پزشکی بالینی

تقريبا 6/23 ميليون بزرگسال آمريکايي به ديابت مبتلا هستند. پرفشاري‌خون يکي از موربيديته‌هاي همراه شايع در اين گروه از بيماران است به‌طوري که شيوع اين مشکل در بيماران ديابتي در مقايسه با افراد غير ديابتي به 3-5/1 برابر مي‌رسد. بيماري‌هاي قلبي و سکته مغزي عامل مسبب مرگ در 65 از بيماران ديابتي هستند و پرفشاري‌خون يک عامل خطرزاي عمده براي اين دو عارضه ماکروواسکولار به شمار مي‌رود. به‌علاوه، پرفشاري‌خون باعث افزايش چشمگير احتمال عوارض ميکروواسکولار مثل نفروپاتي و رتينوپاتي مي‌شود. مطالعه آينده‌نگر ديابت انگلستان ـ 38 (38‌UKPDS) نشان داده است که کنترل شديد فشارخون،‌ با کاهش معني‌دار احتمال سکته مغزي، عوارض ماکروواسکولار و مرگ‌و‌مير مرتبط با ديابت همراهي دارد. در کارآزمايي درمان بهينه پرفشاري‌خون، حوادث قلبي‌ـ‌عروقي عمده در آن دسته از بيماران ديابتي که فشار خون دياستولي آنها کمتر از mmHg 80 بوده است در مقايسه با گروهي که فشارخون دياستولي کمتر از mmHg 90 داشته‌اند، 50 کاهش داشته است. کنترل پرفشاري‌خون کليد کاهش خطر قلبي‌ـ‌عروقي در بيماران ديابتي است. اين اقدام در حقيقت يکي از اجزاي اصلي طرح مراقبتي جامعي است که درمان بهينه ديابت و هيپرليپيدمي، درمان با آسپرين و اصلاح سبک زندگي را شامل مي‌شود.

شواهد فعلي از کنترل شديد فشارخون در بيماران مبتلا به ديابت حمايت مي‌کنند. راهکارهاي اجماعي کميته مشترک ملي براي پيشگيري، تشخيص، ارزيابي و درمان پرفشاري‌خون⁽¹⁾؛ انجمن ديابت آمريکا⁽²⁾(ADA) و بنياد ملي کليه⁽³⁾(NKF) فشارخون هدف کمتر از mmHg 80/130 را در بيماران مبتلا به ديابت توصيه مي‌کنند. به‌علاوه براساس توصيه انجمن ديابت آمريکا، در هر بار مراجعه بيماران ديابتي بايد فشارخون آنها اندازه‌گيري شود. آن دسته از بيماران ديابتي که فشارخون سيستولي آنها بين mmHg 139-130 يا فشارخون دياستولي آنها بين mmHg 89-80 است، نيازمند درمان آزمايشي سه ماهه به‌وسيله اصلاح سبک زندگي هستند (جدول1).

بيماراني که با وجود اصلاح سبک زندگي نتوانسته‌اند به سطح فشارخون کمتر ازmmHg 80/130 برسند يا گروهي که فشارخون آنها بيشتر از mmHg 90/140 است بايد تحت درمان دارويي قرار بگيرند. باتوجه به نگراني‌هاي موجود درباره همراهي کاهش شديد فشار خون دياستولي با افزايش حوادث قلبي‌ـ عروقي، فشارخون بايد به صورت تدريجي کاهش يابد. کاهش فشارخون دياستولي به زير mmHg 60 به‌ويژه در بيماران مبتلا به بيماري همزمان شريان‌هاي کرونر توصيه نمي‌شود.

