پزشکی بالینی

مشکل باليني
اعتياد به دخانيات، قابل پيشگيري‌ترين علت بيماري، مرگ و هزينه‌هاي بيش از حد خدمات سلامت در ايالات متحده است، به طوري که باعث بيش از 440 هزار مرگ در سال و همچنين 157 ميليارد دلار هزينه اقتصادي از دست رفته مرتبط با سلامت مي‌شود. در جامعه افراد بزرگسال، ميزان مرگ و مير ساليانه مرتبط با دخانيات عمدتا به دليل سرطان ريه (125 هزار مرگ)، بيماري ايسکمي قلبي (82 هزار مرگ) و همچنين بيماري مزمن انسدادي ريه (65 هزار مرگ) است. دخانيات عامل خطرزاي اصلي براي سرطان‌هاي ريه، حنجره، حفره دهان، حلق و مري است. به علاوه دخانيات از علل ايجاد سرطان‌هاي مثانه، پانکراس، گردن رحم، کليه، معده و همچنين لوسمي ميلوييد حاد به حساب مي‌آيد. به طور ميانگين، مردان و زناني كه دخانيات مصرف مي‌كنند، به ترتيب 2/13 و 5/14 سال از اميد به زندگي خود را از دست مي‌دهند.
شيوع مصرف دخانيات در بزرگسالان ايالات متحده از 0/42 در سال 1965 به 8/20 در سال 2006 کاهش يافته است. دربين بزرگسالان سيگاري، 5/36 ميليون نفر (8/80) هر روز سيگار مي‌کشند و 7/8 ميليون نفر (2/19) بعضي از روزها سيگار استفاده مي‌کنند. ميزان شيوع فعلي مصرف دخانيات در مردان بيشتر از زنان است، که البته با افزايش تحصيلات رو به کاهش مي‌گذارد. همچنين ميزان استفاده از دخانيات در بزرگسالان زير خط فقر، بيشتر از آنهايي است که نزديک به خط فقر يا بالاتر از آن قرار دارند.

پاتوفيزيولوژي و تاثير درماني
نيکوتين ماده اصلي اعتيادآور دخانيات است و عامل اصلي استفاده مداوم و جبري از دخانيات است. اثرات نشاط‌آور نيکوتين موجود در دخانيات (مثل کاهش اضطراب و افزايش روحيه)، همراهي اين اثرات خوشايند با محرک‌هاي محيطي (مثلا بعد از مصرف غذا، چاي يا قهوه صبحگاهي و طي دوره‌هاي اضطراب و استرس)و همچنين بروز علايم ناشي از قطع نيکوتين از عوامل مهمي است که باعث تداوم مصرف دخانيات و دوري افراد از ترک مداوم مي‌شود. علايم و نشانه‌هاي ترک نيکوتين عبارت‌اند از تحريک‌پذيري، خسته شدن و عصبانيت؛ خلق افسرده و آشفته؛ اضطراب؛ مشکل تمرکز؛ بي‌قراري؛ افزايش اشتها يا بالا رفتن وزن؛ کاهش سرعت ضربان قلب و همچنين بي‌خوابي.
نيکوتين با اتصال به گيرنده‌هاي نيکوتيني استيل کولين در بخش‌هاي مختلف مغز باعث تغيير شکل اين گيرنده‌ها و ايجاد اثرات خود مي‌شود. گيرنده‌هايي که بيشترين تمايل را به نيکوتين نشان مي‌دهند آنهايي هستند که دو زير واحد آلفا 4 و سه زير واحد بتا 2 دارند. بيشترين غلظت اين گيرنده خاص در سيستم مزوليمبيک دوپامينرژيک ديده مي‌شود. يعني جايي که تحت عنوان مرکز پاداش‌دهي  يا جايزه مغز شناخته مي‌شود. تحريک‌ شدن اين گيرنده‌ها در سيستم ذکر شده و در نتيجه افزايش ميزان آزاد شدن دوپامين باعث بروز اثرات تقويت‌کننده نيکوتين مي‌شود.
