پزشکی بالینی

در دهه 1970 و 1980، موارد شديد تشديد آسم (براساس ويزيت‌هاي اورژانس و موارد بستري به علت آسم) و مرگ و مير ناشي از آسم به صورت ثابت در ايالات متحده افزايش پيدا کرده است. با اين وجود و عليرغم افزايش شيوع بيماري، آخرين داده‌هاي در دسترس نشان دهنده بهبود پيامدها، کاهش موارد بستري به علت حمله آسم و کاهش مرگ و مير ناشي از آسم هستند. دلايل احتمالي اين روند مطلوب شامل استفاده گسترده از کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي براي پيشگيري و معرفي داروهاي جديد و بسيار موثر طي 10 الي 15 سال اخير و نيز بهبود فرمولاسيون داروها براي درمان آسم است.

انسداد راه‌هاي هوايي در آسم و علايم متعاقب آن شامل سرفه، تنگي نفس، گرفتگي سينه و خس‌خس سينه در اثر همراهي انقباض عضلات صاف راه‌هاي هوايي و التهاب برونش‌ها ايجاد مي‌شود. انقباض عضلات صاف مي‌تواند شديد باشد و منجر به تنگي و بسته شدن مرگبار راه‌هاي هوايي، حتي در غياب پلاک‌هاي موکوسي شود. هم انقباض غيرطبيعي عضلات صاف و هم افزايش توده عضلات صاف مي‌توانند نقش داشته باشند. التهاب راه‌هاي هوايي در آسم شامل ادم مخاط، زير مخاط و ادونتيس، ارتشاح سلولي بويژه ائوزينوفيل‌ها (و در برخي موارد نوتروفيل‌ها) و لنفوسيت‌هاي T کمک کننده فعال شده و همچنين ماست‌سل‌ها که در عضلات صاف ارتشاح مي‌يابند (برخلاف ماست سل‌ها در ساير بيماري‌هاي ائوزينوفيلي راه‌هاي هوايي)، افزايش ترشحات راه‌هاي هوايي از جمله موکوس ترشح شده، ريزش سلول‌هاي پوشاننده و ائوزينوفيل‌هاي داخل مجرا، پيچ خوردن مويرگ‌ها، هيپرپلازي عضلات صاف و رسوب کلاژن اضافي به ويژه درست زير غشاي پايه اپي‌تليوم است.

به طور معمول، داروهاي استفاده شده براي درمان آسم براساس اثر غالب آنها تقسيم‌بندي مي‌شوند (شل شدن عضلات صاف راه‌هاي هوايي [برونکوديلاتورها] يا سرکوب التهاب راه‌هاي هوايي [داروهاي ضد التهاب]). داروهاي جديدتر (مثل تعديل‌کننده‌هاي لکوترين) و داروهاي ترکيبي (مثل ترکيب کورتيکوستروييدهاي استنشاقي و آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا آدرنرژيک) اثرات دوگانه‌اي دارند که برخلاف دوگانگي سنتي است. در حال حاضر، داروهاي آسم براساس نقش آنها در درمان کلي آسم تقسيم‌بندي مي‌شوند (بهبود سريع يا کنترل درازمدت)، مدلي که بويژه در هنگام توجيه کردن بيماران در مورد داروهاي آسم سودمند است.

همه بيماران مبتلا به آسم بايد يک برونکوديلاتور براي بهبود سريع در هنگام لزوم به همراه داشته باشند. توافق عمومي نشان مي‌دهد که در هنگام نياز به برونکوديلاتورهاي سريع‌الاثر براي بهبود علايم بيش از 2 روز در هفته (يا بيدار شدن بيش از 2 بار در ماه به دليل علايم آسم)، داروهاي کنترل کننده بايد تجويز شوند.

آگونيست‌هاي سريع‌الاثر بتا آدرنرژيک که به صورت استنشاقي مصرف مي‌شوند، موثرترين درمان براي برطرف کردن سريع انسداد راه‌هاي هوايي و بهبود فوري علايم آسم هستند. رايج‌ترين داروهاي مورد استفاده آگونيست‌هاي کوتاه اثر آدرنرژيک انتخابي بتا – 2 شامل سالبوتامول، لوالبوترول و پيربرتول هستند (جدول 1). متاپروترنول که با اينهالر دوزبندي شده مصرف مي‌شود به تازگي از بازار خارج شده است.

آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا همگي شروع اثر 5 دقيقه يا کمتر دارند، حداکثر اثر آنها 30 الي 60 دقيقه بعد است و حداکثر مدت اثرشان 6-4 ساعت مي‌باشد. با استفاده منظم از برونکوديلاتورها (چهار بار يا بيشتر در روز)، توان آنها (که با افزايش حداکثر جريان بازدمي اندازه‌گيري مي‌شود) کاهش نمي‌يابد اما مدت اثرشان تا حدي کم مي‌شود. از آنجا که برنامه منظم مصرف چهار بار در روز پيامدها را در مقايسه با مصرف در هنگام نياز بهبود نمي‌بخشد (و در بيماران داراي گونه‌هاي ژنوتيپي خاصي از گيرنده بتا ممکن است اثرات زيانباري نيز به همراه داشته باشد)، آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا تنها براي استفاده در هنگام نياز براي بهبود علايم (يا پيش از مواجهه احتمالي با محرک‌هاي شناخته شده آسم، به ويژه ورزش) توصيه مي‌شوند. تجويز آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا پيش از استفاده از کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي براي بهبودِ رسيدن کورتيکوستروئيد به مجاري هوايي تحتاني غيرضروري تشخيص داده شده است. به طور مشابه، نيازي نيست که بيماران، هنگامي که دو دوز يا بيشتر استنشاق توصيه مي‌شود، بيش از 15-10 ثانيه بين آنها فاصله بياندازند.

در بيماران دچار انسداد متوسط يا شديد راه‌هاي هوايي، منحني لگاريتمي دوز- پاسخ را مي‌توان در مورد آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر نشان داد که با دوز بسيار بالا تجويز شده‌اند (تا 400 ميکروگرم سالبوتامول با اينهالر دوزبندي شده). عوارض جانبي وابسته به دوز سمپاتوميتيک شامل ترمور، اضطراب، تپش قلب و تاکي‌کاردي (اما نه پرفشاري خون) شايع هستند و کاهش وابسته به دوز اندک در سطح پتاسيم و منيزيم سرم قابل تشخيص است. باوجود اين، در دوز معمول (دوپاف در هر بار)، عوارض جانبي محرک و ناخوشايند ناشايع هستند. هر چند که اثربخشي برونکوديلاتورهاي بتا آگونيست استنشاقي ممکن است تا حدي کاهش يافته باشد، اما در بيماراني که همزمان بتا بلوکر مصرف مي‌کنند، کنتراانديکه نيستند.

تصميم در اين باره که کدام يک از آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا آدرنرژيک استفاده شوند، تا حد زيادي بستگي به هزينه آن و ترجيح بيمار يا پزشک دارد. پيربوترول تنها نوعي است که به صورت اينهالر دوزبندي شده و تقويت شده تنفسي موجود است، دستگاهي که از طريق آزاد کردن اسپري تنها در هنگام شروع دم رسيدن دارو را به ريه به حد مطلوب مي‌رساند. لوالبوترول که ايزومر خالص شده چرخشي ـ D سالبوتامول است با هدف از بين بردن عوارض جانبي توليد شده است که برخي معتقدند محدود به ايزومر چرخشي S است. باوجود اين، هنگامي که لوالبوترول با اينهالر دوزبندي شده داده شود، اثربخشي و مجموعه عوارض مشابه با مخلوط راسميک مولکول‌هاي سالبوتامول دارد. سالبوتامول به صورت اينهالر دوزبندي شده عاري از کلروفلوروکربن‌ها (CFC) در دسترس قرار گرفته است و اينهالرهاي حاوي CFC سالبوتامول در 31 دسامبر 2008 از بازار خارج شده‌اند. همانند CFC، ديگر جايگزين آن يعني هيدروفلوروآلکان‌ها (HFA) در راه‌هايي هوايي انسان‌ها وجود دارد اما برخلاف CFC، موجب تخريب لايه ازون استراتوسفريک نمي‌شود.

آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا آدرنرژيک که بايد خورده شوند، چه به صورت قرص و چه به صورت شربت، عليرغم راحت به نظر رسيدن (به ويژه براي کودکان خردسال)، بهتر است مصرف نشوند. اين اشکال دارو مدت بيشتري طول مي‌کشد تا اثر کنند، قدرت کمتري دارند و نسبت به آگونيست‌هاي استنشاقي کوتاه‌اثر بتا با عوارض جانبي بيشتري همراه هستند. به طور مشابه برونکوديلاتورهاي آنتي‌کولينرژيک مانند ايپراتروپيوم براي بهبود سريع علايم آسم توصيه نمي‌شوند (و توسط سازمان غذا و داروي ايالات متحده [FDA] توصيه نمي‌شوند). اين داروها بيشتر طول مي‌کشد تا اثر کنند (20 الي 30 دقيقه) و نسبت به برونکوديلاتورهاي استنشاقي بتا آگونيست برونکوديلاتاسيون کمتري ايجاد مي‌کنند. برونکوديلاتورهاي آنتي‌کولينرژيک تنها بايد در موارد نادري استفاده شوند که بيمار نسبت به همه برونکوديلاتورهاي بتا آگونيست، عدم تحمل دارند يا براي درمان حملات شديد آسم يا حملات آسم ايجاد شده توسط بتابلوکرها مصرف شوند.

