پزشکی بالینی

غربالگري براي ناهنجاري‌هاي کروموزومي جنيني، يک سنجش ضروري از مراقبت‌هاي قبل از تولد محسوب مي‌شود. از قديم، سن مادر عامل تعيين کننده خطر به شمار مي‌رفت. به دليل ميزان از دست رفتن جنين در اثر روش‌هاي تشخيصي، مشاوره ژنتيک و آمنيوسنتز براي زناني که در هنگام زايمان سن بالاي 35 سال داشتند توصيه مي‌شد. با اين حال تنها 20 شيرخواراني که مبتلا به نشانگان داون (تريزومي 21) هستند از زناني متولد شده‌اند که سن بالاي 35 سال دارند. با ابداع آزمون آلفا فيتوپروتئين (AFP) سرم مادر در اواسط دهه 1980، براي زناني با سن زير 35 سال گزينه‌اي جهت تشخيص پيش از تولد فراهم شد. طي دو دهه گذشته،‌ آزمون‌هاي ديگري سبب افزايش ميزان کشف ناهنجاري‌هاي کروموزومي و در عين حال حفظ ميزان مثبت کاذب پايين شده‌اند. اين مساله براي زنان باردار در همه گروه‌هاي سني فرصت انجام غربالگري يا آزمون‌هاي تشخيصي تهاجمي قبل از هفته 20 حاملگي را فراهم مي‌کند. جدول 1 خلاصه‌اي از اصطلاحات مرتبط با غربالگري جنيني را ارايه مي‌کند.

نمونه‌گيري از پرزهاي کوريوني⁽¹⁾(CVS) جهت تشخيص ژنتيک بين هفته‌هاي 13-10 بارداري انجام مي‌شود. اين آزمون امکان نمونه‌برداري از بافت جفت را فراهم مي‌سازد. براي CVS دو رويکرد وجود دارد: از راه شکم و از راه سرويکس. CVS‌ از راه سرويکس با بروز بيشتر از دست رفتن خود به خود بارداري همراه است، اما در صورتي که جفت خلفي باشد يا روده مانع از انجام رويکرد از راه شکمي شود، روش انتخابي به شمار مي‌رود. مزيت اصلي CVS تجزيه و تحليل قطعي و زودهنگام کروموزومي است. با اين حال،‌ روش مذکور يک آزمون تهاجمي است که خطر از دست رفتن بارداري در آن 6/4-6/0 متغير است.

نمونه‌گيري از پرزهاي کوريوني يک منحني يادگيري وابسته به کاربر (operator – dependent) دارد و ممکن است در همه جوامع فراهم نباشد. در يک مطالعه ميزان از دست رفتن بارداري ناشي از CVS، 8/0 بيش از آمنيوسنتز و ميزان تشخيص سيتوژنتيک CVS،8/97 گزارش شده است. اگرچه نگراني‌هايي در مورد اين موضوع وجود دارد که CVS منجر به نقايص مربوط به کوتاهي اندام مي‌شود، داده‌هاي کنوني حاکي از آن است که در صورت انجام اين آزمون بين هفته‌هاي 13-10 بارداري ، تفاوت معني‌داري نسبت به بروز اين عوارض در جمعيت عادي (يعني 6 مورد در 10000) وجود ندارد. انجام CVS قبل از هفته‌ 10 بارداري ، خطر کوتاهي اندام را 2-1 افزايش مي‌دهد.