مهارکننده‌هاي ACE قادر به پيشگيري يا به تاخير انداختن عوارض ميکروواسکولار و ماکروواسکولار ديابت هستند و به عنوان داروهاي خط اول ضدپرفشاري‌خون در بيماران ديابتي توصيه مي‌شوند. مهارکننده‌هاي ACE همچنين پيشرفت نفروپاتي ديابتي را به تاخير مي‌اندازند و در بيماران مبتلا به پرفشاري‌خون و ديابت نوع 1 همراه با ماکروآلبومينوري،در به تاخير انداختن شروع نارسايي کليه (يعني ميزان تصفيه گلومرولي [GFR] کمتر از 15 ميلي‌ليتر در دقيقه به ازاي هر 73/1 متر مربع از سطح بدن يا نياز به دياليز) موثرتر از ساير داروها هستند. کارآزمايي ارزيابي پيشگيري از پيامدهاي قلبي⁽⁴⁾ به صورت تصادفي‌شده به بررسي بيماران ديابتي مبتلا به حداقل يک عامل خطرزاي قلبي‌ـ‌عروقي ديگر،‌ با استفاده از 10 ميلي‌گرم رامي‌ پريل روزانه يا دارونما پرداخته است. در اين مطالعه ميزان مرگ‌و‌مير به تمامي علل و احتمال مرگ بر اثر پيامد ترکيبي انفارکتوس ميوکارد، سکته مغزي يا ساير حوادث قلبي‌ـ‌عروقي در بيماران گروه درمان در مقايسه با گروه دارونما به ميزان معني‌داري کمتر بوده است( 8/10 در برابر 0/14 براي مورد اول؛ تعداد افراد مورد نياز براي درمان⁽⁵⁾ [NNT]: 32 نفر و 3/15 در برابر 8/19 براي مورد دوم؛ NNT: 23 نفر). يک مرور نظام‌مند درباره استفاده از مهارکننده‌هاي ACE در بيماران مبتلا به نفروپاتي ديابتي نشان داده است که درمان با حداکثر دوز قابل تحمل، با کاهش معني‌دار در احتمال مرگ‌و‌مير به تمامي علل همراهي دارد. در عين حال درمان با دوزي معادل نيمي از حداکثر دوز قابل تحمل، کاهش ميزان مرگ‌و‌مير به تمامي علل را به دنبال نداشته است. از آنجا که مهارکننده‌هاي ACE باعث کاهش عوارض ديابت مي‌شوند، بيماران مبتلا به پرفشاري‌خون و ديابت بايد با استفاده از يک رژيم دارويي حاوي يک مهارکننده ACE (يا مسدودکننده گيرنده آنژيوتانسين در صورت عدم تحمل مهارکننده‌هاي ACE) تحت درمان قرار گيرند.

براساس توصيه‌هاي بنياد ملي کليه، مهارکننده‌هاي ACE يا مسدودکننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين، داروهاي ارجح براي درمان پرفشاري‌خون در بيماران ديابتي مبتلا به مراحل 1، 2، 3 يا 4 بيماري مزمن کليه هستند. با اين حال شروع استفاده از يک مهارکننده ACE يا مسدودکننده گيرنده آنژيوتانسين مي‌تواند باعث کاهش گذرا در GFR و در نتيجه افزايش سطح کراتينين سرم شود. از اين رو ممکن است برخي پزشکان تمايلي به ادامه استفاده از اين داروها به‌ويژه در بيماران مبتلا به بيماري کليوي زمينه‌اي نداشته باشند. افزايش گذرا به ميزان کمتر از 30 نسبت به مقادير پايه با حفظ کارکرد کليه در ادامه سير درمان همراهي دارد و نبايد دليلي براي قطع درمان در نظر گرفته شود. در صورت افزايش حاد در سطح کراتينين سرم به ميزان بيش از 30 يا بروز هيپرکالمي، کاهش دوز يا قطع مهارکننده‌هاي ACE يا مسدودکننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين ضروري است.

مسدودکننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين نيز همانند مهارکننده‌هاي ACE باعث کاهش عوارض ديابت (مثل پيشرفت نفروپاتي) مي‌شوند و داروي ارجح براي درمان پرفشاري‌خون در بيماران مبتلا به ديابت به شمار مي‌روند. يک کارآزمايي تصادفي شده شاهددار بر روي بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 و مراحل اوليه نفروپاتي نشان داده است که تلميزارتان (telmisartan) در جلوگليري از کاهش GFR تفاوتي با انالاپريل ندارد. در طول 5 سال انجام اين مطالعه هيچ يک از بيماران به بيماري مرحله پاياني کليه (ESRD) مبتلا نشد و تعداد حوادث قلبي‌ـ‌عروقي و مرگ‌و‌مير کلي در هر دو گروه مشابه بود.

مسدودکننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين در به تاخير انداختن شروع نارسايي کليه در بيماران مبتلا به ديابت نوع 2، پرفشاري‌خون و ماکروآلبومينوري موثر هستند. يک کارآزمايي تصادفي شده شاهددار بزرگ نشان داده است که استفاده از لوزارتان در مقايسه با دارونما، باعث کاهش معني‌دار پيشرفت به سمت ESRD مي‌شود (6/19 در برابر 5/25، NNT: 17 نفر). در اين مطالعه ميزان بروز نارسايي قلبي نيازمند بستري شدن در بيماران درمان شده با لوزارتان کمتر بود، با اين حال مرگ‌و‌مير به علل قلبي‌ـ‌عروقي و به تمامي علل در گروه درمان و شاهد تفاوتي نداشت. از ديگر سو، يک مرور نظام‌مند درباره استفاده از مسدود‌کننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين در بيماران مبتلا به نفروپاتي ديابتي تفاوت معني‌داري را در کاهش مرگ‌و‌مير به تمامي علل در مقايسه با دارونما نشان نداده است. باتوجه به هزينه بالاتر و فقدان سودمندي اثبات شده در کاهش ميزان مرگ‌و‌مير بيماران ديابتي مبتلا به نفروپاتي، از مسدودکننده‌هاي آنژيوتانسين بايد صرفا در بيماراني که قادر به تحمل مهارکننده‌هاي ACE نيستند استفاده کرد.

تاثيرات محافظتي مهارکننده‌هاي ACE و مسدودکننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين بر کليه، مستقل از خاصيت کاهش فشارخون اين داروها است. از اين رو استفاده ترکيبي از يک مهارکننده ACE و يک مسدودکننده گيرنده آنژيوتانسين، يک گزينه درماني در بيماران به دقت انتخاب شده مبتلا به ماکروآلبومينوري ماندگار به رغم فشارخون کنترل شده است. اگرچه اين ترکيب دارويي اثر ضد پروتئينوري بيشتري در مقايسه با هر يک از اين داروها به تنهايي دارد، در حال حاضر شواهدي دال بر بهبود پيامدهاي بيمارمحور⁽¹⁾ در صورت استفاده از رژيم ترکيبي اين داروها يا هر يک از آنها به تنهايي، ارايه نشده است.

ديورتيک‌هاي تيازيدي چه به صورت تک‌دارويي و چه به‌صورت جزيي از رژيم ترکيبي، در درمان پرفشاري‌خون در بيماران ديابتي سودمند هستند. در مطالعه پرفشاري‌خون سيستولي در سالمندان⁽²⁾، کلرتاليدون باعث کاهش حوادث قلبي‌ـ‌عروقي و حوادث عروقي مغز در بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 و پرفشاري‌خون سيستولي شده است. کارآزمايي درمان ضد پرفشاري‌خون و کاهنده ليپيد براي پيشگيري از حملات قلبي⁽³⁾ (ALLHAT) تفاوت معني‌داري را در ميزان بيماري مرگبار عروق کرونر قلب، انفارکتوس ميوکارد غيرمرگبار يا مرگ‌و‌مير کلي در بيماران ديابتي درمان شده با رژيم‌هاي مبتني بر کلرتاليدون در مقايسه با بيماران درمان شده با ليزينوپريل يا آملوديپين نشان نداده است. به علاوه ميزان بروز نارسايي قلب در بيماران درمان شده با کلرتاليدون کمتر بوده است. ديورتيک‌هاي تيازيدي اثربخشي کمتري در بيماران دچار کارکرد کليوي کاهش يافته دارند، به‌طوري که بيماران داراي GFR کمتر از 50 ميلي‌ليتر در دقيقه به ازاي هر 73/1 متر مربع از سطح بدن ممکن است نيازمند لوپ ديورتيک‌ها باشند.

تغييرات متابوليک يکي از نگراني‌هاي بالقوه در مورد استفاده از ديورتيک‌هاي تيازيدي است. استفاده از دوز بالاي اين داروها با افزايش سطح کلسترول و تري‌گليسريد و عدم کنترل قندخون ارتباط دارد، با اين حال به طور معمول در طبابت روزمره از چنين دوزهاي بالايي استفاده نمي‌شود. در صورت استفاده از دوزهاي کم تا متوسط اين داروها (به عنوان مثال تا 25 ميلي‌گرم هيدروکلروتيازيد در روز) احتمال تغييرات حايز اهميت باليني در متابوليسم گلوکز، اندک خواهد بود. نکته مهم اين است که اين داروها احتمال حوادث قلبي‌ـ‌عروقي و مرگ‌و‌مير به تمامي علل را کاهش مي‌دهند.