يک رويکرد جديد به درمان آسم، که هنوز در ايالات متحده مرسوم نشده است، يک آگونيست کوتاه‌اثر بتا آدرنرژيک را با کورتيکوستروييد استنشاقي در يک دستگاه واحد ترکيب مي‌کند و در هنگام نياز براي بهبود علايم مصرف مي‌شود. استفاده از اين دستگاه در مقايسه با استفاده از سالبوتامول به تنهايي در هنگام نياز، با پيامدهاي مطلوبي در بيماران مبتلا به آسم خفيف همراه بوده است. به طور مشابه، برونکوديلاتور طولاني‌اثر بتا آگونيست با شروع اثر سريع (فورموترول) همراه با کورتيکوستروييد استنشاقي در يک اينهالر واحد هم براي درمان نگهدارنده و هم درمان نجات دهنده استفاده مي‌شود. ايمني اين رويکرد در جمعيتي وسيع و متنوع از بيماران همچنان مورد شک است.

دستيابي به کنترل خوب درازمدت آسم (کاهش علايم آسم، عدم محدوديت فعاليت، کارکرد ريوي طبيعي يا نزديک به طبيعي و نادر شدن حملات آسم که نياز به درمان اورژانس دارند) نياز به يک رويکرد چند جانبه دارد: پرهيز از محرک‌هاي محيطي که مي‌توانند انقباض برونش‌ها و التهاب حاد و مزمن راه‌هاي هوايي را تحريک کنند، پايش تغييرات در فعاليت بيماري، در برخي موارد ايمونوتراپي آلرژن و درمان دارويي. استفاده از داروهاي کنترل کننده بايد تا هنگامي که آسم به خوبي کنترل شود يعني دفعات حمله آسم که نياز به کورتيکوستروئيدهاي سيستميک دارند به حداکثر يک بار در سال برسد، شدت يابد (و افزايش پيدا کند). کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي، گروه دارويي را تشکيل مي‌دهند که بيشترين اثر را در کمک به بيماران براي دستيابي به کنترل خوب آسم دارند.

اثر کورتيکوستروئيدها در درمان آسم همانند بسياري از بيماري‌هاي التهابي ديگر به دليل فعاليت‌هاي متعدد و ضد التهابي آنها از جمله اثر گسترده بر ترجمه بسياري از ژن‌ها (هم افزايش و هم کاهش تعداد) به اثبات رسيده است. در نمونه‌هاي بيوپسي از راه‌هاي هوايي بيماران مبتلا به آسم که درمان طولاني مدت با کورتيکوستروييدهاي استنشاقي گرفته‌اند، اختلالات بافت‌شناسي که نمايانگر آسم هستند، نشان داده شده که کاهش يافته‌اند. تغييرات شامل کاهش ماست‌سل‌ها، ائوزينوفيل‌ها، لنفوسيت‌هاي T و سلول‌هاي دندريتيک در مخاط و زيرمخاط، کاهش هيپرپلازي سلول‌هاي گابلت و کاهش آسيب سلول‌هاي اپي‌تليال و کاهش واسکولاريته هستند.

با سرکوب التهاب راه‌هاي هوايي، افزايش غيراختصاصي پاسخ‌دهي برونش‌ها به طور معمول به ميزان دو الي چهار برابر کاهش مي‌يابد. پيامدهاي باليني مطلوب شامل کاهش علايم آسم، افزايش کارکرد ريه، بهبود کيفيت زندگي در ارتباط با آسم و کاهش موارد تشديد آسم از جمله حملات شديد منجر به بستري يا مرگ است. شواهد اندکي وجود دارد که نشان دهد استفاده طولاني مدت از کورتيکوستروييدهاي استنشاقي مي‌تواند از کاهش فزاينده کارکرد ريه جلوگيري کند که در برخي افراد مبتلا به آسم مشاهده مي‌شود. استروييدهاي استنشاقي التهاب آسم را سرکوب مي‌کنند اما به طور کامل از بين نمي‌برند: در مرحله باثبات بيماري، شاخصه‌هاي التهاب راه‌هاي هوايي (مانند غلظت نيتريک اکسيد بازدمي و ائوزينوفيلي خلط) و بيش‌پاسخدهي برونشها تقريبا 2 هفته پس از توقف استفاده از کورتيکوستروييدهاي استنشاقي به ميزان پايه بازمي‌گردند.

همه بيماران به يک ميزان از کورتيکوستروييدهاي استنشاقي سود نمي‌برند. براي مثال سيگاري‌هاي فعلي کمتر احتمال دارد که به اندازه غير سيگاري‌ها اثرات ضد آسم را نشان دهند. نوتروفيلي راه‌هاي هوايي در مقايسه با التهاب ائوزينوفيلي کمتر احتمال دارد که به درمان جواب دهد. تفاوت‌هاي ژنتيکي در افراد مبتلا به آسم ممکن است نشان دهنده عدم پاسخدهي به کورتيکوستروييدها نيز باشد.

