پزشکی بالینی

واکنش‌هاي بيش‌حساسيتي فوري معمولا به صورت کهير (شکل 1) همراه يا بدون آنژيوادم و آنافيلاکسي بروز مي‌يابند. آنافيلاکسي يک واکنش آلرژيک شديد است که چندين عضو را درگير مي‌کند. تظاهرات باليني مي‌توانند متغير باشند و تعريف اين مشکل همچنان مورد اختلاف نظر است. اين واکنش مي‌تواند با بروز تظاهرات پوستي آغاز شود. علايم تيپيک اوليه به صورت خارش کف دست يا پا همراه يا بدون کهير و آنژيوادم است. به علاوه ممکن است تهوع، دردشکم، استفراغ و اسهال نيز ديده شود. احتمال بروز رينوکنژنکتيويت، علايم تنفسي انسدادي، حوادث قلبي-عروقي، تغيير وضعيت ذهني و غش کردن وجود دارد. تظاهرات تنفسي و قلبي- عروقي شديد مانند افت فشارخون شرياني و کلاپس قلبي- عروقي خصوصا در حول و حوش عمل جراحي، ميتوانند تظاهرات اوليه باشند. اين واکنش‌ها معمولا سيري يک مرحله‌اي دارند، با اين حال در 20 موارد ماهيت اين واکنش‌ها دو مرحله‌اي است.

واکنش‌هاي بيش‌حساسيتي فوري ممکن است مشتمل بر واکنش‌هاي آلرژيک نوع1 يا مکانيسم‌هاي نه چندان شناخته شده‌اي با عنوان «واکنش‌هاي آلرژيک کاذب» (بيش‌حساسيتي‌هايي با واسطه غير ايمني) باشند.

آلرژي‌هاي با واسطه IgE (نوع 1) معمولا ظرف کمتراز 1 ساعت پس‌از تجويز دارو ايجاد مي‌شوند. گاهي اوقات خصوصا به دنبال مصرف خوراکي دارو، احتمال بروز واکنش‌هاي خفيف حتي پس‌از چند ساعت وجود دارد. اين اعتقاد وجود دارد که واکنش‌هاي آلرژيک نسبت به داروها واکنش‌هايي هستند که صرفا در مواجهه مجدد مشاهده مي‌شوند يا به دنبال مواجهه طولاني مدت (دست‌کم 3 روز) بروز مي‌يابند، درحالي که داده‌هاي جديدتر حاکي از آنند که تماس قبلي با يک داروي مسبب، پيش‌شرط ضروري براي بيش‌حساسيتي دارويي با واسطه ايمني به شمار نمي‌رود. بهترين توجيه براي اين مساله به ظاهر متناقض‌، واکنش‌دهي متقاطع بين داروي مسبب و ساير زنوبيوتيک‌هايي است که فرد مبتلا پيشتر با آنها مواجهه داشته است.

واکنش‌هاي آلرژيک کاذب معمولا ظرف 3-1 ساعت پس‌از تجويز دارو ايجاد مي‌شوند. اين واکنش‌هاي اغلب در مقايسه با آلرژي‌هاي با واسطه IgE نيازمند دوز بالاتري از عامل مسبب هستند. در افراد مستعد بسياري از مواد دارويي فعال مي‌توانند باعث برانگيخته شدن اين واکنش‌ها شوند. عوامل برانگيزاننده معمول در جدول 4 فهرست شده‌اند.

واکنش‌هاي غيرفوري با گذشت بيش‌از 1 ساعت از تجويز دارو بروز مي‌يابند، با اين حال همپوشاني قابل توجهي در زمان بروز تظاهرات اين واکنش‌ها وجود دارد. برخي واکنش‌هاي با واسطه IgE پس‌از 1 ساعت بروز پيدا مي‌کنند و برخي واکنش‌هاي غيرفوري ممکن است پيش‌از 1 ساعت شروع شوند. آلرژي‌هاي دارويي غيرفوري غالبا با واسطه سلول‌هاي T هستند درحالي که واکنش‌هاي با واسطه IgG نادر است. آلرژي‌هاي دارويي غيرفوري ممکن است از لحاظ باليني به صورت طيف گسترده‌اي از بيماري‌ها تظاهر پيدا کنند. داروهايي که به طور شايع در بروز اين واکنش‌ها نقش دارند در جدول 5 آورده شده‌اند.