وارنيکلين از تغيير ساختار يک آلکالوييد گياهي طبيعي به نام سيتي‌زين به دست مي‌آيد؛ سيتي‌زين يک آگونيست نسبي گيرنده نيکوتيني استيل کولين از نوع آلفا 4 بتا2 است که به صورت رقابتي باعث مسدود شدن گيرنده مي‌شود و آن را فقط تا اندکي تحريک مي‌کند (شکل1).
وارنيکلين اين فعاليت آگونيستي نسبي را بر روي گيرنده‌هاي مزبور اعمال مي‌کند با اين تفاوت که ميزان نفوذ آن به داخل دستگاه اعصاب مرکزي در مقايسه با سيتي‌‌زين به مراتب بالاتر است. اتصال اين دارو به عنوان يک آگونيست نسبي غيرنيکوتيني به گيرنده‌هاي مذکور منجر به تحريک نسبي و آزاد شدن دوپامين در بخش پاداش دهنده دستگاه عصبي مرکزي مي‌شود و اتصال نيکوتين ناشي از سيگار را به صورت رقابتي مهار مي‌کند. در نتيجه وارنيکلين باعث سرکوب علايم قطع نيکوتين و کاهش پاداش فارماکولوژيک ناشي از سيگار کشيدن مي‌شود.

شواهد باليني
چندين کارآزمايي باليني تصادفي شده شاهددار نشان داده‌اند که وارنيکلين نسبت به دارونما براي ترک سيگار بهتر و ارزشمندتر است. داده‌هاي به دست آمده از 3 مورد از اين کارآزمايي‌ها بيانگر آن است که وارنيکلين حتي از بوپروپيون پيوسته‌رهش نيز موثرتر واقع مي‌شود. دو مطالعه با طراحي مشابه بر روي کارايي وارنيکلين تعداد 2052 فرد را به صورت تصادفي به 3 گروه تقسيم کردند؛ گروه اول وارنيکلين با دوز 1 ميلي‌گرم دو بار در روز و گروه دوم بوپروپيون پيوسته‌رهش با دوز 150 ميلي‌گرم دو بار در روز و گروه سوم دارونما دريافت مي‌کردند.
در پايان 12 هفته ميزان ترک سيگار و پايبندي به آن در افرادي که وارنيکلين دريافت مي‌کردند به طور معني‌داري بيشتر از آنهايي بود که يا در گروه بوپروپيون پيوسته‌رهش يا گروه دارونما قرار داشتند؛ ميزان شيوع نقطه‌اي 7 روزه ترک سيگار (يعني اينکه هيچ سيگاري در 7 روز گذشته مصرف نشده باشد) در هر دو مطالعه تقريبا 50 براي گروه وارنيکلين، براي گروه بوپروپيون پيوسته‌رهش 36 و براي گروه دارونما 21 محاسبه شد. 52 هفته پس از آغاز مصرف داروي تحت مطالعه، (يعني 9 ماه پس از آنکه دارو قطع شده بود) ميزان شيوع نقطه‌اي 7 روزه ترك دخانيات در سه گروه ذکر شده به ترتيب 29، 23 و 15 محاسبه شد. از نظر ميزان ترک دايمي طي هفته‌هاي 52-9، پس از مدت يک سال در هر دو مطالعه وارنيکلين نتايج بهتري نسبت به دارونما نشان مي‌داد. اما فقط يک مطالعه توانست برتري کارايي آن را نسبت به بوپروپيون پيوسته‌رهش در اين مدت نشان دهد.

کاربرد باليني
راهکارهاي طبابت باليني فعلي، درمان‌هاي دارويي را به عنوان خط اول يا خط دوم درمان مصرف دخانيات و اعتياد به آنها و به عنوان روش کمکي براي ترک دخانيات مي‌شناسند. از سال 2000 ميلادي تاکنون گزينه‌هاي درماني موجود براي درمان دارويي خط اول عبارت بودند از درمان جايگزيني نيکوتين(1) (NRT)  و بوپروپيون پيوسته‌رهش؛ وارنيکلين به عنوان داروي خط اول در راهکارهاي باليني منتشر شده در سال 2008 اضافه شده است.