بتابلوکرها در موارد نياز به درمان ترکيبي براي رسيدن به فشارخون هدف در بيماران ديابتي، داروهاي کمکي سودمندي هستند. اين داروها در ترکيب با مهارکننده‌هاي ACE تاثيرات ضد پرفشاري‌خون بيشتري در بيماران داراي سرعت نبض بيشتر از 84 ضربه در دقيقه اعمال مي‌کنند. در کارآزمايي UKPDS39، تاثيرات آتنولول در کاهش ميزان بروز عوارض ميکروواسکولار، انفارکتوس ميوکارد، مرگ‌هاي مرتبط با ديابت و مرگ‌و‌مير به تمامي علل با مهارکننده‌هاي ACE مشابه بوده است. به‌علاوه، بتابلوکرها باعث کاهش معني‌دار ميزان مرگ‌و‌مير پس از انفارکتوس ميوکارد و مرگ‌و‌مير همراه با نارسايي قلب مي‌شوند. بتابلوکرها جزو مهمي از رژيم‌هاي ضد پرفشاري‌خون در بيماران مبتلا به ديابت، بيماري عروق کرونر و آنژين پايدار هستند. درگذشته پزشکان به علت نگراني‌ در مورد پنهان شدن علايم هيپوگليسمي يا کاهش بهبود هيپوگليسمي در استفاده از بتابلوکرها در بيماران دريابتي با ترديد روبه‌رو بودند. با اين حال کارآزمايي UKPDS39 نشان داده است که تفاوتي در ميزان حملات هيپوگليسمي جزيي يا عمده در بيماران ديابتي درمان شده با آتنولول با بيماران درمان شده با کاپتوپريل وجود ندارد. از ديگر سو، نگراني‌هاي ديگري درباره احتمال بدتر شدن وضعيت حساسيت به انسولين و عدم تحمل گلوکز در اثر مصرف بتابلوکرها وجود داشته است. با اين حال اين تغييرات معمولا از اهميت باليني ناچيزي برخوردار هستند و در صورت لزوم به کمک تغيير در دوز داروهاي ديابت قابل کنترل خواهند بود. در بيشتر بيماران، منافع کاهش موربيديته و مرگ‌و‌مير قلبي‌ـ‌عروقي از احتمال نسبتا اندک تغيير در کنترل متابوليک بيشتر است.

احتمال بدتر شدن وضعيت حساسيت به انسولين در بيماران ديابتي در صورت استفاده از کاروديلول در مقايسه با ساير بتابلوکرهاي مرسوم کمتر است. اين پديده با تاثيرات متسع کننده عروقي که ناشي از ويژگي‌هاي آلفابلوکري کاروديلول است، مرتبط دانسته شده است.

مسدودکننده‌هاي دي‌هيدروپيريديني کانال کلسيم باعث کاهش حوادث قلبي‌ـ‌عروقي در بيماران ديابتي مبتلا به پرفشاري‌خون مي‌شوند؛ با اين حال ممکن است اين داروها از نظر برخي پيامدهاي قلبي‌ـ‌عروقي گزينه‌هاي نامناسب‌تري نسبت به ساير داروها باشند. در کارآزمايي پرفشاري‌خون سيستولي در اروپا⁽¹⁾ ميزان حوادث قلبي‌ـ‌عروقي و مرگ‌و‌مير در بيماران درمان شده با نيترنديپين (nitrendipine) در مقايسه با گروه شاهد کاهش معني‌داري داشته است، با اين حال بسياري از بيماران براي رسيدن به فشارخون هدف نيازمند درمان با مهارکننده‌هاي ACE يا ديورتيک‌ها نيز بوده‌اند. در مطالعه ALLHAT تفاوت معني‌داري در ميزان بروز انفارکتوس ميوکارد غيرمرگبار، بيماري مرگبار عروق کرونر و مرگ‌و‌مير به تمامي علل، در بيماران درمان شده با آملوديپين در مقايسه با بيماران درمان شده با ديورتيک وجود نداشته است. با اين حال در اين مطالعه مصرف آملوديپين با ميزان بيشتر نارسايي قلب همراهي داشته است (خطر نسبي: 39/1، فاصله اطمينان 95 : 59/1-22/1). دو کارآزمايي تصادفي شده شاهددار بزرگ، نشان‌دهنده افزايش معني‌دار انواع مرگبار و غيرمرگبار انفارکتوس ميوکارد در بيماران ديابتي نوع2 درمان شده با مسدود کننده دي هيدروپيريديني کانال کلسيم در مقايسه با بيماران درمان شده با مهارکننده‌هاي ACE بوده‌اند. مرگ‌و‌مير قلبي‌ـ‌عروقي و مرگ‌و‌مير به تمامي علل تفاوت معني‌داري بين دو گروه نداشته است.

