مساله52- مردي 60 ساله با سابقه ضعف از يک ماه پيش و تکرر ادرار، ادار شبانه و افزايش تشنگي
مردي 60 ساله با سابقه ضعف از يک ماه پيش و تکرر ادرار، ادار شبانه و افزايش تشنگي از هفته گذشته به درمانگاه مراجعه مي‌کند. پيش از اين به وي گفته شده است که دچار پره‌ديابت شده و اکنون وي نگران است که علايمش منعکس‌کننده پيشرفت به سمت ديابت مليتوس باشد...
وي از ساير لحاظ در سلامت به سر مي‌برد. سوزش يا فوريت ادرار، تخليه ناکامل ادرار، احساس فشار در هنگام شروع ادرار، تب، لرز، آرترالژي يا بثورات پوستي را ذکر نمي‌کند.
در اين بيمار مبتلا به پره‌ديابت، منطقي است که نگران پيشرفت به سمت ديابت مليتوس بارز باشيم. افزايش سطح گلوکز پلاسما مي‌تواند در صورت افزونتر شدن مقدار گلوکز فيلتره شده از ظرفيت بازجذبي توبول پروگزيمال کليه، منجر به ديورز اسموتيک شود.
علامت تکرر ادرار بايد به روشني توصيف شود. آيا اين بيمار دچار تخليه مکرر مقادير کمي ادرار است که مشخصه وجود مشکل در مجاري ادراري تحتاني است يا دچار پلي‌اوري است که در آن حجم برون‌ده ادراري زياد است؟ وي هيچ علامتي را ذکر نمي‌کند که مشخص‌کننده عفونت مجاري ادراري يا ساير اختلالات مجاري ادراري باشد. افزايش تشنگي وي که مطرح کننده افزايش مصرف مايع است مي‌تواند فيزيولوژيک باشد (مثلا در اثر يک بيماري رواني، ضايعه‌اي مغزي يا بيماري‌ها يا داروهايي که موجب خشکي دهان مي‌شوند) يا در اثر ساير علل ايجاد شود (مثلا در اثر هيپراسمولاريته يا دهيدراتاسيون). شب ادراري با حجم زياد ادرار همخواني دارد که ممکن است در اثر هر عاملي ايجاد شود و منعکس‌کننده افزايش حجم داخل عروقي و گرفتن وضعيت طاقباز در هنگام شب است، يعني زماني که حجم از اندام‌هاي تحتاني به جريان خون بازمي‌گردد. بيماران مبتلا به بيماري کليوي ممکن است توانايي طبيعي تغليظ ادرار را در طول شب از دست بدهند.
سابقه طبي بيمار از نظر اضطراب، افسردگي، هيپرکلسترولمي، حساسيت فصلي، هيپوگناديسم و بيماري ريفلاکس معده به مري(GERD) قابل توجه است. سه ماه پيش از مراجعه به درمانگاه، وي دچار عفونت مجاري تنفسي فوقاني شده که با يک دوره آزيترومايسين 5 روزه، درمان شده است. وي در سال گذشته به دليل تاکي‌کاردي در هنگام استراحت بررسي شده است که نتيجه بررسي‌ها، نمايانگر طبيعي بودن سطح تيروتروپين، تست ورزش طبيعي و فقدان بيماري شريان‌هاي کرونري در کاتتريزاسيون قلبي بوده است. داروهاي مصرفي وي شامل آسپيرين با دوز کامل (که به منظور پيشگيري قلبي مصرف مي‌شود)، ديازپام، ونلافاکسين، آتورواستاتين، امپرازول، بودزونايد، داروي گياهي سنت‌جان(1) و ژل تستوسترون هستند. بيمار استاد دانشگاه و متاهل است. سيگار نمي‌کشد و دو فنجان قهوه و دو ليوان مشروب در روز مي‌خورد. مادر وي در سن 96 سالگي فوت شده و پدر وي در سن 50 سالگي در اثر نارسايي ايسکميک قلب مرده است و سه خواهر و برادر مبتلا به انفارکتوس ميوکارد دارد.