اغلب کورتيکوستروييدهاي استنشاقي در دسترس فعلي هنگامي که خورده و به صورت سيستميک از لوله گوارش جذب شوند، در کبد و پيش از رسيدن به گردش سيستميک دچار غيرفعال‌سازي متابوليک شديد عبور اول مي‌شوند. علاوه بر اين، از آنجا که در کل کمتر از 20 از دوز مصرف شده در راه‌هاي هوايي رسوب مي‌کند، تنها مقادير اندکي براي جذب سيستميک از مخاط مجاري تنفسي در دسترس هستند. با استفاده از اين تغييرات در عملکرد هيپوتلاموس ـ هيپوفيز ـ آدرنال به عنوان يک آزمون، اثرات سيستميک را مي‌توان با مصرف کورتيکوستروييدهاي استنشاقي با دوزهاي کم و در حد 88 ميکروگرم فلوتيکازون در روز مشاهده کرد. با وجود اين، اثرات سيستميک نامطلوب درازمدت هر چند که از نظر باليني اهميت ندارند، در ميان بزرگسالاني که دوزهاي کم تا متوسط مصرف مي‌کنند مشاهده مي‌شوند. در دوزهاي بالا (معمولا بيش از 1000 ميکروگرم) بکلومتازون در روز يا معادل آن)، خطر کبودي پوست، آب مرواريد، افزايش فشار داخل چشمي و تشديد تخريب توده استخواني افزايش مي‌يابد. در کودکان، عقب‌ماندگي رشد تقريبا به ميزان متوسط 1 سانتي‌متر در سال اول پس از شروع کورتيکوستروييدهاي استنشاقي در کودکان در حال رشد رخ مي‌دهد، اما شواهد حاصل از مطالعات در کودکان سنين مدرسه پيش از بلوغ نشان مي‌دهد که حتي هنگامي که اين کودکان درمان درازمدت با کورتيکوستروييدهاي استنشاقي را دريافت مي‌کنند، نهايتا به قد پيش‌بيني شده طبيعي مي‌رسند.

عوارض جانبي حلقي و حنجره‌اي کورتيکوستروييدهاي استنشاقي شامل گلودرد، سرفه در هنگام استنشاق دارو،‌ ضعيف شدن يا خشونت صدا و کانديدياز است. شستشوي دهان پس از هر بار مصرف دارو و استفاده از محفظه‌هاي دريچه‌دار هنگامي که با اينهالر دوزبندي شده استفاده شود، دو روشي هستند که مي‌توانند خطر کانديدياز دهاني (برفک) را به حداقل برسانند (استفاده از محفظه‌هاي دريچه‌دار همچنين ميزان داروي در دسترس را براي جذب سيستميک از اوروفارنکس کاهش مي‌دهد). سرفه را معمولا مي‌توان با تغيير کورتيکوستروييد استنشاقي يا روش مصرف آن از بين برد. ديس‌فوني که معمولا به صورت متناوب است، به نظر مي‌رسد که ناشي از ادم حنجره و ضخامت يا احتمالا ميوپاتي باشد. اين عارضه معمولا با قطع موقت دارو و همچنين تغيير در نسل آئروسل و الگوي جريان قابل رفع است (مثلا تغيير اينهالر يا پودر خشک به يک اينهالر دوزبندي شده با محفظه دريچه‌دار).

هنگامي که بکلومتازون اولين بار براي درمان آسم در اواسط دهه 1970 معرفي شد، براي استفاده چهار بار در روز تجويز مي‌شد و هر پاف دارو از اينهالر دوزبندي شده حاوي تنها 42 ميکروگرم دارو بود. از آن زمان تاکنون فرآورده‌هاي کورتيکوستروييد بيشتري در دسترس قرار گرفته‌اند، از جمله داروهايي که قويتر هستند، دوزهاي بيشتر را با هر بار استنشاق به بيمار مي‌رسانند و براي استفاده يک يا دو بار در روز توصيه مي‌شوند، ويژگي‌هايي که در افزايش اثربخشي و پذيرش بيمار نقش دارند (جدول 2).

تفاوت‌هايي ميان کورتيکوستروييدهاي استنشاقي مختلف وجود دارد. انتخاب تا حد زيادي براساس راحتي دوزاژ برنامه‌ريزي شده (يک يا دو بار در روز) و روش مصرف اينهالر دوزبندي شده، اينهالر با پودر خشک يا محلول براي نبولايزر)، دوز شروع و انعطاف‌پذيري تغييرات دوز، هزينه براي بيمار و عوارض جانبي مشاهده شده است. تنها تفاوت‌هاي اندکي در پيامدهاي درماني فرآورده‌ها ديده شده است.