يک کارآزمايي تصادفي شده شاهددار بزرگ نشان داده است که ميزان موربيديته و مرگ‌و‌مير قلبي‌ـ‌عروقي در بيماران درمان شده با يک مهارکننده غيردي‌هيدروپيريديني کانال کلسيم (وراپاميل) در مقايسه با بيماران درمان شده با يک رژيم مبتني بر بتابلوکر مشابه بوده است. يک کارآزمايي ديگر نتايج مشابهي را در مورد استفاده از رژيم حاوي وراپاميل در مقايسه با رژيم‌هاي مبتني بر بتابلوکر يا ديورتيک نشان داده است.

مهارکننده‌هاي دي‌هيدروپيريديني و غير دي‌هيدروپيريديني کانال کلسيم در کند کردن نفروپاتي ديابتي نسبت به مهارکننده‌هاي ACE و مسدودکننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين کمتر موثر هستند. در يک کارآزمايي تصادفي شده شاهددار بزرگ، آملوديپين در کاهش پيشرفت به سمت ESRD‌ در مقايسه با ايربزارتان کمتر موثر بوده و نسبت به دارونما اثربخشي بيشترين نداشته است. از آنجا که ممکن است درمان مسدودکننده‌هاي کانال کلسيم از نظر برخي پيامدهاي بيمار محور در بيماران ديابتي کمتر موثر باشند، بايد از اين داروها صرفا براي بيماراني که قادر به تحمل داروهاي بهتر نيستند يا گروهي که براي رسيدن به فشارخون هدف نيازمند داروهاي بيشتري هستند، استفاده کرد.

بيشتر بيماران ديابتي براي رسيدن به فشارخون کمتر از mmHg 80/130 نيازمند درمان با چند دارو هستند. بدين منظور بايد از داروهاي ضد پرفشاري‌خون که مکانيسم‌هاي اثر مختلفي دارند کمک گرفت. در صورتي که براي کنترل فشارخون به بيش از يک دارو نياز باشد مي‌توان از انواع مختلف داروهاي ترکيبي موجود که دوزهاي ثابتي از ترکيبات مختلف دارند، استفاده کرد. در شکل 1، يک رويکرد پيشنهادي براي درمان پرفشاري‌خون در بيماران ديابتي ارايه شده است.

در صورتي که رسيدن به سطح فشارخون هدف از طريق اصلاح سبک زندگي مقدور نشود، مهارکننده‌هاي ACE درمان خط اول توصيه شده هستند. مي‌توان از مسدودکننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين در بيماراني که قادر به تحمل مهارکننده‌هاي ACE نيستند استفاده کرد. در صورتي که باوجود تنظيم دوز کافي مهارکننده‌هاي ACE يا مسدودکننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين فشارخون تا حد رضايت‌بخش کاهش پيدا نکند، قدم بعدي افزودن يک ديورتيک تيازيدي خواهد بود. در بيماراني که دچار نارسايي قابل توجه کليه هستند مي‌توان به‌جاي ديورتيک‌هاي تيازيدي از لوپ ديورتيک‌ها بهره جست، با اين حال داده‌هاي کافي حاصل از کارآزمايي‌هاي باليني در حمايت از اين توصيه وجود ندارد. در بيشتر بيماران بتابلوکرها يا مسدودکننده‌هاي کانال کلسيم خط سوم درمان محسوب مي‌شوند.

در صورتي که فشارخون با افزودن يک بتابلوکر کنترل نشود،‌ بايد يک مسدودکننده کانال کلسيم به درمان بيمار افزوده شود (يا برعکس). به‌طور کلي با توجه به خطر برادي‌کاردي و بلوک قلبي بايد از ترکيب يک بتابلوکر و يک مسدودکننده غيرهيدروپيريديني کانال کلسيم اجتناب کرد. داروهاي جايگزين مثل آلفابلوکرها و هيدرالازين نيز مي‌توانند در بيماران مبتلا به پرفشاري‌خون مقاوم مدنظر قرار گيرند. اين گروه از بيماران بايد از لحاظ پايبندي به درمان مورد ارزيابي قرار گيرد و ارجاع آنها به پزشک فوق تخصص مدنظر باشد. هنگام ارزيابي فشارخون بالا همواره بايد علل ثانويه پرفشاري‌خون را در نظر داشت.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۳۷