وارنيکلين را مي‌توان به عنوان درمان براي بيماراني انتخاب کرد که هرگز درمان دارويي براي ترک دخانيات نگرفته‌اند؛ همچنين مي‌توان از اين دارو براي آنهايي که ساير روش‌هاي درماني‌شان موفقيت‌آميز نبوده هم استفاده کرد. کانديدهاي مناسب درمان بايد درجاتي از انگيزه و علاقه براي کنار گذاشتن دخانيات از خود نشان دهند. تا زماني که شواهدي به نفع ايمني و بي‌خطري دارو در خانم‌هاي باردار يا خانم‌هاي شيرده به دست نيايد، مصرف وارنيکلين طي دوران بارداري و شيردهي ممنوع است.
پزشکاني که وارنيکلين را تجويز مي‌کنند بايد بدانند که نتايج درماني در طبابت واقعي ممکن است به خوبي آنچه در کارآزمايي‌هاي باليني بيان و منتشر شده نباشد؛ علت آن دو چيز است: نخست ميزان حمايت رفتاري که در مطالعات منتشر شده به بيماران ارايه شده است را نمي‌توان به راحتي در طبابت روزمره و در شرايط واقعي تامين کرد؛ دوم افرادي که براي کارآزمايي‌هاي باليني انتخاب شده‌اند، عموما جزو افراد نسبتا سالم هستند و ممکن است لزوما نماينده شاخصي از جمعيت باليني واقعي نباشد.
براي سيگاري‌هايي که درمان با وارنيکلين را آغاز مي‌کنند، يک تاريخ مشخص ترک به عنوان هدف  بايد تعيين شود که معمولا اين تاريخ، يک هفته پس از شروع درمان است. درمان با وارنيکلين را بايد به صورت تدريجي و با افزايش دوره‌اي دوز آن به مدت يک هفته آغاز کرد به اين صورت که دارو با دوز 5/0 ميلي‌گرم يک بار در روز از روز اول تا سوم، 5/0 ميلي‌گرم دو بار در روز براي روزهاي چهارم تا هفتم و در نهايت دوز هدف 1 ميلي‌گرم دو بار در روز با شروع از روز هشتم (يعني تاريخ هدف ترک) تجويز مي‌شود. اين شيوه افزايش دوز طي يک هفته، باعث کاهش حالت تهوع در مقايسه با زماني مي‌شود که شروع درمان از ابتدا با همان دوز 1 ميلي‌گرم دو بار در روز باشد. بايد به بيماران توصيه کرد که دارو را همراه با غذا مصرف کنند تا خطر تهوع کاهش يابد. براي کساني که تهوع بيش از حد و مشکل ساز دارند بايد دوز را به حد 1 ميلي‌گرم يک بار در روز رساند؛ چنانچه پس از اين کاهش دوز، تهوع بيمار کمتر شود مجددا بايد تلاش کرد تا در صورت امکان دوز را به ميزان هدف 1 ميلي‌گرم دو بار در روز رساند.
به دليل آنکه بيش از 80 از وارنيکلين بدون هيچ‌گونه تغييري در ادرار دفع مي‌شود، تنظيم دوز در موارد بيماري کبد ضرورتي ندارد. در بيماراني که مبتلا به کاهش شديد کارکرد کليه هستند (با کليرانس تخميني کراتينين کمتر از mL/min 30)، کاهش دوز و رساندن به حد 5/0 ميلي‌گرم يک بار در روز توصيه مي‌شود. وارنيکلين به خوبي توسط دستگاه همودياليز از خون پاک مي‌شود و بنابراين مي‌توان دوز مشابهي از آن را در بيماراني که 3 بار در هفته همودياليز مي‌شوند به کار برد. تنظيم دوز در بيماران مسن و يا مبتلا به بيماري‌هاي طبي همراه ضرورتي ندارد. به دليل آنکه متابوليزه شدن اين ماده در حداقل ممکن در بدن اتفاق مي‌افتد، هيچ تداخل دارويي معني‌داري از نظر باليني براي آن گزارش نشده است.