شفافيت پشت گردن به شفافيت صوتي(sonolucency) خلف گردن جنين در سونوگرافي اشاره دارد. اين اندازه‌گيري وابسته به سن بارداري است؛ به طور ميانگين اين اندازه هر هفته 20-15 افزايش مي‌يابد. اندازه‌گيري شفافيت پشت گردن به گواهينامه و آموزش تخصصي جهت فراگيري تکنيک استاندارد شده نيازمند است. در اختيار داشتن راهکارهاي اختصاصي اندازه‌گيري، کمک مي‌کند تا ميزان شناسايي نشانگان داون در حد قابل قبول بماند. تنها با استفاده از آزمون شفافيت پشت گردن،‌ ميزان شناسايي نشانگان داون تقريبا 71-70 با ميزان مثبت کاذب 5-5/3 است. افزايش شفافيت پشت گردني بيش از 5/3 ميلي‌متر با نقايص قلبي مادرزادي عمده، نقايص عروق بزرگ، بدشکلي‌هاي جنيني، ديسپلازي‌ها، مالفورماسيون‌ها، از هم گسيختگي‌ها و نشانگان‌هاي ژنتيک همراه است. شفافيت غيرطبيعي پشت گردن مي‌تواند تشخيص زودتر نقايص مادرزادي قلبي را در پي داشته باشد. با اين حال اگر احتمال آنوپلوييدي رد شود و سونوگرافي هدفمند در هفته‌هاي 22-20 بارداري طبيعي باشد، خطر پيامدهاي ناخواسته افزايش معني‌داري نخواهد يافت.

آزمون شفافيت پشت گردني را بايد طي سه ماهه اول با اندازه‌گيري پروتئين A پلاسمايي مرتبط با بارداري⁽¹⁾ (PAPP-A) و گنادوتروپين کوريوني انساني (hCG) تلفيق نمود تا ميزان شناسايي نشانگان داون به 89-7/78 و ميزان مثبت کاذب آن به 5 برسد. سطوح پايين هر دو نشانگر مذکور با پيامدهاي ناخواسته بارداري نظير سقط خودبه‌خودي قبل از اين که جنين قادر به ادامه حيات باشد، پرفشاري خون ناشي از بارداري، پره اکلامپسي، پارگي زودهنگام پيش از موعد غشاها، پارگي جفت، تولد پيش از موعد، ‌وزن کم هنگام تولد و مرده‌زايي ارتباط دارد.

در زنان زير سن 35 سال، غربالگري ترکيبي از نظر تشخيص نشانگان داون معادل با غربالگري چهارگانه است. در زنان بالاي سن 35 سال، غربالگري تلفيقي، تقريبا90 از موارد نشانگان داون را شناسايي مي‌کند ولي ميزان مثبت کاذب آن به 22-16 افزايش مي‌يابد. براي همه زنان ميزان شناسايي تريزومي 18 با غربالگري تلفيقي 90 و ميزان مثبت کاذب آن 2 است. غربالگري سه ماهه نخست مزيت تشخيص زودهنگام را به همراه دارد به طوري که مي‌توان آزمون‌هاي تاييد کننده را بعدا انجام داد. به اين ترتيب در صورتي که لازم باشد، ختم بارداري را در سن پايين‌تر مي‌توان انجام داد. اين امر با خطر کمتر و خصوصي‌تر ماندن موضوع همراه خواهد بود. کالج مامايي و طب زنان آمريکا⁽¹⁾ (ACOG) توصيه مي‌کند که غربالگري سه ماهه اول تنها بايد در صورتي براي بيماران انجام شود که آموزش مناسب سونوگرافي ، تضمين کيفيت مستمر ، مشاوره جامع کافي و آزمون‌هاي تشخيصي فراهم باشند. اغلب آزمايشگاه‌هايي که آناليز سرم را انجام مي‌دهند نياز به تاييديه و تضمين کيفيت مستمر توسط يک سونوگرافيست دارند.

آزمون‌هاي مربوط به سرم مادر در سه ماهه دوم عبارت‌اند از غربالگري‌هاي سه‌گانه و چهارگانه. بعد از معرفي آزمايش AFP سرم مادر در اواسط دهه 1980، آزمايش‌هاي hCG و استريول غيرکونژوگه نيز به آن اضافه شدند و غربالگري سه گانه شکل گرفت. اضافه شدن آزمايش اينهيبين A به غربالگري سه‌گانه، غربالگري چهارگانه را پديد آورد. غربالگري سرم با استفاده از يک الگوريتم مبتني بر سن، جنس، وزن و وضعيت ديابتي‌ مادر انجام مي‌شود. از همان سال 1996 آژانس تحقيقات و کيفيت خدمات سلامت⁽²⁾ پيشنهاد کرد در صورت موجود بودن امکان پيگيري و مشاوره کافي، همه زنان باردار تحت غربالگري سرمي از جهت نشانگان داون و نقايص لوله عصبي قرار گيرند. داده‌هاي کنوني حاکي از آن است که با احتساب يک ميزان ثابت 5 درصدي براي غربالگري مثبت، ميزان کشف نشانگان داون در غربالگري سه‌گانه 69 و در غربالگري چهارگانه 81 است. زناني که صرفا سطح AFP سرمي آنها بالا است بايد به دقت پيگيري شوند، چراکه در معرض خطر بيشتري از نظر پيامدهاي ناخواسته بارداري قرار دارند.