شايع‌ترين واکنش‌هاي نوع B اگزانتم‌هاي ماکولي-پاپولي يا موربيليفرم هستند که به صورت ماکول‌هاي اريتماتو و پاپول‌هاي ارتشاحي که خصوصا تن و بخش‌هاي پروگزيمال اندام‌ها را درگير مي‌کنند، مشاهده مي‌شوند (شکل 2). معمولا پوسته‌ريزي شديدتر يا خفيف‌تري پس‌از آنکه اين ضايعات از بين رفتند، ايجاد مي‌گردد. اگزانتم‌هاي ماکولي- پاپولي در تقريبا 2 از بيماران بستري ايجاد مي‌شوند. اين ضايعات معمولا با گذشت بيش‌از 9-2 روز از شروع تجويز دارو بروز مي‌يابند. حجم زيادي از داده‌هاي تجربي و باليني نشان داده‌اند که اين راش‌ها ارتباط زيادي با واکنش‌هاي بيش‌حساسيتي با واسطه سلول T (واکنش‌هاي نوع 4) دارند.

شاخص‌ترين يافته راش دارويي ثابت، عود ضايعات مشابه در همان محل‌هاي قبلي است که معمولا با بروز هيپرپيگمانتاسيون باقي‌مانده بهبود مي‌يابند. به ندرت اين ضايعات حالت غيرپيگمانته‌ دارند. روايي(validity) آزمون‌هاي پوستي براي تشخيص داروهاي مسبب شناخته نشده است. ممکن است اين آزمون‌ها تنها درصورتي که در نواحي مبتلا انجام شوند نتايج مثبت به دنبال داشته باشند.

به ندرت راش‌هاي دارويي مي‌توانند يک الگوي توزيع شاخص که مشتمل بر اريتم‌هاي قرينه محدود با حدود واضح در نواحي گلوتئال و فلکسور يا چين‌هاي پوستي داشته باشند؛ بدون اينکه با علايم يا نشانه‌هاي سيستميک همراه شوند. اين واکنش خاص در ابتدا به عنوان نوع ويژه‌اي از درماتيت نوع تماسي توصيف شد که پس از خوردن يا جذب سيستميک يک ماده آلرژي‌زاي تماسي در فردي که قبلا به علت مواجهه موضعي با همان ماده آلرژي‌زا در همان ناحيه حساس شده است، به وقوع مي‌پيوندد. راش‌هاي مشابهي پس از مواجهه سيستميک با آنتي‌بيوتيک‌هاي بتا-لاکتام و ساير داروها گزارش شده‌اند. دوره نهفتگي تا بروز علايم از چند ساعت تا چند روز پس از مواجهه متغير است.

اين اختلال يک بيماري نادر با پوسچول‌هاي استريل 3-1 ميلي‌متري منتشر در پوست است که نسبتا به فاصله کوتاهي پس‌از درمان يعني پس ‌از 5-3 روز ظاهر مي‌شود. بيماران دچار تب و لکوسيتوز شديد در خون و گاهي اوقات ائوزينوفيلي هستند. برخي از پوسچول‌ها به هم متصل مي‌شوند و مي‌توانند باعث ايجاد تاول شوند. ميزان مرگ‌ومير اين بيماري که خصوصا در افراد مسن مشاهده مي‌شود حدود 4 است. واکنش‌هاي پوستي در آزمون تماس با چسب⁽³⁾ مي‌تواند باعث ايجاد واکنش‌هاي پوسچولي موضعي مشابهي شود.

