمان، طولاني‌تر بودن مدت درمان و احتمالا وجود آلل d3GHR.

منبع: نشریه سپید شماره های ۱۶۶ و ۱۶۷