پزشکی بالینی

مبتلايان به آلزايمر غالبا در حيطه مراقبت‌هاي اوليه شناسايي و درمان مي‌شوند و ممکن است در اين حيطه با دشواري‌هاي تشخيصي و درماني روبه‌رو شوند. منافع بررسي و تشخيص زودهنگام بيماري آلزايمر عبارت‌اند از شروع تدريجي درمان‌هاي علامتي با دارو و آغاز حمايت رواني ـ اجتماعي همراه با درمان بيماري‌هاي همراه. در اين مقاله تشخيص و درمان بيماري آلزايمر را (که از شواهد کارآزمايي‌هاي تصادفي شده شاهددار به دست آمده است) مرور مي‌کنيم.

بيماري آلزايمر يک اختلال دژنراتيو مزمن و پيشرونده عصبي است که با سه گروه از علايم اوليه مشخص مي‌شود. گروه اول (اختلال کارکرد شناختي) شامل از دست رفتن حافظه، دشواري زبان (تکلم)، و اختلال کارکرد اجرايي (که عبارت‌اند از، از دست رفتن مهارت‌هاي سطح بالا در تصميم‌گيري و هماهنگي فکري) است. گروه دوم شامل علايم رواني و اختلالات رفتاري است ـ به عنوان مثال،‌افسردگي،‌ توهم، هذيان، بي‌قراري که جمعا علايم غيرشناختي خوانده مي‌شود. گروه سوم شامل اختلال در انجام فعاليت‌هاي زندگي روزمره است (اختلال در مهارت‌هاي پيچيده‌تر نظير رانندگي و خريد کردن و مهارت‌هاي اوليه همچون لباس پوشيدن و غذا خوردن بدون کمک).

علايم بيماري آلزايمر از علايم خفيف از دست رفتن حافظه تا دمانس بسيار شديد پيشرفت مي‌کند(شکل1). همراهي بيماري عروقي و بيماري آلزايمر به‌طور پيشرونده از لحاظ باليني، آسيب‌شناختي و اپيدميولوژيک در حال شناسايي است.

مطالعات جمعيتي از پيري و شناخت نشان مي‌دهد که اختلال در حوزه‌هاي چندگانه شناخت⁽¹⁾ چند سال قبل از تشخيص باليني بيماري آلزايمر ايجاد مي‌شود. اين اختلال کارکرد شناختي مشاهده شده از نظر کيفي با آنچه که در پيري طبيعي ديده مي‌شود تفاوتي ندارد که نشان مي‌دهد اين روند ادامه سير پيري طبيعي به سمت دمانس پيش باليني است. زوال کلي شناخت که حافظه و ساير جنبه‌هاي کارکرد شناختي را تحت تاثير قرار مي‌دهد (توانايي کلامي، مهارت‌هاي خاص بينايي، توجه و سرعت ادراک)، تقريبا هميشه از علايم تظاهرکننده است.

تشابهات بسياري در عملکرد شناختي در اين مرحله با پيري طبيعي وجود دارد،‌ و شواهد کمي نشان مي‌دهد که اين تغييرات در برخورد باليني قابل شناسايي باشد. اگر فردي داراي علايم بيماري آلزايمر بوده و همزمان داراي علايم بيماري عروقي باشد، ‌داراي علايم بيماري آلزايمر بوده و احتمال بروز علايم باليني دمانس در وي 30 بيشتر است.

مطالعات طولي نشان مي‌دهد که ممکن است اختلال شناخت در اين مرحله اوليه تا چند سال پايدار باقي بماند. اين مرحله از نظر باليني با اختلال خفيف شناخت مشخص مي‌گردد،‌که در آن بيمار از علايم خوديافته ذهني (غالبا از دست رفتن حافظه) و نقايص شناختي قابل سنجش شکايت دارد اما در فعاليت‌هاي زندگي روزمره اختلال قابل توجهي ندارد (جدول). درباره مفهوم اختلال شناختي خفيف اختلاف‌نظر وجود دارد: آيا اين مرحله به مداخلات پيشگيري کننده نياز دارد، ‌يا صرفا مطرح کننده پيري طبيعي (از لحاظ پزشکي) است؟ شک و ترديدها ادامه دارد، اما مطالعات آينده‌نگر نشان داده‌اند که افراد مبتلا به اختلالات خفيف شناختي و فراموشي (نوعي که با از دست رفتن حافظه مشخص مي‌شود) با احتمال 15 برابر بيشتر به دمانس مبتلا مي‌شوند که نشان مي‌دهد اين مرحله پيش زمينه‌‌اي براي بيماري آلزايمر است.