اگزانتم‌هاي تاولي شديد مي‌توانند ناشي از اختلالات متفاوتي باشند. شديدترين بيماري‌هاي پوستي تاولي شامل سندرم استيونس- جانسون (SJS) و نکروليز توکسيک اپي‌درم (TEN) هستند. اين بيماري‌ها صرفا از لحاظ وسعت درگيري پوست باهم تفاوت دارند (کمتراز 10 در SJS و بيشتراز 30 در TEN) و در نوع همپوشان SJS/TEN ميزان جدا شدن پوست درحد 30-10 از سطح بدن است. اين بيماري‌ها با اريتم اگزوداتيو و مولتي‌فرم که بيشتر ناشي از عفونت‌هاي ويروسي است و اغلب به صورت عود‌کننده و در افراد کم سن‌تر مشاهده مي‌شود متفاوت هستند. بيماري SJS/TEN معمولا ظرف 3-1 هفته اول پس‌از درمان و به صورت يک اگزانتم ماکولي بنفش- قرمز که مي‌تواند دردناک باشد تظاهر پيدا مي‌کند. ظرف 12 ساعت و حتي پس‌از قطع مصرف دارو احتمال ايجاد تاول وجود دارد. غشاهاي مخاطي (دهاني، تناسلي) نيز دچار تاول‌زدگي مي‌شوند. ميزان مرگ‌ومير به سن بيمار و وسعت جداشدگي پوست بستگي دارد. ميزان مرگ‌ومير در SJS تقريبا 10 و در TEN بيش‌ از 30 است. براساس تجربه مولف احتمال بروز SJS/TEN حتي در بيماراني که تحت درمان همزمان با دوز بالاي پردنيزون قرار دارند نيز وجود دارد.

بروز اگزانتم ماکولي همراه با تورم اريتماتوي قسمت مرکزي صورت، تب، احساس کسالت عمومي، بزرگي غدد لنفاوي و درگيري ساير اعضا شامل هپاتيت (50)، نفريت (10) و به صورت نادرتر پنومونيت، کوليت و پانکراتيت؛ يافته‌هاي تيپيک اين بيماري سيستميک شديد هستند. نوع درگيري عضوي به نوع داروي ايجاد‌کننده علايم بستگي دارد.

برخي داروها به خصوص آنتي‌بيوتيک‌هاي بتا- لاکتام، مهارکننده‌هاي پمپ پروتون(PPi)، آنتي‌بيوتيک‌هاي سولفوناميدي، دي‌سولفيرام، داروهاي ضدالتهاب غيراستروييدي (NSAID) و برخي داروهاي ديگر مي‌توانند باعث ايجاد نفريت بينابيني شوند. در برخي موارد اگزانتم‌هاي پوستي هم مشاهده مي‌شود اما اغلب علايم به صورت پنهاني شروع مي‌شوند. کمر درد و مقداري احساس کسالت ممکن است تنها علايمي باشند که پيش‌از روشن شدن ابتلاي بيمار به نارسايي کليه وجود داشته باشند.

سيتوپني دارويي با واسطه IgG مي‌تواند به صورت آنمي‌هموليتيک و کاهش سريع و غيرمنتظره در شمارش لکوسيت‌هاي خون محيطي تظاهر کند. داروهايي که معمولا در بروز اين واکنش‌ها دخيل هستند در جدول 5 فهرست شده‌اند.

تب، آرترالژي، اگزانتم‌هاي ماکولي و کهيري، لنفادنوپاتي و گاهي اوقات ادم، تظاهرات باليني کلاسيک بيماري سرم محسوب مي‌شوند. در گذشته استفاده گسترده از سرم‌ هترولوگ به طور شايع باعث ايجاد سندرم کامل بيماري سرم طي 3-1 هفته پس‌از تجويز آنتي‌سرم مي‌شد. درحال حاضر داروهاي غير پروتئيني شامل پني‌سيلين‌ها و سفالوسپورين‌ها، شايع‌ترين علت بيماري سرم به شمار مي‌روند و دوره نهفتگي تا بروز علايم در مورد آنها 8-6 ساعت است. بيماري سرم دارويي معمولا خودمحدود است و برطرف شدن علايم به 2-1 هفته زمان نياز دارد.