اثربخشي استفاده از کورتيکوستروييدهاي استنشاقي با دوز بالا براي کنترل آسم پايدار و شديد ثابت شده است. باوجود اين، منحني دوز ـ پاسخ درماني (بهبود جريان بازدمي) براي کورتيکوستروييدهاي استنشاقي تقريبا صاف است در حالي که منحني دوز ـ جذب سيستميک به نظر خطي مي‌رسد. در نتيجه،‌ راهبردهايي که مي‌توانند آسم را بدون استفاده از دوزهاي بالاي کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي کنترل کنند، مطلوب هستند و کاهش دوز کورتيکوستروييدهاي استنشاقي در بيماران مبتلا به آسم کنترل شده (که به عنوان درمان «کاهش يابنده» شناخته مي‌شود) را اغلب مي‌توان بدون ايجاد مشکل در کنترل آسم انجام داد.

آگونيست‌هاي استنشاقي طولاني‌اثر بتا يعني سالمترول و فورموترول (جدول 2 و 3)، تا حد زيادي جايگزين برونکوديلاتورهاي طولاني اثر قديمي‌تر شده‌اند يعني داروهاي خوراکي و آهسته رهش سالبوتامول و تئوفيلين. آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا، برونکوديلاتورهاي قوي هستند (با اثر برونکوديلاتوري مشابه با آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا)، فعاليت طولاني به مدت بيش از 12 ساعت دارند و به دليل ميزان بالاي اختصاصي بودن آنها براي گيرنده آدرنرژيک بتا2، عوارض جانبي اندکي دارند (عموما تحريک خفيف از نوع سمپاتوميمتيک از جمله کرامپ‌هاي نادر شکمي و تاکي‌کاردي). اين داروها هيچ يک از تداخلات دارو ـ دارو و غذا ـ دارو را ندارند که استفاده از تئوفيلين را مشکل‌ساز مي‌کنند و مسموميت ناشي از دوز بيش از حد دارو بر خلاف اثرات ناشي از دوز بيش از حد تئوفيلين بسيار نادر است.

همانند آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا، استفاده مداوم از آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا تنها موجب تاکي‌فيلاکسي خفيف نسبت به حداکثر اثر برونکوديلاتور و مدت اثر اين داروها مي‌شود. در مقابل، اثر محافظت کننده از برونش آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا (يعني مهار انقباض ناشي از ورزش در برونش‌ها) با استفاده مداوم به سرعت افت مي‌کند، يک اثر متناقض که به طور کامل توجيه نشده است. به جز استثناهاي نادر، بهبود سريع علايم که توسط آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا ايجاد مي‌شود، با استفاده مداوم از آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا ايجاد نمي‌شود. تفاوت در ساختار گيرنده بتا آدرنرژيک، که با پلي‌مورفيسم ژنتيکي مشخص مي‌شود و در جمعيت ايالات متحده شايع است (15 الي 20 درصد)، مي‌تواند اثربخشي آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا را در برخي بيماران محدود کند.

اين واقعيت که آگونيست‌‌هاي طولاني‌اثر بتا مي‌توانند موجب بهبود پايدار کارکرد ريه شوند مي‌تواند پزشکان را متقاعد سازد که از آنها به عنوان داروي کنترل کننده طولاني مدت بدون استفاده همزمان از کورتيکوستروييدهاي ضد التهاب استنشاقي استفاده کنند. باوجود اين، راهبرد مذکور منجر به التهاب سرکوب نشده راه‌هاي هوايي و ميزان بالا و غيرقابل‌قبول موارد تشديد آسم مي‌شود. آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا نبايد در درمان آسم بدون درمان ضدالتهابي همزمان مورد استفاده قرار گيرند.

به عنوان درمان افزوده شده يا ترکيب شده با کورتيکوستروييدهاي استنشاقي، آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا در کاهش علايم روزانه و به ويژه علايم شبانه، بهبود کارکرد ريه، کاهش خطر تشديد و به حداقل رساندن دوز مورد نياز کورتيکوستروييدهاي استنشاقي موثر بوده‌اند. مقايسه استفاده از کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي در ترکيب با آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا و استفاده از دوزهاي بالاتر کورتيکوستروييدهاي استنشاقي به تنهايي نشان مي‌دهد که درمان ترکيبي با پيامدهاي مطلوب‌تري همراه است (و مواجهه کمتري با کورتيکوستروييدها به همراه دارد).

شواهد فارماکولوژيک، پشتيباني تئوريک را براي تداخل مطلوب ميان اين دو گروه دارو فراهم مي‌کند: مطالعات خارج از بدن (in vitro) نشان مي‌دهد که کورتيکوستروييدها علامت‌دهي به واسطه گيرنده بتا را در ريه بهبود مي‌بخشند و آگونيست‌هاي بتا ترجمه ژنها را تحت تاثير کورتيکوستروييدها افزايش مي‌دهند. درمان ترکيبي (آگونيست طولاني‌اثر بتا به اضافه کورتيکوستروييد استنشاقي در يک اينهالر منفرد) (جدول 2) مصرف همزمان يک داروي ضد التهابي را تضمين مي‌کند و پذيرش بيمار را به دليل راحتي بيشتر افزايش مي‌دهد. مشکل بزرگ اين است که تنظيم دوز کورتيکوستروييدهاي استنشاقي بدون تغيير دوز آگونيست بتا (مثلا افزايش دوز کورتيکوستروييد طي تشديد آسم) نياز به تغيير ابزار يا افزودن يک اينهالر کورتيکوستروييد جداگانه دارد.