در حال حاضر، آزمون ‌هاي دقيق حافظه اپيزوديک(دوره‌اي)، بهترين پيش‌ بيني کننده عصبي ـ رواني براي تبديل اختلال خفيف شناختي به بيماري آلزايمر در هر گروه است. تکنيک‌هاي تصويربرداري مي‌تواند تغييرات اوليه مغز (هم ساختماني و هم متابوليک) را شناسايي کنند، اما هيچ آزمون واحدي براي غربالگري افراد مبتلا به اختلال خفيف شناخت و پيش بيني پيشرفت آنها به بيماري آلزايمر يا ساير علل دمانس مفيد نبوده، دقت کافي ندارد.

در مقايسه با ساير روش‌هاي تشخيصي به تنهايي، ترکيبي از آزمون عصبي ـ رواني و تصويربرداري عصبي دقت تشخيص و احتمال شناسايي افت شناخت در اين مرحله را افزايش مي‌دهد. با اين حال، ابزار شناسايي مراحل اوليه بيماري آلزايمر خارج از حيطه اهداف درماني است، بنابراين فوايد شناسايي بيماري در مرحله پيش‌باليني نامشخص است.

مرحله پايدار اختلال شناختي خفيف با کاهش قابل شناسايي در کارکرد شناخت خاتمه مي‌يابد ‌و 5-2 سال بطول مي‌انجامد، طي اين مرحله حافظه معنايي (semantic memory) (ذخيره علوم و اطلاعات عمومي) و حافظه التزامي ( implicit memory) (تاثير ناخودآگاه تجارب گذشته بر عملکرد بعدي) نيز رو به زوال مي‌رود. شواهد کارآزمايي‌ها نشان مي‌دهد شناسايي زودهنگام اختلال شناختي و ارزيابي باليني و درمان آن در اين مرحله، نياز به مراقبت پرستاري بعدي در منزل و خطر تشخيص و درمان نامناسب را کاهش مي‌دهد.

از دست رفتن حافظه يافته‌اي همگاني است و در اکثريت قاطع موارد، اولين علامت است. شروع تدريجي از دست رفتن حافظه به اين معني است که اين علايم بطور اشتباه به پيري طبيعي ربط داده شده و غالب اوقات فقط به صورت گذشته‌نگر و در زمان شروع بيماري آلزايمر قابل شناسايي است. شروع آن تدريجي است، و با از دست رفتن خفيف حافظه و دشواري در يافتن لغات تظاهر مي‌يابد که اين علايم در زندگي روزمره به درجاتي شايع است. تنها زماني شک به دمانس مطرح مي‌شود که اين علايم بطور چشمگير با فعاليت‌هاي اجتماعي و کاري تداخل مي‌کند، و يا توسط سايرين شناسايي مي‌شود (که احساس مي‌کنند علايم در حال پيشرفت است). تغييرات احساسي شايع است، افسردگي ماژور در 32 - 24 از موارد،‌ اضطراب در 27-17، بي‌تفاوتي (آپاتي) تاحدود 41 و هذيان در 23 رخ مي‌دهد.

تشخيص باليني بيماري آلزايمر از يک توالي منطقي تبعيت مي‌کند: شرح حال بايد شامل اخذ اطلاعات از يک فرد مطلع باشد؛ ارزيابي وضعيت ذهني بايد شامل يک آزمون معتبر کارکرد شناخت باشد؛ و معاينه فيزيکي بايد بر نشانه‌هاي عروقي و عصبي تاکيد داشته و تحقيقات تکميلي انجام شود. ارزيابي دمانس روندي دو مرحله‌اي است. اولا،‌ افتراق نشانگان دمانس از ساير اختلالاتي که ممکن است از آن تقليد کند نظير افسردگي، دليريوم و اختلال شناختي خفيف.

دوما، زماني که نشانگان دمانس شناسايي شد، تشخيص زير نوع آن حايز اهميت است زيرا ممکن است نوع درمان احتمالي را تعيين کند. معيارهاي کنوني براي علل اصلي دمانس (بيماري آلزايمر، دمانس عروقي، و دمانس اجسام لووي⁽¹⁾) توسط دوبوا (Dubois) به خوبي خلاصه شده است.

