پزشکی بالینی

زيست‌يار‌ها ميکروارگانيسم‌هاي زنده‌اي هستند که در صورت تجويز به مقدار مناسب براي سلامت ميزبان مفيد هستند. تعداد زيادي از ارگانيسم‌ها با اهداف گوناگون در طبابت باليني مورد استفاده قرار مي‌گيرند. گسترده‌ترين ارگانيسم‌هاي مورد استفاده که بيشترين پژوهش‌‌ها روي آنها انجام شده است، عبارتند از: گونه‌هاي لاکتوباسيل (مانند لاکتوباسيل اسيدوفيلوس، لاکتوباسيل رامنوسوس، لاکتوباسيل بولگاريکوس، لاکتوباسيل روتري، لاکتوباسيل کازئي)، گونه‌هاي بيفيدوباکتريوم و يک مخمر غيربيماري‌زا با نام ساکارومايسس بولارديي.

فرآيندهاي گوناگوني براي بيان عملکرد زيست‌يار‌ها مطرح شده‌اند. در بيشتر موارد، به نظر مي‌رسد که در يک زمان بيش از يک مکانيسم دخالت دارد. در پيشگيري و درمان عفونت گوارشي، به نظر مي‌رسد که ترکيبي از رقابت مستقيم با باکتري‌هاي بيماري‌زا در روده و تنظيم و افزايش ايمني دخيل است. در کودکان مبتلا به درماتيت آتوپيک، اين فرآيند احتمالا به اثر زيست‌يار‌ها روي تکامل اوليه تحمل ايمني طي سال اول زندگي ارتباط دارد. پاسخ‌هاي افزايش يافته ايمني در برابر آنتي‌ژن‌هاي خارجي به بروز آتوپي در برخي از کودکان منجر مي‌شود؛ زيست‌يار‌ها ممکن است به کاهش اين پاسخ‌ها کمک کنند. همچنين ممکن است با برقراري تعادل بين توليد سيتوکين‌هاي پيش‌التهابي و ضدالتهابي و از سوي ديگر، کاهش بار آنتي‌ژني رژيم غذايي از راه تجزيه و تنظيم مولکول‌هاي بزرگ در روده، در تنظيم کاهشي فرآيندهاي التهابي سيستميک نقش داشته باشند. معلوم شده است که زيست‌يار‌ها مي‌توانند افزايش نفوذ‌پذيري روده را که در کودکان دچار حساسيت غذايي ديده مي‌شود، کاهش دهند و همچنين پاسخ‌هاي اختصاصي IgA را که اغلب در اين کودکان مختل است، تقويت نمايند.

براي رسيدن به بيشترين سطح کارآيي، گونه‌هاي زيست‌يار بايد براي عبور از دستگاه گوارش فوقاني، نسبت به اسيد و صفرا مقاوم باشند. بيشتر زيست‌يار‌ها به طور طولاني مدت در دستگاه گوارش تحتاني کلونيزه نمي‌شوند. حتي مقاوم‌ترين سويه‌ها معمولا تنها 2-1 هفته پس از بلع در مدفوع قابل کشت هستند. براي حفظ کلونيزاسيون، زيست‌يار‌ها بايد به طور منظم مصرف شوند.

بيشتر فوايد شناخته شده زيست‌يار‌ها با بيماري‌هاي گوارشي، از جمله اسهال ناشي از آنتي‌بيوتيک، اسهال عفوني حاد و نشانگان روده تحريک‌پذير (IBS) مرتبط هستند (جدول1). برخي از پژوهش‌ها سودمندي درمان کودکان مبتلا به درماتيت آتوپيک را با زيست‌يار‌ها نشان داده‌اند. همچنين زيست‌يار‌ها به طور معمول براي درمان بيمار‌هايي که در آن شواهد کافي وجود ندارد، مانند کانديدياز واژينال، عفونت هليکوباکتر پيلوري در معده، بيماري التهابي روده و عفونت‌هاي دستگاه تنفس فوقاني به کار مي‌روند. به اين کاربردها در اين مقاله اشاره نشده است.