فوايد تغيير دهنده زندگي که بسياري از بيماران مبتلا به آسم متوسط تا شديد با استفاده از آگونيست طولاني‌اثر بتا همراه با کورتيکوستروييد استنشاقي به دست مي‌آورند، بايد در برابر نتايج کارآزمايي چندمرکزي سالمترول در آسم (SMART)⁽¹⁾ که در آن افزودن آگونيست طولاني‌اثر بتا به درمان معمول با افزايش خطر حملات مرگبار يا نسبتا مرگبار آسم در مقايسه با درمان معمول به تنهايي همراه است، موازنه شود. مشخص شده است که گروه کوچکي از بيماران در SMART کورتيکوستروييد استنشاقي مي‌گرفتند و افزايش در مرگ و مير ناشي از آسم در ميان بيماراني که هم آگونيست طولاني‌اثر بتا مي‌گيرند و هم کورتيکوستروييد استنشاقي، مشاهده نشد. به هر حال، مکانيسمي که سالمترول با آن موجب افزايش موارد مرگ ناشي از آسم مي‌شود، هنوز نامشخص است، و بنابراين «هشدار جعبه سياه» در اطلاعات روي دارو (يا روي بسته آن) براي همه فرآورده‌هاي حاوي سالمترول يا فورموترول لحاظ شده است. علاوه بر اين، گروه‌هاي تخصصي ملي و بين‌المللي استفاده از آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا را تنها براي بيماراني توصيه کرده‌اند که در آنها کورتيکوستروييدهاي استنشاقي به تنهايي نتوانسته‌اند آسم را به خوبي کنترل کنند يا به عنوان درمان اوليه انتظار نمي‌رود که کنترل خوبي به همراه داشته باشند. راهکارهاي بعدي در مورد درمان آسم نياز به چالش با ابزارهاي مناسب دارد که مصرف روزانه آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا در ترکيب با کورتيکوستروييدهاي استنشاقي کنترل خوبي براي بيماران مبتلا به آسم خفيف مداوم فراهم کند.

ويژگي‌هايي که دو آگونيست طولاني‌اثر بتا را متمايز مي‌کنند هم کاربردي و هم تئوريک هستند.

شروع اثر فورموترول طي 5 دقيقه ايجاد مي‌شود، زماني مشابه با آگونيست‌هاي کوتاه اثر بتا، در حالي که سالمترول شروع اثر کندتري دارد (15 الي 20 دقيقه). به همين دليل، در برخي کشورها به جز ايالات متحده ترکيب اينهالر فورموترول و کورتيکوستروييد استنشاقي هم براي بهبود سريع علايم آسم و هم در صورت استفاده مداوم براي کنترل درازمدت توصيه مي‌شود. فورموترول از نظر اثر بر گيرنده بتا، آگونيست کامل است در حالي که سالمترول آگونيست نسبي (و آنتاگونيست نسبي) است. اثر اين تمايز فارماکولوژيک، به ويژه نقش آن در خطر حملات کشنده آسم، مشخص نيست.

آنتاگونيست‌هاي سيستئينيل گيرنده لکوترين يعني مونته‌لوکاست و زفيرلوکاست (جدول 4)، عملکرد لکوترين C4، D4 و E4 را در گيرنده سيستئينيل نوع 1 لکوترين بلوک مي‌کنند. برونکوديلاتاسيون طي چند ساعت پس از مصرف دوز اول رخ مي‌دهد و طي چند روز اول بعد از مصرف به حداکثر مي‌رسد. سطح ائوزينوفيل‌هاي در گردش خون در پاسخ به درمان با آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين کاهش مي‌يابد. باوجود اين، هنگامي که معيارهاي غيرمستقيم التهاب راه‌هاي هوايي (مانند ائوزينوفيلي‌ خلط و سطح اکسيد ـ نيتريک بازدمي) براي تعيين پيامد به کار گرفته مي‌شوند، اثر آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين بر التهاب راه‌ها در مقايسه با دارونما،‌ متغير بوده است.

آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين را مي‌توان به صورت قرص يک بار در روز (در مورد مونته‌لوکاست) يا دو بار در روز (در مورد زفيرلوکاست) تجويز کرد. مونته‌لوکاست به صورت قرص جويدني و گرانول‌هاي خوراکي (براي مخلوط کردن با غذا) براي کودکان خردسال در دسترس هستند. توصيه به تجويز مونته‌لوکاست يک بار در روز عصرها براساس زمان‌بندي مصرف آن در کارآزمايي Seminal است که در هنگام تقاضا براي تاييد آن به FDA ارايه شده بود. داده‌اي وجود ندارد که نشان دهنده فوايد بيشتر تجويز هنگام عصر نسبت به هر زمان ديگري از روز باشد.