مهم است که در اين بيمار سابقه کامل مصرف داروها و نيز ساير مواد از جمله داروهاي بدون نسخه، ويتامين‌ها و مکمل‌هاي گياهي و غذايي ديگر را بگيريم. داروي گياهي سنت‌جان به عنوان مثال ممکن است اثرات آنتي‌کولينرژيک داشته باشد از جمله تاکي‌کاردي و خشکي دهان که موجب پلي‌ديپسي مي‌شود. اتانول به واسطه سرکوب وازوپرسين موجب دفع ادرار هيپوتون مي‌شود. نوشيدني‌هاي حاوي کافئين نيز ممکن است باعث ديورز خفيف و تاکي‌کاردي شوند. تاکي‌آريتمي‌هاي دهليزي ممکن است با افزايش رها‌سازي پپتيدهاي ناتريورتيک همراه باشند.
در معاينه، بيمار مضطرب به نظر مي‌رسيد. دماي بدن وي 2/37 درجه سانتي‌گراد، نبض 110 بار در دقيقه و منظم و فشارخون 90/138 ميلي‌متر جيوه بدون تغييرات وضعيتي بود. نتيجه معاينات قلبي، ريوي، شکم، پروستات، تيروئيد و پوست همگي طبيعي بودند. تندرنس پهلوها نداشت. آزمون گاياک نمونه مدفوع منفي بود. سطح گلوکز خون که با گلوکومتر تست شد، mg/dl 101 بود. سطح سديم mmol/lit 140، پتاسيم mmol/lit4/4، کلر mmol/lit103، بي‌کربنات mmol/lit 27، نيتروژن اوره خون (mg/dl (BUN44 و کراتينين mg/dl 1/3 بود. حدود 9 ماه پيش در اندازه‌گيري سطح پايه، کراتينين mg/dl 1/1 بود. شمارش گلبول‌هاي سفيد mm3/10400، هماتوکريت 2/46 و پلاکت mm3/308000 بود. آزمايش ادرار، وزن مخصوص 008/1 و pH 5/7 را نشان داد و نه گلوکز و نه پروتئين در آن وجود نداشت اما سديمان ادراري داشت که 15-10 گلبول قرمز و 9-5 گلبول سفيد را در هر نماي بزرگ ميکروسکوپي بدون سلول اپي‌تليال سنگفرشي يا باکتري نشان داد.
طبيعي بودن سطح گلوکز خون و فقدان گليکوزوري نشان مي‌دهد که علايم تظاهرکننده بيمار، ناشي از ديابت مليتوس نيستند. افزايش سطح نيتروژن اوره خون (BUN) و کراتينين در مقايسه با سطح قبلي کراتينين، آسيب جديد کليوي را نشان مي‌دهد. احتمالات تشخيصي براي نارسايي کليوي جديد شامل انسداد مجاري ادرار، نفريت توبولواينترستيشيال، گلومرولونفريت سريعا پيشرونده (RPGN) دربرگيرنده گلومرولونفريت پس از عفونت، واسکوليت مرتبط با آنتي‌بادي سيتوپلاسميک ضدنوتروفيلي (ANCA) و نفروپاتي IgA، نفروپاتي ميلوم و بيماري‌هاي ميکروواسکولار همانند ميکروآنژيوپاتي‌هاي ترومبوتيک است.