يک فرابررسي روي 19 مطالعه جديد نشان داد که زيست‌يار‌ها خطر بروز اسهال ناشي از آنتي‌بيوتيک را تا 52 کاهش مي‌دهند (فاصله اطمينان 95 : 65/0-35/0؛ 001/0>P). در صورتي که زيست‌يار‌ها ظرف 72 ساعت از شروع درمان با آنتي‌بيوتيک تجويز مي‌شدند، اين تاثير بيشتر بود. گونه‌هاي مورد ارزيابي عبارت بودند از: سويه‌هاي لاکتوباسيل رامنوسوس، لاکتوباسيل اسيد‌وفيلوس و ساکارومايسس بولارديي. پژوهشگران دريافتند که شدت اثر انواع سويه‌ها تفاوت معني‌داري نداشت، هر چند که تعداد محدودي از سويه‌ها مورد استفاده قرار گرفته بودند.

در فرابررسي دوم روي 25 کارآزمايي تصادفي‌شده شاهددار (2810=n)، زيست‌يار‌هاي گوناگوني براي پيشگيري يا درمان اسهال ناشي از آنتي‌بيوتيک تجويز شده بودند. خطر نسبي (relative risk) بروز اسهال ناشي از آنتي‌بيوتيک به همراه زيست‌يار‌ها 43/0 بود (فاصله اطمينان 95 : 58/0-31/0؛ 001/0>P) که در مقايسه با دارونما، بيانگر تاثير مفيد معني‌داري بود. همچنين اين بررسي نشان داد که لاکتوباسيل رامنوسوس، ساکارومايسس بولارديي و ترکيبي از دو يا چند گونه زيست‌يار در پيشگيري از اسهال ناشي از آنتي‌بيوتيک، کارآيي برابر داشتند. متوسط دوزاژ روزانه گونه‌هاي باکتريايي در اين مطالعات 3 ميليارد واحد سازنده کلوني (CFU) بود اما مطالعاتي که بيش از 10 ميليارد CFU در روز را مورد استفاده قرار داده بودند نشان دادند که اين مقادير به طور معني‌داري موثرتر بوده‌اند. مقدار ساکارومايسس بولارديي 500-250 ميلي‌گرم در روز بوده است.

همين فرابررسي، پيشگيري و درمان بيماري ناشي از کلستريديوم ديفيسيل را آ‌زمايش کرد. شش کارآزمايي تصادفي‌شده شاهددار مورد تحليل قرار گرفتند و معلوم شد که افراد گيرنده زيست‌يار از پيشگيري موثرتري برخوردار بوده‌اند. خطر نسبي بروز بيماري کلستريديوم ديفيسيل 59/0 بود (فاصله اطمينان95:85/0-41/0؛005/0=P). تنها ساکارومايسس بولارديي کاهش عود بيماري را پس از درمان نشان داد.

يک فرابررسي روي شش کارآزمايي تصادفي‌شده شاهددار (766=n) که درباره پيشگيري از اسهال ناشي از آنتي‌بيوتيک در کودکان بود، کاهش خطر را از 5/28 به 9/11 در افراد گيرنده زيست‌يار نشان داد (خطر نسبي= 44/0؛ فاصله اطمينان 95 : 77/0-25/0) اين بررسي هيچ تفاوتي را ميان گونه‌هاي لاکتوباسيل رامنوسوس، ساکارومايسس بولارديي و ترکيب بيفيدوباکتريوم لاکتيس با استرپتوکوک ترموفيلوس نشان نداد. با اين همه، يک مقاله مروري جديد از کاکرين(cochrane) نشان مي‌دهد با وجود اين که تحليل يک به يک 10 کارآزمايي، اثر مفيد زيست‌يار را در پيشگيري از اسهال ناشي از آنتي‌بيوتيک در کودکان نشان مي‌دهد، يک تحليل حساس‌تر قصد درمان⁽¹⁾ قادر به نشان دادن اين سودمندي نبود. پژوهشگران کارآيي بيشتري را در مطالعاتي يافتند که فارغ از نوع زيست‌يار، به جاي مقادير کمتر، از مقادير بيش از 5 ميليارد CFU استفاده کرده بودند.