ضرورتي براي پايش باليني و آزمايشگاهي خاص براي بيمار تحت درمان با وارنيکلين وجود ندارد. استفاده از اين دارو با هيچ اختلال متابوليک، خوني يا الکتروکارديوگرافيک خاصي که از نظر باليني اهميت داشته باشد (مثل اختلال آنزيم‌هاي کبدي، کاهش سلول‌هاي خوني يا طولاني‌شدن فاصله QT) همراه نيست.
درمان طولاني‌مدت با وارنيکلين را مي‌توان براي سيگاري‌هايي به کار گرفت که نتوانسته‌اند پس از رسيدن به تاريخ هدف ترک از مصرف دخانيات اجتناب کنند ولي هنوز انگيزه‌اش را دارند. شواهد به دست آمده از کارآزمايي‌هاي باليني بيانگر افزايش پيشرونده ميزان شيوع نقطه‌اي 7 روزه ترک در طول 7-6 هفته از درمان است. در بيماراني که قادر به دوري مداوم از مصرف دخانيات نيستند يا انگيزه لازم را براي ادامه درمان ترک ندارند، قطع مصرف دارو پيش از تکميل دوره 12 هفته‌اي ضرورت پيدا مي‌کند. درمان را مي‌توان به طور يکباره پس از 24-12هفته قطع کرد و هيچ‌گونه کاهش تدريجي لازم نيست.

جدول1. اثرات جانبي وارنيکلين در مقايسه
با دارونما*
متغير وارنيکلين دارونما
  
                                                                                     درصد افراد
اثرات جانبي 
تهوع 8/35 2/11
بي‌خوابي 0/22 7/12
روياهاي غيرطبيعي 4/14 0/5
سردرد 8/16 3/14
ساير اثرات گوارشي† 5/22 8/11
قطع مصرف داروي تحت مطالعه به دليل اثرات ناشي از درمان 0/12 1/8
* داده‌هاي نشان داده شده، ميانگين درصد افرادي هستند که اثرات جانبي را به محققان کارآزمايي‌هاي تصادفي شده بر روي وارنيسيلين با دوز 1 ميلي‌گرم دو بار در روز گزارش کرده‌اند. اثرات جانبي گزارش شده توسط 5 يا بيشتر از افراد دريافت کننده وارنيسيلين در اين دوز، در جدول گنجانده شده است.
†  ساير اثرات گوارشي عبارت‌اند از: استفراغ، يبوست، اسهال، نفخ و سوءهاضمه.

درمان دارويي براي ترک دخانيات زماني بيشترين تاثير را خواهد داشت که مشاوره حتي مختصر در ابتداي درمان و به صورت دوره‌اي طي دوران پيگيري انجام شود. چنين توصيه شده است که «حتي مشاوره حداکثر 3 دقيقه‌اي هم باعث افزايش ميزان کلي دوري از دخانيات مي‌شود» و اينکه «افزايش طول مدت جلسات و تعداد آنها باعث بهبود کارايي درمان به شکل دوز – پاسخ مي‌شود». مي‌توان مشاوره تلفني را نيز به عنوان درمان کمکي در کنار دارو استفاده کرد.

اثرات نامطلوب
همانگونه که پيشتر ذکر شد، شايع‌ترين اثر نامطلوب ناشي از وارنيکلين در دوز 1 ميلي‌گرم دو بار در روز، تهوع است که تقريبا در50-30 از افراد تحت درمان اتفاق مي‌افتد (جدول1). در اکثر موارد تهوع بيمار خفيف يا متوسط است و نياز به قطع دارو به خاطر تهوع تقريبا در 3 از بيماراني که در دو کارآزمايي بزرگ تحت بررسي بوده‌اند، گزارش شده است. وقتي که وارنيکلين با غذا مصرف مي‌شود، ميزان تهوع کاهش مي‌يابد. ساير اثرات نامطلوب گزارش شده که در دوز 1 ميلي‌گرم دو بار در روز شايع هستند عبارت‌اند از بي‌خوابي، روياهاي غيرطبيعي و همچنين اثرات گوارشي (جدول1). به نظر مي‌رسد که اکثر اثرات نامطلوب اين دارو، وابسته به دوز هستند و کاهش دوز آن مي‌تواند باعث کمتر شدن يا حتي از بين رفتن علايم شود. به طور ميانگين حدود 12 از افرادي که در اين کارآزمايي‌هاي باليني، درمان وارنيکلين با دوز 1 ميلي‌گرم دو بار در روز دريافت مي‌کردند، دارو را به دليل اثرات نامطلوب ناشي از درمان قطع کردند.