وجود پلي‌اوري بيشتر مطرح‌کننده اختلال کارکرد توبول‌ها در بازجذب آب است تا بيماري‌هاي گلومرولي. انسداد ادراري مي‌تواند موجب آسيب کليوي همراه با اوليگوري، حجم طبيعي ادرار يا پلي‌اوري شود و بايد آن را از طريق سونوگرافي کليه ارزيابي کرد. پيوري و هماچوري، بر يک فرايند التهابي دلالت مي‌کنند. ادرار بايد به طور دقيق از نظر کست‌هاي گلبول سفيد و کست‌هاي گلبول قرمز بررسي شود که وجود هر يک مي‌تواند به نفع نفريت توبولواينترستيشيال حاد يا گلومرولونفريت باشد، هر چند که عدم تشخيص کست‌ها، بيماري کليوي را رد نمي‌کند. رنگ‌آميزي گيمساي سديمان ادراري آماده شده با سيتوسپين(1) در موارد نفريت توبولواينترستيشيال حاد، لنفوسيت‌ها، پلاسماسل‌ها و ائوزينوفيل‌ها را نشان مي‌دهد. شمارش افتراقي گلبول‌هاي سفيد در نمونه خون محيطي ضروري است چرا که نفريت توبولواينترستيشيال حاد، اغلب با ائوزينوفيلي محيطي همراه است.
عفونت ادراري همچنان يک احتمال است اما به تنهايي نارسايي کليه را توجيه نخواهد کرد. نفريت توبولواينترستيشيال حاد مي‌تواند موجب نقص در تغليظ ادرار، پلي‌اوري، پيوري و همچنين هماچوري شود. در مقابل، گلومرولونفريت حاد معمولا با اوليگوري، تغليظ ادرار، گلبول‌هاي قرمز ديس‌مورفيک و وجود کست‌هاي گلبول قرمز در سديمان ادراري همراه است که هيچ يک از اين مشخصات در اين بيمار وجود ندارند. فرايندهاي خودايمني از جمله سندرم شوگرن، لوپوس اريتماتو و بيماري کليوي مرتبط با ANCA، ممکن است به صورت بيماري اينترستيشيال، گلومرولار يا هر دو بروز کنند. بيمار هيچ سابقه‌اي از بثورات پوستي، آرترالژي يا بيماري‌هاي ريوي ندارد؛ يافته‌هايي که واسکوليت‌هاي سيستميک يا لوپوس اريتماتو را مطرح مي‌کنند.
ميلوم مولتيپل يک احتمال است و الکتروفورز پروتئين‌هاي سرم بايد درخواست شود. هر چند که کست‌هاي پروتئين در ميلوم مولتيپل مي‌توانند موجب نارسايي کليوي اوليگوريک شوند، اما رسوب زنجيره‌هاي سبک در توبول‌هاي کليوي مي‌تواند منجر به پلي‌اوري و نارسايي کليوي شود. نارسايي کليوي جديد ممکن است در اثر بيماري آتروآمبوليک کليه نيز ايجاد شود که پس از آنژيوگرافي قلبي رخ مي‌دهد اما اين مشکل به طور معمول بلافاصله بعد از کاتتريزاسيون رخ مي‌دهد؛ در اين بيمار ماه‌ها از زمان کاتتريزاسيون گذشته است. ميکروآنژيوپاتي ترومبوتيک در غياب ترومبوستوپني و هموليز بعيد است.
بيمار تمام داروهاي خود را از سال‌ها پيش مي‌گرفت؛ به جز امپرازول که آن را تقريبا از 2 ماه قبل از مراجعه شروع کرده بود و نيز يک دوره کوتاه آزيترومايسين. وي هيچ داروي بدون نسخه يا داروي گياهي ديگري به جز موارد مذکور در ابتداي مقاله نمي‌خورد. تکرار آزمايش‌ها، روز بعد از ارزيابي در درمانگاه، سطح نيتروژن اوره خون (BUN) را mg/dl47 و کراتينين را mg/dl6/3 نشان داد. شمارش افتراقي گلبول‌هاي سفيد با دستگاه، 3/77 نوتروفيل، 8/12 لنفوسيت، 9/4 ائوزينوفيل، 4/4 مونوسيت و 6/0 بازوفيل را نشان داد. هيچ کست يا ائوزينوفيلي در ارزيابي سديمان ادراري وجود نداشت. الکتروفورز پروتئين‌هاي سرم و ادرار، قله M را نشان نداد. نتيجه آزمايش آنتي‌بادي‌هاي ضدهسته‌اي (ANCA ،ANA) آنتي‌بادي‌هاي ضد غشاي پايه گلومرولي (anti-GBM) و آنتي‌استرپتوليزين O نکته خاصي نداشت. سونوگرافي کليه‌ها، اندازه طبيعي آنها را بدون شواهدي از هيدرونفروز نشان داد.