زيلوتن، ساخت لکوترين‌هاي سيستئينيل (و لکوترين B4 را که يک جذب کننده شيمياي قوي براي نوتروفيل‌ها است) را به واسطه آنتاگونيسم عمل 5-ليپواکسيژناز مهار مي‌کند. فرمولاسيون آهسته رهش در حال حاضر موجود است و تجويز دو بار در روز را امکان‌پذير مي‌سازد. هيچ کارآزمايي باليني به طور مستقيم اثربخشي زيلوتن را با آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين مقايسه نکرده و اثرات آنها را براي استفاده ترکيبي مورد آزمون قرار نداده است. برخي پزشکان دريافته‌اند که زيلوتن در ترياد آسم (آسم، حساسيت به آسپيرين و پوليپ بيني) هم در کنترل آسم و هم در تحليل بردن پوليپ‌هاي بيني مفيدتر از آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين است. زيلوتن موجب هپاتيت شيميايي برگشت‌پذير در 4-2 درصد از بيماران مي‌شود. کارکرد کبد را بايد در 3 ماه اول درمان ماهانه، در ادامه سال اول هر 3 ماه و سپس به صورت دوره‌اي پايش کرد. گزارش‌هاي مربوط به ايجاد نشانگان چرچ‌اشتراوس (واسکوليت ائوزينوفيلي همراه با گرانولوماتوز که سير آسم را عارضه‌دار مي‌کند) درکل، آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين به طور مجازي، عاري از عوارض جانبي در نظر گرفته مي‌شوند و يکي از آنها (مونته لوکاست) براي درمان آسم در کودکان حتي تا يک ساله هم تاييد شده است.

گزارش‌هاي جديد پس از عرضه به بازار، موارد اندکي را ذکر کرده‌اند که در آنها افسردگي و افکار خودکشي در کودکان مصرف کننده مونته‌لوکاست ايجاد شده‌اند. هيچ رابطه علت و معلولي به اثبات نرسيده است و در مرور همه داده‌هاي حاصل از کارآزمايي‌هاي باليني شاهددار با دارونماي در دسترس، FDA افزايش خطر افکار خودکشي يا اقدام به خودکشي را درمورد هيچ‌يک از تعديل کننده‌هاي لکوترين گزارش نکرد. احتمال ايجاد تغييرات رفتاري و خلق ناشي از دارو هنوز در حال بررسي است.

به دليل ايمني و راحتي مصرف، آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين تا حد زيادي جايگزين کروموگليکات‌ها (کرومولين و ندوکروميل) به عنوان درمان غيرکورتيکوستروييدي انتخابي به ويژه در کودکان خردسال شده‌اند که در آنها مصرف دارو از طريق آئروسل اغلب دشوار است. کرومولين نياز به تجويز چهار بار در روز از طريق اينهالر يا نبولايزر دوزبندي شده دارد، کنترل درازمدت محدود براي آسم فراهم مي‌کند و برخلاف آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين هيچگاه نشان داده نشده است که فايده بيشتري در صورت ترکيب شدن با کورتيکوستروييدهاي استنشاقي داشته باشد.

کارآزمايي‌هاي کوتاه مدت دوسوکور شاهددار با دارونما، بهبود کارکرد ريوي، امتيازات بهتر در پرسشنامه کيفيت زندگي مرتبط با آسم و حملات کمتر آسم را در ميان بيماران درمان شده با تعديل کننده‌هاي لکوترين نشان داده‌اند. افراد مبتلا به آسم که چاق هستند، سيگار مي‌کشند يا دچار حساسيت به آسپيرين هستند، به‌ويژه از تعديل کننده‌هاي لکوترين سود مي‌برند. در آينده، تشخيص تفاوت‌هاي بين فردي خاص در کد شدن ژنها براي توليد آنزيمها در مسير متابوليک لکوترين ممکن است از نظر باليني در پيش‌بيني اينکه بيمار به درمان پاسخ خواهد داد يا خير سودمند باشد. در حال حاضر يک دوره درمان آزمايشي اغلب انجام مي‌شود، بهبود علامتي و عيني در صورت ايجاد، عموما طي ماه اول درمان مشاهده مي‌شود.