اخيرا گزارش‌ها اثرات نامطلوب عصبي ـ رواني را در ارتباط با مصرف وارنيکلين نشان داده‌اند؛ به دليل همين گزارش‌ها بود که يک هشدار جديد بر روي برچسب اين دارو اضافه شده است که بيان مي‌کند همراهي مصرف وارنيکلين با افزايش خطر اين علايم عصبي ـ رواني گزارش شده است: بي‌قراري و تحريک‌پذيري، خلق افسرده، تفکر و رفتار خودکشي و همچنين تشديد بيماري زمينه‌اي رواني.
به دليل آنکه مصرف دخانيات هم به خودي خود با رفتار خودکشي مرتبط است، هنوز مشخص نيست که آيا اين علايم عصبي ـ رواني از نظر عليتي با مصرف وارنيکلين مرتبط است يا خير. البته بيماران مصرف کننده دارو و همچنين مراقبان آنها بايد نسبت به اين اثرات احتمالي هوشيار باشند و تجويز‌کنندگان نيز بايد به دقت و از نزديک بيمار را (در صورت گزارش اثرات رفتاري نامطلوب توسط خود وي و يا خانواده‌اش) تحت نظر بگيرند. چنانچه هر گونه علامت يا تغيير رفتاري ديگري بروز کند،  که مشخصا متناسب با بيمار نيست، بايد به بيمار توصيه کرد که مصرف وارنيکلين را قطع کند و سپس تصميم‌گيري براي قطع دايمي يا ادامه مصرف دارو انجام شود. به دليل آنکه مصرف وارنيکلين در بيماران مبتلا به اختلالات روان‌پزشکي (اسکيزوفرني، اختلالات دوقطبي و يا ابتلاي همزمان به افسردگي ماژور) آزمايش نشده است، بي‌خطري و ايمني آن بايد مورد بررسي قرار گيرد و به همين دليل لازم است تجويز آن در چنين افرادي با حداکثر احتياط صورت گيرد. اثرات نامطلوب به شکل تغيير سطح هوشياري و يا اختلالات بينايي هم که پس از ارايه دارو به بازار گزارش شده بيانگر نگراني‌هاي خاص از نظر بي خطري مصرف دارو همزمان با رانندگي و يا استفاده از ابزارآلات دقيق و خطرناک است. توصيه شده است که خلبانان و کارشناسان کنترل ترافيک هوايي نمي‌توانند از وارنيکلين استفاده کنند. اين توصيه براي رانندگان اتوبوس‌هاي بين‌شهري و کاميون‌ها نيز مطرح شده است؛ تا زماني که وضعيت اثرات نامطلوب در اين گروه از افراد مشخص نشود نبايد وارنيکلين را براي آنها تجويز نمود.

موارد عدم قطعيت
نتايج کارآزمايي‌هاي باليني و همچنين شواهد غيرمستقيم از فرابررسي‌ها (متاآناليزها) بيانگر کارايي وارنيکلين به عنوان خط اول درمان دارويي براي ترک دخانيات (به ميزان مشابه ساير داروهاي موجود) است. البته براي آنکه بتوان برتري کارايي وارنيکلين را در مقايسه با ساير درمان‌هاي خط اول براي سيگاري‌هايي که تمايل به ترک دارند مقايسه کرد، لازم است تجارب و شواهد باليني بيشتري به شکل کارايي مقايسه‌ايي فراهم شود.