يافتن کليه‌هاي با اندازه طبيعي در سونوگرافي با يک فرايند حاد يا تحت‌حاد همخواني دارد و فقدان هيدرونفروز به ضرر انسداد است. منفي بودن مارکرهاي سرولوژيک به رد بيماري‌هاي اتوايميون کمک مي‌کند و طبيعي بودن الکتروفوزر پروتئين‌هاي سرم و ادرار نيز ميلوم مولتيپل را رد مي‌کند. بدين ترتيب، نماي باليني در اين مقطع بيش از همه به نفع نفريت توبولواينترستيشيال حاد است. هر چند که وجود تب، بثورات پوستي، ائوزينوفيلي و وجود ائوزينوفيل در ادرار معمولا با نفريت توبولواينترستيشيال حاد آلرژيک همراهي دارد، اما اين يافته‌ها هميشگي نيستند. داروهاي متعددي با اين بيماري همراه بوده‌اند از جمله آزيترومايسين و امپرازول که بيمار به تازگي آنها را مصرف کرده است. برخي داروهاي گياهي نيز با نفريت توبولواينترستيشيال حاد همراه بوده‌اند. با توجه به تداوم افزايش سطح کراتينين بيمار، بهترين کار اين است که تشخيص پاتولوژيک را با بررسي نمونه گرفته شده در بيوپسي کليه از طريق پوست تاييد کنيم.
بيمار براي بررسي‌هاي بيشتر در بيمارستان بستري شد. بررسي نمونه بيوپسي کليه، نفريت اينترستيشيال حاد شديد را نشان داد. التهاب اينترستيشيال وسيع همراه با تعداد زيادي ائوزينوفيل، تغييرات وسيع دژنراتيو سلو‌ل‌هاي توبولي و نازک شدن غشاي پايه گلومرولي مشاهده مي‌شد (شکل 1).
نمونه بيوپسي کليه، ادم و ارتشاح لنفوسيتيک را نشان داد که تشخيص باليني نفريت توبولواينترستيشيال را تاييد مي‌کرد. وجود ائوزينوفيل‌ها يک علت آلرژيک را مطرح مي‌کند. مهم‌ترين عامل مورد شک، با توجه به شروع اخير و تداوم مصرف آن، امپرازول است. يافته پاتولوژيک نازک شدن غشاي پايه گلومرولي، عامل آسيب حاد کليه نيست اما علت شايع ميکروهماچوري مداوم است.
درمان بيماري اين فرد، نيازمند قطع داروهايي که ممکن است باعث واکنش آلرژيک شده باشند و نيز شروع يک رژيم درماني ضدالتهابي است. رژيم مطلوب مشخص نيست اما با توجه به شواهد هيستوپاتولوژيک آسيب پيشرونده کليه و پاسخ التهابي شديد، يک دوره درمان با گلوکوکورتيکوئيد با در نظر گرفتن پاسخ به درمان، معقول به نظر مي‌رسد.