سونوگرافي را نيز مي‌توان به تنهايي يا به عنوان مکملي براي آزمايش‌هاي سرمي جهت غربالگري در سه ماهه دوم به کار گرفت. تصويربرداري هدفمند براي ناهنجاري‌هاي جنيني مي‌تواند به تعيين لزوم انجام آزمون‌هاي تهاجمي کمک کند. شاخص‌هاي مختلف اختلالات کروموزومي جنيني را مي‌توان با سونوگرافي آشکار کرد (مثلا شکاف صورت، ميکروگناتي، نقايص ديواره دهليزي ـ بطني، روده اکوژن). تلاش‌هايي جهت شناسايي الگوهاي مربوط به يافته‌هاي سونوگرافي و ارتباطات آنها صورت پذيرفته است. در مطالعه‌اي در سال 2005 گزارش شده است که در غياب هر گونه شاخص نشانگان داون، خطر داشتن يک جنين گرفتار،80-60 کاهش مي‌يابد، زيرا 75 جنين‌هاي مبتلا به نشانگان داون را مي‌توان با سونوگرافي شناسايي کرد.

طي يک مطالعه ديگر با اندازه‌گيري ضخامت چين پشت گردني و طول استخوان‌هاي بلند پروگزيمال، ميزان حساسيت مشابهي در حد 9/79 و ميزان مثبت کاذب 7/6 آشکار شد. افزايش ضخامت چين پشت گردني مانند آنچه در مورد شفافيت پشت گردن ذکر شد دلالت بر ميزان خطر وقوع نشانگان داون ندارد. با اين حال زناني که صرفا افزايش ضخامت چين پشت گردني دارند و سونوگرافي و کاريوتيپ جنين آنها طبيعي است بايد به دقت پيگيري شوند چراکه خطر پيامدهاي ناخواسته بارداري در آنها افزايش نشان مي‌دهد. هنگامي که سونوگرافي توام با غربالگري چهارگانه انجام شود، حساسيت آن به 90 و ميزان مثبت کاذب آن به 1/3 مي‌رسد. ديگر مطالعات ميزان شناسايي با سونوگرافي را در سطح پايين‌تري حدود 47 - 35 درصد گزارش کرده‌اند.

در سال 1996 کارگروه خدمات پيشگيري ايالات متحده⁽¹⁾ اعلام کرد شواهد کافي براي توصيه يا عدم توصيه به انجام سونوگرافي رايج سه ماهه دوم در بارداري‌هاي کم‌خطر وجود ندارد. اين کارگروه عنوان کرده است سونوگرافي در بارداري متداول شده است و روزآمد کردن توصيه‌هاي مرتبط با آن تاثير بالقوه اندکي بر طبابت باليني خواهد داشت.فرابررسي(متاآناليز) 56 مطالعه که 1930 جنين مبتلا به نشانگان داون و 130365 جنين غيرمبتلا را مورد تحليل قرار داده‌اند،‌ نشان مي‌دهد استفاده از نشانگرهاي سونوگرافيک به تنهايي و به عنوان مبنايي براي انجام آمنيوسنتز منجر به کاهش تشخيص قبل از زايمان نشانگان داون خواهد شد.

تلاش‌هاي بيشتر در راستاي بهبود ميزان‌هاي کشف آنوپلوييدي با غربالگري قبل از تولد منجر به ترکيب آزمون‌هاي غربالگري سه ماهه اول و دوم شده است. با استفاده از آزمون‌ ترکيبي، ميزان‌هاي شناسايي بهبود يافته به 96-92 مي‌رسد و ميزان مثبت کاذب هم 5 خواهد بود.