به منظور انجام غربالگري شناخت در طب عمومي، آزمون ساعت محبوبيت دارد زيرا ماهيت غيرمواجهه‌اي (non-confrontational) داشته و نقاشي کردن يک ساعت به‌طور طبيعي (کمي بيشتر يا کمتر) وجود اختلال شناختي مهم را رد مي‌کند. با اين حال قوانين نمره‌بندي آزمون کاملا پيچيده است و استفاده از يک آزمون شناختي منفرد براي غربالگري وجود نشانگان دمانس که شامل مجموعه بسيار متنوعي از علايمي است که نشانگان باليني دمانس را تشکيل مي‌دهد منطقي نيست. در کنار شناخت، فعاليت‌هاي زندگي روزمره نيز بررسي مي‌شود، اما درميان ابزارهاي ارزيابي مورد مصرف ثبات کمتري وجود دارد.

علت بيماري آلزايمر نامشخص است، اما مطالعات مورد‌ـ‌شاهدي عوامل خطر متعددي را با آن مرتبط دانسته است از جمله: سن، ‌سابقه فاميلي، وضعيت آپوليپوپروتئين(آپو) E4، آسيب به سر، افسردگي، پرفشاري خون،‌ ديابت، کلسترول بالا، فيبريلاسيون دهليزي، وجود آمبولي مغز، و فعاليت‌ کم فيزيکي و شناختي (جدول2). برخي عوامل خطر بطور بالقوه قابل تعديل‌اند.

پلاک‌هاي نوريتيک (يا پيري) و كلافه هاي نوروفيبريلار از يافته‌هاي اوليه بافت‌شناسي بيماري آلزايمر هستند؛ وجود پروتئين تائو(tau) فسفريله، شاه علامت پلاک‌هاي پيري و رسوب پروتئين‌هاي نامحلول آميليوييد وجه مشخصه کلافه‌هاي نوروفيبريلار است. هر دو آنها با شدت علايم باليني نشانگان دمانس مرتبط هستند (زمانيکه دانسيته [تراکم] آنها در سيناپس زياد باشد، نشان‌دهنده از دست رفتن نورون‌ها است).

تجمع خانوادگي بيماري آلزايمر از 75 سال قبل شناخته شده است، و تخمين زده مي‌شود در خويشاوندان درجه اول افراد مبتلا در مقايسه با افراد غيرمرتبط بروز بيماري 40-10 بيشتر است. مطالعات بر روي دوقلوها نشان مي‌دهد که در دوقلوهاي تک تخمکي در مقايسه با دوقلوهاي دوتخمکي ميزان وقوع بيماري در هر دو نفر بيشتر است، که وجود زمينه ژنتيکي را نشان مي‌دهد، هرچند همخواني متوسط بيماري در دوقلوهاي تک تخمکي (که از نظر مواد ژنتيکي 100 يکسان هستند) نشان مي‌دهد که عوامل محيطي نيز در اين زمينه نقش دارند.

جهش‌هايي در سه ژن توصيف شده است: پروتئين پيش‌ساز آميلوييد،‌ پره‌سنيلين1(presenilin1) و پره‌سنيلين2، که به ترتيب بر روي کروموزم‌هاي 21، 14 و 1 قرار دارند. در بيماري آلزايمر با شروع تاخيري، تنها عامل خطر ژنتيکي شناخته شده آپوApoE)E) است، که بر روي کروموزوم 19 واقع است. سه نوع ژن وجود دارد (ApoE e2، ApoE e3 و ApoE e4)، که وجود يکي از الل‌هاي e4 با افزايش سه برابر خطر وقوع بيماري آلزايمر همراه است، در حالي که در مبتلايان به وضعيت هوموزيگوت، خطر تا 8 برابر افزايش مي‌يابد. اهميت عوامل محيطي با اين حقيقت مورد تاييد قرار مي‌گيرد که قوي‌ترين همراهي در تمامي نژادها مشاهده نمي‌شود و 50 از سفيد‌پوستان مبتلا به بيماري آلزايمر الل e4 را حمل نمي‌کنند.

هرچند در اينجا بر درمان بيماري آلزايمر تاکيد مي‌کنيم، صرفنظر از علت آن بسياري از مداخلات رواني ـ اجتماعي براي نشانگان باليني دمانس مناسب است.