علايم باليني تيپيک لوپوس اريتماتوي دارويي⁽¹⁾ (DILE) شامل شروع ناگهاني تب، احساس کسالت، ميالژي، آرترالژي و آرتريت طي چند هفته پس‌از شروع مصرف دارو هستند. پوست در تقريبا 25 موارد درگير است. يافته شاخص بيماري، بروز راش اريتماتو، اغلب در نواحي داراي مواجهه با نور است. سن متوسط بيماران مبتلا به DILE تقريبا دوبرابر بيماران مبتلا به لوپوس اريتماتوي سيستميک (SLE) ايديوپاتيک است. تقريبا نيمي از بيماران مبتلا به SLE دارويي را زنان تشکيل مي‌دهند درحالي که 90 از بيماران مبتلا به SLE ايديوپاتيک زن هستند. همانند لوپوس ايديوپاتيک مي‌توان DILE را به انواع سيستميک، پوستي تحت حاد و لوپوس پوستي مزمن تقسيم‌بندي کرد. تظاهرات باليني و آزمايشگاهي SLE دارويي مشابه با SLE ايديوپاتيک هستند اما درگيري دستگاه اعصاب مرکزي و درگيري کليه در DILE نادر است. تشخيص DILE از آن‌رو حايز اهميت است که اين بيماري ظرف چند هفته پس‌از قطع مصرف دارو معمولا به صورت خود به‌خود بهبود پيدا مي‌کند.

داروها به ندرت باعث بروز واسکوليت پوستي يا سيستميک مي‌شوند (ميزان بروز 30-10 مورد در هر 1 ميليون نفر درهرسال). تظاهرات باليني معمول شامل پاپول‌هاي خارش‌دار قابل لمس غالبا روي ساق پاها هستند، با اين حال گاهي اوقات اين مشکل به صورت يک سندرم باليني غيرقابل افتراق از اشکال سيستميک کلاسيک واسکوليت‌هايي مثل گرانولوماتوز وگنر، پلي‌آرتريت نروزا و سندرم چرچ - اشتراوس تظاهر پيدا مي‌کند. قطع داروي مسبب به تنهايي اغلب براي بهبود فوري تظاهرات باليني کافي است و نيازي به درمان سيستميک وجود ندارد.

داروهاي مسبب يا داروهايي که احتمالا علت بروز واکنش به نظر مي‌رسند بايد بلافاصله قطع شوند. در واکنش‌هاي خفيف که تنها کهير وجود دارد، آنتي‌هيستامين‌ها، درمان توصيه شده اوليه هستند، با اين حال آنتي‌هيستامين‌ها قادر به آنتاگونيزه کردن هيستاميني که قبلا به وسيله ماست‌سل‌ها آزاد شده‌اند نيستند. در واکنش‌هاي شديد همراه با علايم هشدار (جدول 3) شامل آنژيوادم، علايم تنفسي يا نشانه‌هاي گردش خون همراه با آنافيلاکسي، اپي‌نفرين (به ميزان µg/kg‌10) بايد بلافاصله و به صورت داخل عضلاني در قسمت قدامي جانبي ران تزريق شود. گلوکوکورتيکوييدها درصورت تجويز در مقادير فارماکولوژيک واجد تاثيرات ضدالتهابي هستند و مي‌توانند احتمال عود ديررس را کاهش‌ دهند، با اين‌حال شروع اثر گلوکوکورتيکوييدها به علت وابستگي تاثير آنها به توليد محصولات ژني جديد، ديررس (بيشتر از 45 دقيقه) است.

در آلرژي‌هاي دارويي سيستميک با واسطه سلول‌هاي T، بيماران نسبت به بروز واکنش‌هاي غيراختصاصي به زنوبيوتيک‌هاي مختلف مستعدتر هستند. قطع مصرف داروي مسبب، داروهايي که احتمالا در بروز علايم نقش دارند يا داروهايي که مصرف آنها حالت اورژانسي ندارد؛ اهميت بسيار زيادي دارد. با اين حال، نکته فوق موارد استثنايي نيز دارد. در موارد اگزانتم ماکولي-پاپولي ديررس، در فقدان وجود علايم هشدار پوستي (واکنش‌هاي بيش‌حساسيتي فوري) مي‌توان مصرف داروهاي اورژانسي را ادامه داد. اين «استثناهاي درماني» نيازمند پايش از لحاظ بروز علايم درگيري سيستميک (تب، ائوزينوفيلي، لنفادنوپاتي، هپاتيت) يا درگيري سطوح مخاطي هستند.