تخمير شده حاوي لاکتوباسيل کازيي114001-DN و مايه ماست حاوي لاکتوباسيل بولگاريکوس و استرپتوکوک ترموفيلوس تامين مي‌شوند، مي‌توانند اجزاي مفيدي در رژيم غذايي باشند و قادرند خطر اسهال ناشي از آنتي‌بيوتيک و توليد سم کلستريديوم ديفيسيل را در بيماران بستري کاهش دهند.

يک مقاله مروري کاکرين 23 مطالعه را مورد بررسي قرار داد (1917=n) که انواع گوناگوني از زيست‌يار‌ها را براي درمان اسهال عفوني حاد به کار گرفته بودند. تعريف اسهال و عوارض ويژه آن در اين مطالعات متفاوت بود. مرورکنندگان چنين نتيجه‌گيري کردند که زيست‌يار‌ها به طور معني‌داري موجب کاهش خطر اسهال ظرف 3 روز شدند (خطر نسبي= 66/0؛ فاصله اطمينان 95 : 77/0-55/0؛ 02/0=P). متوسط زمان اسهال نيز در حدود 48/30 ساعت کاهش يافته بود (فاصله اطمينان 95: 46/42-51/18 ساعت؛ 001/0>P). اين بررسي شامل تمام علل اسهال عفوني (مانند اسهال ويروسي و اسهال مسافران) بود. نويسندگان مقاله چنين نتيجه‌گيري کردند که به نظر مي‌رسد زيست‌يار‌ها در کنار مايع‌درماني در مداواي اسهال حاد عفوني در کودکان و بزرگسالان مفيد است.

يک فرابررسي بر پايه داده‌هاي حاصل از 4 کارآزمايي تصادفي‌شده شاهددار (619=n)، استفاده از ساکارومايسس بولارديي را در درمان اسهال حاد در کودکان مورد مطالعه قرار داد. پژوهشگران متوجه شدند که ساکارومايسس بولارديي به طور معني‌داري موجب کاهش طول مدت اسهال در مقايسه با گروه شاهد، با تفاوت متوسط 1/1- روز مي‌شود (فاصله اطمينان 95 : 8/0- تا 3/1-). با اين همه، در يک کارآزمايي بزرگ (517=n) که چندين فرآورده زيست‌يار اضافه شده به محلول‌هاي خوراکي مايع‌درماني را مورد مقايسه قرار داده بود، چنين نتيجه‌گيري شد که سويه‌هاي لاکتوباسيل رامنوسوس يا ترکيبي از لاکتوباسيل دلبروکيي (L. delbrueckii) (زير گونه بولگاريکوس)، استرپتوکوک ترموفيلوس، لاکتوباسيل اسيدوفيلوس و بيفيدوباکتريوم بيفيدوم موثرتر از ساکارومايسس بولارديي يا محلول خوراکي مايع‌درماني به تنهايي بودند و توانستند مدت و شدت اسهال را در کودکان کاهش دهند.