بيمار موافقت کرد که همه داروها را به جز ونلافاکسين و آسپيرين قطع کند، چراکه هر دوي اين‌ها قابل قطع کردن نبودند. سطح کراتينين وي پس از درمان با 1 گرم متيل‌پردنيزولون در روز به مدت سه روز، کاهش نشان داد. بيمار با تجويز پردنيزون 1 ميلي‌گرم به ازاي هر کيلوگرم وزن بدن مرخص شد تا طي دوره‌اي يک ماهه دوز آن را به تدريج کاهش دهد. در هنگام ترخيص، سطح کراتينين وي mg/dl 6/2 بود که از حداکثر mg/dl 9/3 به اين ميزان رسيده بود. هفت روز بعد، بيمار با سنکوپ به اورژانس مراجعه کرد و در معاينه افت فشار خون ارتوستاتيک داشت. بيمار در هنگام بستري در اورژانس، ملنا داشت. سطح نيتروژن اوره خون (BUN)
mg/dl59 و ميزان کراتينين mg/dl 2 بود. شمارش گلبول‌هاي سفيد 33000 در هر ميلي‌متر مکعب، هماتوکريت 41 و شمار پلاکت‌ها 377000 در هر ميلي‌متر مکعب بود. پس از هيدراتاسيون وريدي، سطح نيتروژن اوره خون mg/dl 72، کراتينين mg/dl 6/1 و هماتوکريت 33 شد. هماتوکريت طي 12 ساعت آتي به 26افت کرد و هيپوتانسيون علامت‌دار ايجاد شد. بيمار به ICU منتقل شد و در آنجا بلافاصله گلبول قرمز فشرده (Packed Red Cell) دريافت کرد.
بيمار اکنون با خونريزي گوارشي فوقاني واضح مراجعه کرده است که با توجه به مصرف گلوکوکورتيکوئيد و آسپيرين در معرض خطر بالاي آن بود. افزايش سطح نيتروژن اوره خون (BUN) احتمالا نمايانگر خونريزي در مجراي گوارشي و اثر کاتابوليک کورتيزول است. کاهش سطح کراتينين بيمار پس از احياء با مايعات وريدي نشان مي‌دهد که آسيب کليه‌هاي وي در اين بستري احتمالا در اثر اختلال پيش‌کليوي مرتبط با کاهش حجم ناشي از خونريزي است تا بدتر شدن نفريت توبولواينترستيشيال.
آندوسکوپي اورژانس، دو زخم مزمن را در معده با لخته واضح در قاعده آنها نشان داد. بررسي پاتولوژي نشان‌دهنده گاستريت اروزيو بدون شواهد ديس‌پلازي يا عفونت با هليکوباکتر پيلوري بود. درمان با بلوکرهاي گيرنده H2 شروع شد و بيمار با حال عمومي خوب مرخص شد. بررسي آندوسکوپيک براي پيگيري، التيام زخم معده را تاييد کرد. سطح کراتينين بيمار به ميزان پايه برگشت و طي 3 سال آتي، کارکرد کليه وي باثبات بود و عود نفريت توبولواينترستيشيال حاد گزارش نشد.
تفسير
نفريت توبولواينترستيشيال در 27-15 از بيماراني که به دليل آسيب حاد کليه تحت بيوپسي کليه قرار مي‌گيرند، به عنوان علت آن تشخيص داده مي‌شود. شاخصه‌هاي بافتي نفريت توبولواينترستيشيال شامل پاسخ التهابي اينترستيشيال همراه با ادم و آسيب توبولار است. علل آن شامل واکنش‌هاي آلرژيک ناشي از دارو، عفونت، التهاب اتوايميون (همانند لوپوس اريتماتوي سيستميک و سندرم شوگرن) و سندرم نفريت توبولواينترستيشيال و يووئيت است. داروها، 70 از موارد را تشکيل مي‌دهند و مهارکننده‌هاي پمپ پروتون به طور فزاينده‌اي نقش دارند.
ترياد کلاسيک تب، ائوزينوفيلي محيطي و بثورات پوستي تنها در بخشي (تقريبا 10) از بيماران مبتلا به نفريت توبولواينترستيشيال آلرژيک وجود دارد، هر چند که حداقل يکي از ويژگي‌هاي مذکور در اغلب موارد وجود دارد. وجود ائوزينوفيلي در ادرار مي‌تواند در مطرح کردن تشخيص سودمند باشد و با رنگ‌آميزي رايت، گيمسا يا هانسل قابل شناسايي است؛ هر چند که ارزش اخباري مثبت و منفي اين يافته اندک است. ائوزينوفيلوري ممکن است در ساير بيماري‌ها از جمله عفونت مجاري ادراري، بيماري‌هاي آتروآمبوليک و گلومرولونفريت سريعا پيشرونده نيز مشاهده شود و از سوي ديگر در برخي موارد نفريت توبولواينترستيشيال حاد از جمله همين مورد وجود نداشته باشد.