واکنش‌هاي دارويي غيرفوري خفيف، بيماري‌هاي خود محدودي هستند و درمان آنها علامتي است. در طبابت روزمره از کورتيکواستروييدها (موضعي و گاهي سيستميک)، آنتي‌هيستامين‌ها يا هردو براي جلوگيري يا کاهش واکنش‌هاي طول‌کشيده يا مرحله ديررس استفاده مي‌شود؛ با اين‌حال کارآزمايي‌هاي تصادفي شده دراين مورد انجام نشده‌اند.

درمان SJS/TEN به بهترين نحو در بخش‌هاي مراقبت ويژه داراي تجربه در زمينه درمان سوختگي‌ها انجام مي‌شود و مشتمل بر گرم کردن محيط، اصلاح اختلالات الکتروليتي، تجويز مواد تغذيه‌اي پرکالري به صورت خوراکي و پيشگيري از بروز سپسيس است. ارزيابي کارآمدي درمان‌هاي دارويي مورد استفاده در برخي گزارش‌هاي باليني دشوار است. به علاوه سيکلوسپورين، سيکلوفسفاميد، پنتوکسي‌فيلين و تاليدوميد نيز مورد استفاده قرارگرفته‌اند. برخي داده‌هاي جديد از استفاده از کورتيکواستروييدها حمايت کرده‌اند. ايمونوگلوبولين‌هاي وريدي به صورت گسترده مورد استفاده قرارگرفته‌اند اما اثربخشي آنها همچنان مورد اختلاف نظر است. بخش‌هاي مراقبت خاص و درمان موضعي کافي در کاهش موربيديته همراه موثر هستند و امکان اپي‌تلياليزاسيون مجدد سريع‌تر را فراهم مي‌آورند. پس‌از بهبود، پيگيري از نظر عوارض چشمي و عوارض غشاهاي مخاطي ضروري است. استفاده از کرم ضد آفتاب توصيه مي‌شود. اجتناب از مواجهه با داروي مسبب و ترکيبات شيميايي مشابه هم براي بيمار و هم براي خويشاوندان درجه اول وي ضروري است.

درصورت بروز ائوزينوفيلي دارويي همراه با علايم سيستميک (DRESS) از کورتيکواستروييدها استفاده مي‌شود، گاهي اوقات پيوند کبد ضرورت پيدا مي‌کند.

يک مشکل باليني شايع، واکنش‌دهي متقاطع فرضي بين سولفوناميدها است. داده‌هاي جديد نشان داده‌اند که واکنش‌دهي متقاطع با واسطه IgE و نيز با واسطه سلول‌هاي T بين داروهاي سولفوناميدي آنتي‌بيوتيکي و غير آنتي‌بيوتيکي غيرمحتمل است. در بيماران دچار آلرژي به آنتي‌بيوتيک‌هاي سولفوناميدي، ساير داروهاي مشتق از سولفوناميد (مانند ديورتيک‌ها، سولفونيل اوره‌ها، سلکوکسيب و سوماتريپتان) نيازي به کنارگذاشتن ندارند؛ با اين حال داروي ضدالتهاب سولفاسالازين که به سولفاپيريدين متابوليزه مي‌شود واکنش متقاطع نشان مي‌دهد. ارتباطي بين آلرژي به سولفوناميد و عدم تحمل نگهدارنده‌هاي سولفيتي در مواد غذايي وجود ندارد.

واکنش‌هاي بيش‌حساسيتي فوري و غيرفوري نسبت به مواد حاجب راديولوژيک وجود دارند. در مورد واکنش‌هاي با واسطه ايمني به نظر نمي‌رسد يون‌هاي يديد، عامل ايجاد واکنش باشند. واکنش‌هاي متقاطع اغلب در واکنش‌هاي غيرفوري با واسطه سلول‌هاي T رخ مي‌دهند. آزمون پوستي داخل درمي جامع مي‌تواند در شناخت مواد حاجب فاقد واکنش دهي متقاطع کمک کننده باشد.