غربالگري منسجم شامل آزمون PAPP-A و شفافيت پشت گردني در سه ماهه اول و غربالگري چهارگانه در سه ماهه دوم است. بعد از تکميل آزمون‌هاي سه ماهه اول،‌ نتايج نگه داشته مي‌شوند تا غربالگري چهارگانه انجام شود. با استفاده از همه داده‌هاي موجود و خطر مرتبط با سن بيمار، تعيين خطر منفرد انجام مي‌شود. در غربالگري منسجم سرمي از غربالگري چهارگانه و PAPP-A بدون شفافيت پشت گردني ـ در صورتي که موجود نباشد ـ استفاده مي‌شود.

در غربالگري متوالي گام به گام،‌ از تلفيق آزمون شفافيت پشت گردني و PAPP-A با خطر مرتبط با سن جهت تعيين خطر در سه ماهه اول استفاده مي‌شود. اگر بر مبناي نتايج آزمون PAPP-A و شفافيت پشت گردني در سه ماهه اول، بيمار در معرض خطر بالايي باشد، احتمال دارد تحت آزمون‌هاي تشخيص تهاجمي قرار گيرد يا جهت تعيين خطر تعديل شده، منتظر انجام غربالگري سه يا چهارگانه در سه ماهه دوم شود. اگر بيمار انجام آزمايش‌هاي سرمي در سه ماهه دوم را برگزيند، تعيين خطر با استفاده از تمام داده‌هاي موجود صورت مي‌پذيرد.

در غربالگري مشروط نيز از آزمون‌هاي شفافيت پشت گردني و PAPP-A به همراه خطر مرتبط با سن استفاده مي‌شود تا تعيين خطر در سه ماهه اول انجام پذيرد. با اين حال، در آزمون مشروط، تعيين خطر، طبقه‌بندي مي‌شود. اگر خطر بالاتر از يک نقطه مشخص باشد، آزمون‌هاي تشخيص تهاجمي توصيه مي‌شود. اگر خطر زير يک نقطه مشخص ديگر باشد به بيمار گفته مي‌شود هيچ آزمون ديگري لازم نيست اگر تعيين خطر بيمار بين اين دو نقطه باشد، آنگاه غربالگري سرم مادر در سه ماهه دوم توصيه مي‌شود.

راهکارهاي جديد در پاسخ به فراهمي راهبردهاي آزمايشي ارايه شده‌اند. جدول 2 خلاصه‌اي از گزينه‌هاي آزمايشي موجود را ارايه کرده است. انجمن طب انگلستان در صورت در دسترس نبودن آزمون شفافيت پشت گردني، آزمون منسجم يا آزمون سرمي منسجم را توصيه مي‌کند. در مورد زناني که در سه ماهه دوم مراجعه مي‌کنند، غربالگري چهارگانه توصيه مي‌شود. براي غربالگري سه ماهه اول، آزمون ترکيبي توصيه مي‌شود. آزمون شفافيت پشت گردن يا غربالگري سه‌گانه به تنهايي توصيه نمي‌شوند. مرکز مشارکت ملي سلامت کودکان و زنان⁽²⁾ نيز توصيه‌هاي مشابهي مطرح نموده است. اين مرکز تاييد مي‌کند که آزمون منسجم هزينه ـ اثربخشي قابل قبولي دارد و منجر به کاهش از دست رفتن بارداري‌ها مي‌شود. با اين حال با توجه به مسايل مربوط به ميزان عملي بودن آزمون منسجم و از آنجا که اغلب زنان آزمون يک مرحله‌اي را ترجيح مي‌دهند، آزمون ترکيبي در سه ماهه اول و غربالگري سه يا چهارگانه در سه ماهه دوم توصيه شده است.