کارآزمايي ديگري فوايد پيشگيرانه زيست‌يار‌ها را در جلوگيري از عفونت‌هاي گوارشي کودکان مورد آزمايش قرار داد. در يک کارآزمايي تصادفي‌شده دوسوکور با شاهد دارونما در 14 مرکز درماني کودکان، نوزدان 10-4 ماهه (201=n) با شيرخشک‌ حاوي لاکتوباسيل روتري SD2112 بيفيدوباکتريوم لاکتيس 12-Bb‌ يا شيرخشک فاقد زيست‌يار تغذيه شدند. هر دو گروه زيست‌يار، به دوره‌هاي کمتر و کوتاه‌تري از بيماري‌ اسهالي دچار شدند و هيچ تغييري در بيماري‌هاي تنفسي وجود نداشت. اين آثار در گروه لاکتوباسيل روتري بارزتر بود به طوري که در طي مطالعه، غيبت از مهد کودک، مراجعه به درمانگاه و تجويز آنتي‌بيوتيک کمتري داشتند. ماست‌هاي درماني نيز در پيشگيري و درمان اسهال اکتسابي از جامعه در کودکان مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. با وجود اين که وجود مزيت در استفاده از آنها مطرح است، به مطالعات اثبات کننده بيشتري نياز است.

يک فرابررسي از 12 مطالعه (4709=n) کاهش متوسطي را در خطر ابتلا به اسهال مسافران در بيماران مصرف‌کننده زيست‌يار نشان داد به طوري که خطر نسبي برابر با 85/0 بود (فاصله اطمينان 95: 91-79؛ 001/0>P ). هيچ تفاوتي ميان ارگانيسم‌ها وجود نداشت که عبارت بودند از: ساکارومايسس بولارديي يا ترکيبي از گونه‌هاي لاکتوباسيل و گونه‌هاي بيفيدوباکتريوم.

با اين که هنوز شواهد قطعي در اين زمينه وجود ندارد، چند مطالعه نشان داده‌اند که زيست‌يار‌ها در تسکين علايم IBS، به ويژه دل‌درد و نفخ موثر هستند. در يک مطالعه روي 362 بيمار، علايم IBS در بيماران درمان شده با بيفيدوباکتريوم اينفانتيس 35624 به مقدار 10⁸×1 CFU به ميزان 20 نسبت به بيماران گيرنده دارونما کاهش يافت. در يک مطالعه ديگر به 50 کودک داراي همه معيارهاي ROME II براي IBS، سويه‌هاي لاکتوباسيل رامنوسوس يا دارونما به مدت 6 هفته تجويز شد. سويه‌هاي لاکتوباسيل رامنوسوس در تسکين دل‌درد نسبت به دارونما برتري نداشتند ولي ميزان بروز احساس اتساع و نفخ شکم را کمتر کردند (02/0= P).

علايم IBS نيز ممکن است با افزودن موادي به رژيم غذايي بيمار قابل درمان باشند. يک نوع ماست (Activia) که حاوي بيفيدوباکتريوم آنيماليس 010‌173-DN است، موجب افزايش نمره‌هاي کيفيت زندگي مبتني بر سلامت و کاهش علايم نفخ در بيماران مبتلا به IBS شد.

زيست‌يار‌ها ممکن است در پيشگيري از بروز درماتيت آتوپيک در نوزادان مستعد نقش داشته باشد. در يک کارآزمايي دوسوکور با شاهد دارونما (132=n) بر روي کودکاني که سابقه خانوادگي قوي از بيماري آتوپيک داشتند، لاکتوباسيل رامنوسوس GG‌ـ (CFUs 10¹⁰×1) يا دارونما، 4 هفته پيش از تولد به مادران و 6 ماه پس از تولد به نوزادان تجويز شد. ميزان تشخيص بروز اگزما تا 2 سالگي به نصف کاهش يافت (23 در گروه زيست‌يار در مقابل 46 در گروه دارونما [خطر نسبي = 51/0؛ فاصله اطمينان 95: 84/0 -32/0]). ويزيت‌هاي پيگيري در 4 و 7 سالگي هيچ گونه کاهشي را در آسم، حساسيت غذايي يا رينيت آلرژيک نشان نداد که نشان مي‌دهد اين مداخله از بروز ديگر تظاهرات آتوپي پيشگيري نمي‌کند.