در طب باليني، بايد ابتدا درمان‌هاي غيردارويي امتحان شود،‌ به ويژه زماني که علايم سبب زجر و ناراحتي نشده و يا فرد يا اطرافيان وي را در معرض خطر قرار نمي‌دهد. لازم است مداخلات درماني که براي فرد طراحي شده و با فرد مبتلا به دمانس و مراقبين وي سازگاري مناسبي دارد انتخاب شود. ممکن است ادامه مراقبت باليني نيز مهم باشد زيرا امکان درک بهتر بيمار فراهم مي‌شود. به عنوان مثال، آگاهي خود بيمار از تغيير در کارکرد شناختي با پيامدهاي درماني بهتر پس از بازتواني شناخت (cognitive rehabilitation) همراه است، اما در بيمار مبتلا به بيماري آلزايمر ارزيابي آگاهي ممکن است دشوار باشد زيرا وي مشکلات خود را انکار مي‌کند. پزشکان عمومي در جايگاه خوبي براي فهم بيماران خود قرار دارند و در مراقبت از بيماران مبتلا به آلزايمر همکاري ميان متخصصان و پزشکان عمومي ضروري است.

مهار‌کننده‌هاي کولين استراز اساس درمان دارويي بيماري آلزايمر را تشکيل مي‌دهند (جدول3).

مرورهاي کاکرين نشان مي‌دهد که مهار‌کننده‌هاي کولين استراز تاثير متوسط اما ارزشمندي در بهبود علايم جمع قليلي از بيماران مبتلا به آلزايمر دارند و به خوبي تحمل مي‌شود. تفاوت ميان درمان فعال و دارونما در کارکرد شناختي حدود 3 نمره در مقياس 70 نمره‌اي طي 6 ماه است. اين تقريبا با کاهش مورد انتظار طي همان دوره معادل است. حدود 10 افرادي که دارو دريافت مي‌کنند مشابه با افرادي که دارونما دريافت مي‌کنند پاسخ مي‌دهند. کارايي اصلي ميان داروها مشابه است، و انتخاب دارو براساس آشنايي پزشک با دارو، دوز يک بار در روز دارو (کليه سه داروي مهارکننده کولين استراز به شکل برچسب پوستي در دسترس هستند)، و توانايي دستکاري دوز دارو (Virastigmine) صورت مي‌گيرد.

از آوريل 2004 تمامي مراکز مراقبت‌هاي اوليه در انگليس از چهارچوب تعيين شده توسط سازمان سالخوردگان (2001) و يک قالب مشترک براي تجويز و کنترل مصرف مهارکننده‌هاي کولين استراز در طب عمومي و تخصصي تبعيت مي‌کنند.

ممانتين (memantia) يک آنتاگونيست نسبي گلوتاماترژيک است که در برخي کارآزمايي‌ها براي درمان مبتلايان به دمانس شديدتر، اثربخش بوده است،‌ اما مصرف آن در خدمات سلامت ملي انگلستان⁽¹⁾ به کارآزمايي‌هاي باليني محدود شده است.

رويکردهاي غيردارويي در تعديل از دست رفتن حافظه موثر نيستند، هر چند روش‌هاي بازيابي حافظه ممکن است در افراد مبتلا به دمانس خفيف سبب افزايش احساس بهبودي شده و حمايت کننده باشد. هم مهارکننده‌هاي کولين استراز و هم ممانتين سبب بهبود متوسط اما قابل توجه در فعاليت‌‌هاي زندگي روزمره مي‌شوند. بيماران و مراقبين آنها غالبا ذکر مي‌کنند که بهبود در فعاليت‌هاي روزمره زندگي، بهترين تاثير مثبت را بر زندگي آنها دارد.

اگر فرد مبتلا به دمانس دچار علايم ناراحت کننده يا رفتارهاي ناهنجار شود، ارزيابي به منظور شناسايي علل قابل تعديل که ممکن است بر رفتار وي تاثير‌گذار باشد (نظير افسردگي، عوارض جانبي داروها، بيوگرافي فردي، و عوامل محيطي فيزيکي يا رواني) حايز اهميت است. مثلا ممکن است معاينه فيزيکي سبب شناسايي يک منشا درد شود که زمينه‌ساز رفتار ناهنجار باشد. عوامل محيطي و رواني که مي‌توانند سبب افزايش احتمال رفتارهاي ناهنجار شوند شامل شلوغي، ارتباط ضعيف بين فرد و کارکنان، فقدان حريم خصوصي و فردي، کمبود فعاليت، تناقض بين کارکنان و مراقبين، و عدم توجه کافي از طرف کارکنان است.

عوامل محيطي در ايجاد و پايداري بي‌قراري نقش دارند، و رويکردهاي غيردارويي از درمان‌هاي خط اول مهم محسوب مي‌شوند. توصيه به درمان‌ رفتاري و حمايت از جانب مراقبين ضروري است، و زماني که علايم خفيف بوده و بيمار در محيط حمايتي قرار دارد، معمولا اين اقدامات براي کنترل علايم کافي است. رويکردهاي غيردارويي که در اين شرايط مفيد هستند عبارتند از درمان با مواد معطر (aromatherapy)، درمان با نور شديد و روشن، موسيقي، ماساژ، درمان با pet (درمان با حيوانات خانگي ) و تحريک متعدد حسي⁽²⁾.