رويکرد اوليه به درمان نفريت اينترستيشيال آلرژيک، حذف عامل ايجاد کننده آن است. داده‌هاي متقاعد کننده‌اي وجود ندارد که از تجويز سرکوب کننده‌هاي ايمني به عنوان درمان کمکي حمايت کند. يافته‌هاي مطالعات مجموعه موردي گذشته‌نگر با يکديگر همخواني نداشته‌اند. مطالعه‌اي در يک مرکز ارجاع ثالثيه منفرد، تفاوت قابل ملاحظه‌اي را در بيماران مبتلا به نفريت توبولواينترستيشيال حاد که گلوکوکورتيکوئيد مصرف کرده بودند با آنهايي که نگرفته بودند نشان نداد. در عوض، يک مطالعه چند مرکزي نشان داد که بيماراني که گلوکوکورتيکوئيد گرفته بودند، به طور قابل توجهي سطح کراتينين سرم پايين‌تري داشتند تا آنهايي که درمان نشده بودند؛ در ميان بيماراني هم که با گلوکوکورتيکوئيد درمان شده بودند، آنهايي که کارکرد کليه‌شان به طور کامل بهبود پيدا کرده بود، بيماراني بودند که درمان را زودتر شروع کرده بودند (10±13 روز در برابر 17±34 روز پس از قطع داروي مسبب مشکل). مطالعات به دليل تعداد اندک مواردي که در آنها نفريت توبولواينترستيشيال حاد به وسيله بيوپسي تاييد شده است، تنوع علل ايجاد کننده اين موارد و مدت متغير آسيب پيش از تشخيص، محدود شده‌اند.
در تصميمات مربوط به کاربرد گلوکوکورتيکوئيدها در بيماران مبتلا به نفريت توبولواينترستيشيال حاد بايد خطرات آن را در کنار فوايد بالقوه، با هم در نظر گرفت. مصرف گلوکوکورتيکوئيد همراه با آسپيرين با افزايش خطر خونريزي و سوراخ‌شدگي مجاري گوارشي فوقاني همراه بوده است. وضعيت در اين مورد به اين دليل بغرنج‌تر مي‌شود که علت احتمالي نفريت توبولواينترستيشيال حاد يک مهارکننده پمپ پروتون بوده است. بلوکرهاي گيرنده H2 نيز نقش دارند، هر چند که اين عارضه به نظر مي‌رسد نادر باشد. هر چند که بيمار اولين بار به منظور بررسي اورژانس و به دليل آسيب حاد کليوي مراجعه کرد، اما توالي وقايعي که به نظر مي‌رسد منجر به آسيب شده‌اند با مصرف الکل و آسپيرين شروع شده‌اند که احتمالا در ايجاد علايم گوارشي بيمار نيز نقش دارند. از آن سو، درمان علايم گوارشي بيمار (يعني امپرازول) منجر به آسيب کليوي شده است. درمان آسيب کليوي (قطع مهارکننده پمپ پروتون و شروع درمان با گلوکوکورتيکوئيد)، اين بيمار را در معرض افزايش خطر خونريزي گوارشي فوقاني قرار مي‌دهد. در مجموع، اين زنجيره از وقايع، اين کنايه را متذکر مي‌شود که داروها را مي‌توان گاهي سمومي دانست که عوارض جانبي مفيدي هم دارند. در اين مورد، همانند بسياري از موارد ديگر، درمان يک بيماري، عامل بيماري ديگري شده است.
منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۵۰۱