مطالعه بزرگتري (925=n) که از لاکتوباسيل رامنوسوس GG در ترکيب با لاکتوباسيل رامنوسوس LC705، بيفيدوباکتريوم بروه (breve) 99‌Bb، پروپيوني باکتريوم ‌فرودنريچي (Freudenreichii) (زيرگونه shermanii JS) و 8/0 گرم گالاکتوساکاريد (فقط به نوزادان) استفاده کرده بود، تاثير مشابهي را براي پيشگيري از درماتيت آتوپيک تا 2 سالگي نشان داد. يک مطالعه با شاهد دارونما با استفاده از تجويز لاکتوباسيل اسيدوفيلوس LAVRI-A1 به 231 نوزاد در معرض خطر بالا براي درماتيت آتوپيک، نتوانست يافته‌هاي فوق را تکرار کند که شايد ناشي از تفاوت گونه يا مقدار زيست‌يار بوده باشد.

چندين کارآزمايي تصادفي‌ شده شاهددار کوچک مزيت‌هايي را در درمان کودکان مبتلا به درماتيت آتوپيک نشان داده‌اند. در يک مطالعه ديگر، 56 کودک 18-6 ماهه با درماتيت آتوپيک متوسط تا شديد در يک کارآزمايي تصادفي شده، دو سوکور با گروه شاهد دارونما وارد شدند. به کودکان زيست‌يار (10⁹×1 لاکتوباسيل فرمنتوم 033-VRI) يا حجم مشابهي از دارونما دو بار در روز به مدت 8 هفته داده شد. ارزيابي نهايي در هفته 16 نشان‌دهنده کاهش معني‌داري در نمره شدت درماتيت آتوپيک⁽¹⁾(SCORAD) در گروه دريافت کننده زيست‌يار در اين مدت بود (03/0=p) ولي تغييري در گروه دارونما ايجاد نشده بود. در مقايسه با گروه دارونما، کودکان بيشتري از گروه زيست‌يار (92) به طور معني‌داري از نمره SCORAD بهتري نسبت به حد پايه در هفته 16 برخوردار بودند. (63 ؛ 01/0= P). با اين همه، ديگر مداخلات در بهبود علايم آلرژيک موفق نبوده‌اند.

هيچ مورد منع مصرف قطعي براي زيست‌يار‌هاي حاوي گونه‌هاي لاکتوباسيل، گونه‌هاي بيفيدوباکتريوم، استرپتوکوک ترموفيلوس يا ساکارومايسس بولارديي وجود ندارد. همچنين عوارض جانبي در حد هيچ يا بسيار اندک است؛ نفخ يا احساس ناراحتي خفيف در شکم که معمولا خودمحدود شونده است، گهگاه گزارش شده است. گزارش‌هايي از عفونت‌هاي بيماري‌زا از جمله باکتريمي با گونه‌هاي زيست‌يار به دنبال مصرف خوراکي وجود دارد. اين گزارش‌ها نادر هستند و در ميزبانان به شدت بد حال يا دچار ضعف ايمني يا کودکان مبتلا به نشانگان روده کوتاه رخ داده‌اند. خودداري از تجويز زيست‌يار‌ها به اين بيماران يا آگاهي از خطر سپسيس ضروري است. يک مرور نظام‌مند اخير، ايمن بودن سويه‌‌هاي لاکتوباسيل رامنوسوس و گونه‌هاي بيفيدوباکتريوم را مورد آزمايش قرار داد و چنين نتيجه‌گيري کرد که خطر سپسيس کم است و هيچ موردي در کارآزمايي‌هاي باليني آينده‌نگر گزارش نشده است. هيچ‌ گزارشي از سپسيس يا ديگر کلونيزاسيون‌هاي بيماري‌زا در بيماران سالم گزارش نشده است. همچنين هيچ تداخل شناخته شده‌اي با داروها يا ديگر مکمل‌ها وجود ندارد.