تمام شواهد علمي موجود تاکنون درباره وارنيکلين شامل استفاده از اين دارو به صورت تک درماني بوده است. ترکيب چند درمان خط اول ممکن است بتواند ميزان دوري از دخانيات را نسبت به درمان تک‌دارويي افزايش دهد؛ اما هيچ مطالعه‌اي درباره وارنيکلين به بررسي اين موضوع نپرداخته است. به دليل آنکه بوپروپيون پيوسته‌رهش و وارنيکلين، اهداف درماني متفاوتي از يکديگر دارند و هيچ تداخل دارويي مهمي هم براي آنها گزارش نشده است، درمان ترکيبي با اين دو دارو را مي‌توان به عنوان گزينه‌اي براي سيگاري‌هايي در نظر گرفت که پس از دريافت درمان‌هاي خط اول دچار عود مي‌شوند. درمان ترکيبي با وارنيکلين و NRT مشکل‌سازتر است چراکه خطر و شدت تهوع (عارضه جانبي هر دو دارو) در اين حالت بيشتر از هر يک از داروها به تنهايي است. ممکن است براي برخي از بيماران ترکيب دو درمان وارنيکلين و NRT قابل تحمل باشد؛ براي برخي ديگر نيز ممکن است اين كار طي دوره آغازين تنظيم دوز وارنيکلين ارجح باشد چراکه در اين دوره علايم ترک و خطر عود در بالاترين حد است. البته درمان ترکيبي با وارنيکلين و NRT تا زمان انتشار مطالعات مربوط به بي‌خطري و کارايي آنها، توصيه نمي‌شود.
مدت مناسب درمان با وارنيکلين مشخص نشده است. در يک کارآزمايي كه به بررسي مدت باقي ماندن بر ترک مي‌پرداخت، درمان 6 ماهه با وارنيکلين منجر به بهبود ميزان ترک در دو مقطع 6 و 12 ماه، پس از 12 هفته درمان دارويي گرديد؛ به علاوه برتري درمان با وارنيکلين به مدت يک سال نسبت به دارونما نيز گزارش شده است. براي دستيابي به ميزان قابل قبول کاهش شيوع مصرف دخانيات در بين بزرگسالان، پيشگيري از عود يکي از بحراني‌ترين مسايلي است که بايد به آن پرداخته شود. به دليل آنکه مصرف وارنيکلين با اثرات جانبي قابل توجه از نظر قلبي ـ ريوي، همراه نيست مصرف آن در اين گروه از بيماران به نظر بي‌خطر مي‌رسد.

توصيه‌ها
بيماري که در ابتداي اين مقاله معرفي شد، مبتلا به بسياري از وضعيت‌هاي باليني است که مرتبط با مصرف دخانيات است؛ تاريخچه وي نشان دهنده «سرسخت‌شدن» سيگاري‌هاست (يعني افزايش مقاومت نسبت به ترک). هرچند که درمان مجدد با يک يا چند مورد از داروهايي که تاکنون براي وي استفاده شده نيز مي‌تواند مدنظر باشد، اما انگيزه وي براي ترک را مي‌توان با تجويز وارنيکلين به عنوان يک گزينه درماني که تاکنون براي وي استفاده نشده،  افزايش داد. ما تجويز وارنيکلين را همراه با مشاوره رفتاري به عنوان بهترين فرصت براي ترک دخانيات در اين بيمار توصيه مي‌کنيم. هيچ منعي براي درمان با وارنيکلين با تنظيم دوز دوره‌اي يک هفته‌اي و رسيدن به دوز هدف 1 ميلي‌گرم دو بار در روز در اين بيمار وجود ندارد. اگر پس از رسيدن به تاريخ هدف ترک، وي همچنان به سيگار کشيدن ادامه دهد، توصيه ما ادامه درمان تا زماني است که برنامه درماني او منجر به دوري از دخانيات در 10-8 هفته اول پس از شروع درمان شود. خطر عود در اين بيمار با توجه به سوابق قبلي بازگشت به مصرف و همچنين ميزان بالاي کشيدن سيگار کاملا قابل توجه است؛ توصيه ما ادامه درمان وي با وارنيکلين به مدت 6 ماه به همراه پيگيري‌هاي دوره‌اي براي مشاوره و ارزيابي اثرات جانبي است تا از بابت رسيدن به ترک، اطمينان کافي حاصل شود.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۳۶