ACOG‌ جديدترين توصيه‌هاي خود را در ژانويه 2007 ارايه نموده و ذکر مي‌کند که نتايج آزمون ترکيبي براي غربالگري، با نتايج آزمون چهارگانه قابل قياس است. در اين توصيه‌ها همچنين عنوان شده است که آزمون شفافيت پشت گردن کمتر از آزمون ترکيبي موثر است و نيازمند آموزش،‌ استانداردسازي و ارزيابي مستمر کيفيت دارد. زناني که با توجه به غربالگري سه ماهه اول،‌ پرخطر تشخيص داده مي‌شوند، بايد با آزمون‌هاي تشخيصي تهاجمي و مشاوره ژنتيک بررسي شوند. زناني که تنها آزمون ترکيبي را برمي‌گزينند، هنوز هم نيازمند آزمون AFP سرم مادر از نظر نقايص لوله عصبي در سه ماهه دوم هستند. توصيه‌هاي ديگر عبارت‌اند از ارايه آزمون‌هاي تشخيصي تهاجمي و غربالگري براي همه زنان قبل از هفته 20 بارداري.

مزاياي غربالگري قبل از تولد عبارت‌اند از افزايش احتمال شناسايي يک جنين غيرطبيعي و کاهش تعداد آزمون‌هاي تشخيصي تهاجمي و سقط جنين‌هاي طبيعي در اثر اين روش‌هاي تشخيصي. اشکال غربالگري اين است که همه جنين‌هاي آنوپلوييد با غربالگري شناسايي نمي‌شوند. به همين دليل، همه بيماران مي‌توانند مستقيما به سراغ آزمون‌هاي تهاجمي بروند.

ACOG يادآوري مي‌کند که آزمون منسجم بهتر از غربالگري سه ماهه اول به تنهايي است و اگر آزمون شفافيت پشت گردن در دسترس نباشد، آزمون منسجم سرمي گزينه مفيدي خواهد بود. سونوگرافي غيرطبيعي در سه ماهه دوم، انجام مشاوره و ارايه يک روش تشخيصي را ايجاب مي‌کند. اگر شفافيت پشت گردن بيشتر يا مساوي 5/3 ميلي‌متر باشد، آزمون‌هاي تشخيصي تهاجمي بايد انجام شوند و اگر اين شاخص طبيعي باشد، سونوگرافي هدفمند، اکوکارديوگرافي جنيني يا هر دو بايد انجام شوند.

آزمون‌هاي سه ماهه اول يا دوم را مي‌توان در بارداري ‌هاي چندقلونيز انجام داد، ولي حساسيت آنها کمتر مي‌شود چراکه مقادير شاخص‌هاي سرمي مادر مي‌تواند بيانگر ميانگيني از جنين‌هاي طبيعي و غيرطبيعي باشد و بدين ترتيب نتايج غيرطبيعي مخفي مي‌مانند. آزمون شفافيت پشت گردن براي بارداري‌‌هاي چندقلو امکان‌پذير است و در صورتي که لازم باشد و بيمار هم تمايل نشان دهد مي‌توان آزمون‌هاي تشخيصي تهاجمي را هم متعاقب آن انجام داد. غربالگري سه ماهه اول و دوم براي نشانگان داون توصيه نمي‌شود مگر اين که به عنوان بخشي از آزمون مشروط، گام به گام يا منسجم انجام شود.

با استناد به اين توصيه‌ها، همه زنان باردار بايد از نظر آنوپلوييدي غربالگري شوند. حتما بايد به اين مساله توجه داشت که چه آزمون‌هايي در يک منطقه خاص در دسترس هستند. ممکن است بيماران از تشخيص يک مشاور ژنتيک استفاده زيادي ببرند چراکه انجام مشاوره کامل ژنتيک طي يک ويزيت کوتاه در مطب دشوار خواهد بود. درک نگرش بيماران، بحث در مورد تشخيص زودهنگام و گزينه‌هاي ختم بارداري و شناخت اين مساله که همه بيماران در پي غربالگري هستند، بسيار ضروري است. به حداقل رساندن خطر غربالگري و به حداکثر رساندن بي‌خطري نيز ضروري است. با ابداع گزينه‌هاي سه ماهه اول، لازم است بيماران دست به انتخابي زودهنگام بزنند و از اين انتخاب خود احساس راحتي کنند.

زنان باردار در انجام آزمون‌هاي تهاجمي بدون آزمون‌هاي غربالگري قبلي، مختارند. چراکه غربالگري هميشه آنوپلوييدي را شناسايي نمي‌کند.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۴۱