در کارآزمايي‌هاي باليني مقادير بسيار متغيري از گونه‌هاي لاکتوباسيل و ديگر زيست‌يار‌ها مورد استفاده قرار گرفته‌اند که از 100 ميليون تا 8/1 تريليون CFU در روز متغير بوده است و از دوزهاي بالاتر براي کاهش خطر عود pouchitis استفاده شده است. بيشتر مطالعات از دوزي در محدوده 20-1 ميليارد CFU در روز استفاده کرده‌اند، هر چند که دوزاژ دقيق براي کاربردهاي خاص در اين محدوده تغيير مي‌کند. در مجموع، دوزهاي بالاتر زيست‌يار (در واقع بيش از 5 ميليارد CFU در روز در کودکان و بيش از 10 ميليارد CFU در روز براي بزرگسالان) با نتايج معني‌دارتري در مطالعه همراه بوده‌اند. هيچ شواهدي مبني بر غير ايمن‌ بودن دوزهاي بالاتر وجود ندارد، با اين همه، استفاده از مقادير زياد مي‌تواند گران و غيرضروري باشد. مقدار ساکارومايسس بولارديي در بيشتر مطالعات بين 500-25 ميلي‌گرم در روز متغير بوده است. زيست‌يار‌ها به طور معمول به صورت کپسول، پودر، قرص، مايع يا اضافه شده به غذا به فروش مي‌رسند. تعداد دقيق CFU موجود در دوزهاي تجويزي يا هر وعده غذايي بسته به نوع محصول تجاري متفاوت است. بايد به بيماران توصيه کرد تا با دقت برچسب‌هاي محصول را مطالعه کنند تا از مصرف مقدار مناسب اطمينان حاصل شود. يک مطالعه جديد مجموعه‌اي از محصولات تجاري زيست‌يار‌ را مورد بررسي قرار داد و نشان داد که از 19 محصول مورد آزمايش، 5 محصول حاوي تعداد ارگانيسم زنده ذکر شده روي برچسب محصول نبودند. از آن جايي که برخي از برچسب‌ها قابل اعتماد نيستند، پزشکان بايد محصولات خاصي را توصيه کنند که کيفيت قابل قبولي دارند يا بيماران را تشويق نمايند تا پيش از خريد يک محصول خاص درباره آن تحقيق کافي به عمل آورند (جدول 2). راهنمايي درباره زيست‌يار‌ها در پايگاه http://www.usprobiotics.org
و پايگاه اطلاع‌رساني مرکز ملي طب کمکي به نشاني:
http://nccam.nih.gov/health/probiotics قابل دسترسي است.

براي بيماراني که تمايل به مصرف قرص يا پودر ندارند، ماست‌هاي درماني مي‌توانند گزينه بهتري باشند. ماست‌هاي سنتي فاقد غلظت لازم زيست‌يار براي رسيدن به مقادير CFU مطالعه شده در کارآزمايي‌هاي باليني هستند. در حال حاضر محصولات لبني تخمير شده با اثر درماني در دسترس‌ قرار گرفته‌اند مانند Danactive که حاوي 10 ميليارد CFU از لاکتوباسيل کازيي 114001-DN در هر وعده است و Activia که حاوي حدود 10-5 ميليارد CFU از بيفيدوباکتريوم انيماليس 173010-DN در هر 4 اونس است. ماست‌هاي Yo-Plus و Stonyfield به ترتيب حاوي سويه‌هاي مطالعه شده بيفيدوباکتريوم لاکتيس 12-Bb و لاکتوباسيل رويتري 55730‌ATCC ولي در سطوح متفاوت هستند. Danimals يک ماست مايع مخصوص کودکان است که حاوي 1 ميليارد لاکتوباسيل رامنوسوس GG زنده است. مطالعات زيادي روي بسياري از منابع غذايي حاوي زيست‌يار انجام شده است تا از کارايي و مقادير توصيه شده آنها اطمينان حاصل شود.

منبع: نشریه نوین پزشکی شاره ۴۳۷