درمجموع، کورتيکوستروييدهاي استنشاقي کنترل بهتري در آسم نسبت به تعديل کننده‌هاي لکوترين ايجاد مي‌کنند. در نتيجه کورتيکوستروييد استنشاقي داروي توصيه شده انتخابي در درمان بيماران مبتلا به آسم مداوم از جمله کودکان در همه سنين است. آنتاگونيست‌هاي گيرنده لکوترين درمان جايگزين براي آسم مداوم خفيف هستند. براي بيماران در هر سني در صورتي که کنترل خوب آسم با استفاده از تعديل کننده‌هاي لکوترين حاصل نشود، تغيير دارو به کورتيکوستروييد استنشاقي انديکاسيون دارد. در بيماراني که دچار آسم شديدتر هستند، افزودن آنتاگونيست گيرنده لکوترين به دوز پايين کورتيکوستروييد استنشاقي ممکن است کنترل آسم را بهبود بخشد،‌ اما ساير درمان‌هاي ترکيبي (به ويژه کورتيکوستروييد استنشاقي به اضافه آگونيست طولاني‌اثر بتا) موثرتر هستند.

آنتي‌بادي مونوکلونال ضد IgE يعني اماليزوماب، اولين داروي بيولوژيک تنظيم کننده ايمني موجود براي درمان آسم است. اين آنتي‌بادي به بخشي از IgE متصل مي‌شود که گيرنده با چسبندگي بالاي آن را (FceR1) بر روي سطح ماست‌سل‌ها و بازوفيل‌ها تشخيص مي‌دهد. هنگامي که اماليزوماب به صورت داخل وريدي داده شود، سطح IgE در گردش را به ميزان 95 کاهش مي‌دهد و مي‌تواند سطح IgE آزاد را به Iu/ml‌10 يا کمتر برساند، هدفي که به نظر مي‌رسد از نظر باليني براي مهار واکنش‌هاي آلرژيک مناسب باشد. اماليزوماب به صورت زيرجلدي هر 2 يا 4 هفته، بسته به دوز آن تجويز مي‌شود اين دوز براساس وزن بيمار و سطح IgE‌ خون تعيين مي‌شود. اماليزوماب براي درمان آسم مداوم متوسط و شديد، هنگامي که کورتيکوستروييدهاي استنشاقي، آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا و تعديل کننده‌هاي لکوترين نتوانند کنترل مناسبي ايجاد کنند يا به دليل عوارض جانبي غيرقابل تحمل نتوان از آنها استفاده کرد، انديکاسيون‌ دارد. اماليزوماب براي استفاده در بزرگسالان و کودکان 12 سال به بالا تاييد شده است.

هنگامي که علايم آسم کم تکرار شوند و کوتاه مدت و خفيف باشند، تجويز موردي يک برونکوديلاتور سريع‌الاثر براي معکوس کردن روند انقباض عضلات صاف در راه‌هاي هوايي رويکردي قابل قبول است. با وجود اين، هنگامي که علايم متداول‌تر يا شديدتر مي‌شوند، تاکيد به سمت پيشگيري از علايم (و حملات آسم) تغيير مي‌يابد (شکل1). با سرکوب التهاب راه‌هاي هوايي، کورتيکوستروييد استنشاقي که يک يا دو بار در روز استفاده شود، تناوب حملات تنگي برونش را کاهش مي‌دهد و خطر حملات آسم را مي‌کاهد. در دوزهاي کم تا متوسط، کورتيکوستروييدهاي تجويز شده به صورت استنشاقي براي استفاده بلندمدت حتي در کودکان خردسال ايمن هستند. يک جايگزين براي کورتيکوستروييدها در آسم خفيف، آنتاگونيست گيرنده لکوترين است که يک ميانجي التهابي اختصاصي را در آسم بلوک مي‌کند. آنفلوانزا و احتمالا واکسن پنوموکوک در بيماران دريافت کننده درمان کنترل کننده منظم آسم انديکاسيون دارد.

هنگامي که علايم، عليرغم پذيرش درمان و تکنيک درست استنشاق ادامه يابند، استفاده از آگونيست طولاني‌اثر بتا به‌اضافه کورتيکوستروئيد استنشاقي موثرترين قدم بعدي بوده است، چراکه هر دو جنبه تنگي راه‌هاي هوايي را در آسم هدف قرار مي‌دهد: تنگي برونش‌ها و التهاب راه‌هاي هوايي. يک گزينه جديد در بيماران مبتلا به آسم آلرژيک مقاوم، درمان با آنتي‌بادي مونوکلونال ضد IgE است.

کنترل آسم را اغلب مي‌توان با افزايش دوز کورتيکوستروييدهاي استنشاقي به دست آورد. با وجود اين، در دوزهاي بالا، احتمال عوارض جانبي بلندمدت يک دغدغه است. بدين ترتيب، هنگامي که کنترل آسم به مدت 3 الي 6 ماه به دست آيد، بايد اقدام به کاهش دوز کورتيکوستروييد استنشاقي به محدوده کم تا متوسط کرد. استفاده از آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا و تعديل‌کننده‌هاي لکوترين ودرمان ضد IgE مي‌توانند کاهش دوز کورتيکوستروييدهاي استنشاقي را در عين کنترل آسم تسهيل کنند.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۴۶