هرچند داروهاي آنتي سايكوتيك بطور پايدار با کاهش رفتارهاي بي‌قراري همراه است، اخيرا هم درباره تاثير آنتي سايكوتيك ‌هاي قديمي‌تر (نظير ريسپريدون، اولانزاپين، و کوئتياپين) بر افزايش خطر سکته مغزي و مرگ و مير و هم تاثير زيانبار آن بر شناخت نگراني‌هايي وجود دارد.

داروهاي آنتي سايكوتيك از ديرباز براي درمان مشکلات رفتاري نظير عدم مهارجنسي⁽¹⁾، سرگرداني (اغلب همراه با اضطراب)، ناسزاگويي، و فرياد کشيدن مورد استفاده قرار گرفته‌اند. ساير خواب‌آورها ممکن است موثر باشند،‌ همچنين مسدودکننده‌هاي بتا، بنزوديازپين‌ها، و کاربامازپين. شواهد اثربخشي آن ناقص است و مطالعاتي که مشابه با کارآزمايي‌هاي شاهددار تصادفي شده بوده و از نظر آماري اساس خوبي داشته باشند در اين زمينه محدود است.

درمان دارويي بايد با احتياط فراوان استفاده شود (اگر اصلا مورد استفاده قرار گيرد)، و پزشکان عمومي که از بيماران مبتلا به دمانس مراقبت مي‌کنند بايد به توصيه‌هاي متخصصان درباره درمان علايم رفتاري و رواني در دمانس رجوع کنند.

نتايج کارآزمايي‌هاي جديد درباره تاثير دونپزيل (donepezil) که مهارکننده کولين استراز است بر بهبود مشکلات رفتاري با نتايج متناقضي همراه بوده است در حالي‌که ريواستيگمين در کاهش علايم رفتاري در دمانس اجسام لوي ممکن است مفيد باشد.

ورزش ممکن است به کاهش علايم افسردگي کمک کند، و کارآزمايي‌هاي شاهددار تصادفي شده از مصرف ضد افسردگي‌ها حمايت مي‌کند. مهارکننده‌هاي جديدتر انتخابي بازجذب سروتونين بر داروهاي قديمي‌تر سه حلقه‌اي، که عوارض جانبي خطرناکي دارند، ارجح هستند.

داروهاي آنتي سايكوتيك نسل دوم در کارآزمايي‌هاي شاهددار تصادفي شده آينده‌نگر در مقايسه با سه‌حلقه‌اي‌هاي قديمي‌تر تحت مطالعات گسترده‌تري قرار گرفته‌اند، اما شواهد نشان مي‌دهند که عوارض جانبي آن مشابه با سه حلقه‌اي‌ها بوده و ميزان مرگ و مير مشابه با آنتي سايكوتيك ‌هاي نسل اول با افزايش همراه است، و هر دو با کاهش سريع‌تر شناخت همراه‌اند. هرچند آنتي سايكوتيك هاي نسل دوم بي‌قراري را کاهش مي‌دهند، که احتمالا از تاثير خواب‌آوري آن مستقل است، به نظر مي‌رسد تاثير اختصاصي کمي بر سايکوز داشته باشند. نگراني درباره بي‌خطر بودن آنتي سايكوتيك هاي نسل دوم به هشدار درباره مصرف آنها در افراد مبتلا به بي‌قراري و دمانس منجر شده است، اما اين داروها همچنان در درمان سايکوز مورد تاييد قرار دارند. راهکارهاي دمانس NICE توصيه مي‌کند اگر از درمان دارويي استفاده مي‌شود، بايد در حداقل دوز موثر تجويز شود.

کارآزمايي PREVENT با بهبود چشمگير در فرايندهاي مراقبتي و پيامدها هم در بيماران دچار دمانس (افزايش تجويز مهارکننده‌هاي کولين استراز و داروهاي ضد افسردگي و کاهش علايم رفتاري و رواني) و هم مراقبين خانواده (بهبود نمرات افسردگي و افزايش ميزان رضايت مراقبين) همراه بود. مداخلات با اجزاي متعدد شامل جلسات آموزشي، حمايت گروهي، و آموزش‌هاي عملي از جمله موفق‌ترين مداخلات براي بيماران مبتلا به دمانس و مراقبين خانواده آنها بود.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۴۵