بيماري استخوان ناشي از گلوکوکورتیکوئیدها
خانم 55 ساله‌اي با آسم شديد مزمن و نيازمند درمان با گلوکوکورتيکوييدها طي 3 ماه گذشته، جهت مراقبت مراجعه مي‌کند. داروهاي مصرفي بيمار عبارتند از: آلبوترول، فلوتيکازون همراه با سالمترول به صورت استنشاقي، مونته‌لوکاست و پردنيزون (با دوز 10 ميلي‌گرم در روز). وي در گذشته چند دوره متناوب پردنيزون با دوز 15 ميلي‌گرم يا بيشتر دريافت نموده است....
وزن بيمار 5/45 کيلوگرم و قد وي 5/157 سانتي‌متر است که شاخص توده بدن (BMI) 18 را نشان مي‌دهد. در طول بازدم، ويز پراکنده به گوش مي‌رسد. در دق مهره‌ها و فشار روي دنده‌ها يافته قابل توجهي وجود ندارد. اين بيمار چگونه بايد ارزيابي و درمان شود تا خطر شکستگي در وي به حداقل برسد؟
مشکل باليني
درمان با گلوکوکورتيکوييد، شايع‌ترين علت استئوپوروز ثانويه و علت اياتروژنيک اصلي بيماري استخوان ناشي از گلوکوکورتيکوييدها محسوب مي‌شود. در اغلب موارد، تظاهري که بيمار با آن مراجعه مي‌کند شکستگي است که در 50-30 از بيماراني که براي مدت طولاني گلوکوکورتيکوييد دريافت مي‌کنند، اتفاق مي‌افتد. استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها به طور غالب بخش‌هايي از اسکلت را تحت تاثير قرار مي‌دهد که مقادير زيادي استخوان اسفنجي دارند؛ از قبيل مهره‌هاي کمري و بخش پروگزيمال استخوان ران. در بيماراني که دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها هستند، کاهش تراکم معدني استخوان دومرحله‌اي است: اين کاهش در سال اول به سرعت (12-6 کاهش) و پس از آن آهسته‌تر (ساليانه تقريبا 3 کاهش) اتفاق مي‌افتد. به هر حال خطر شکستگي در 3 ماه اول پس از شروع درمان تا 75 افزايش مي‌يابد؛ در حالي که به صورت تيپيک هنوز کاهش قابل ملاحظه‌اي در تراکم معدني استخوان ايجاد نشده است. اين موضوع حاکي از آن است که در اين زمان هنوز اثرات مضر گلوکوکورتيکوييدها روي استخوان‌ها در تراکم‌سنجي استخوان ديده نمي‌شود. مطالعات بزرگ مورد- شاهدي متعددي ارتباط قوي ميان مواجهه با گلوکوکورتيکوييدها و خطر شکستگي را نشان داده‌اند. افزايش خطر شکستگي مهره‌ها و هيپ سريعا پس از شروع درمان و با دوزهاي اندک در حد 5/7-5/2 ميلي‌گرم پردنيزولون در روز (معادل 3/9-1/3 ميلي‌گرم پردنيزون در روز) رخ مي‌دهد. در يک مطالعه همگروهي روي بيماران 64-18 ساله، تداوم درمان با 10 ميلي‌گرم پردنيزون در روز براي بيش از 90 روز با انديکاسيون‌هاي متفاوت، در مقايسه با عدم مواجهه با گلوکوکورتيکوييدها، با افزايش خطر شکستگي مهره‌ها به ميزان 7 برابر و افزايش خطر شکستگي هيپ به ميزان 17 برابر همراه بوده است. به علاوه، افزايش خطر شکستگي با استفاده از گلوکوکورتيکوييدهاي استنشاقي و رژيم‌هاي خوراکي يک روز در ميان نيز گزارش شده است.
عوامل خطر
عوامل خطر مرتبط با استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها در جدول 1 فهرست شدهاند. عاملي که اهميت آن در دهه گذشته به اثبات رسيده، فعاليت سيستم 11 بتا- هيدروکسي استروييد دهيدروژناز (11? -HSD) است که يک تعديل‌کننده پيش‌گيرنده‌اي عملکرد گلوکوکورتيکوييد است. دو ايزوآنزيم11? -HSD1 و 11? -HSD2 کاتاليزور تبديل گلوکوکورتيکوييدهاي فعال از نظر هورموني (مانند کورتيزول يا پردنيزولون) و گلوکوکورتيکوييدهاي غير فعال (براي مثال کورتيزون يا پردنيزون) به يکديگر هستند. آنزيم 11? -HSD1 فعال‌کننده و آنزيم 11? -HSD2 غيرفعال‌کننده است. بخشي از افزايش خطر شکستگي ناشي از تجويز گلوکوکورتيکوييدها در افراد سالمند با افزايش 11? -HSD1 که با افزايش سن اتفاق مي‌افتد، قابل توضيح است. به نظر مي‌رسد خطر استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها در مردان و زنان و در ميان گروه‌هاي مختلف نژادي مشابه باشد.
پاتوژنز
مطالعات هيستومورفومتريک در بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها، همواره استئوبلاست‌هاي کمتر و شيوع بالاتر آپوپتوز استئوسيت‌ها را در مقايسه با افراد شاهد طبيعي نشان مي‌دهد (شکل 1). افزايش آپوپتوز استئوسيت‌ها با کاهش عامل رشد اندوتليال عروقي، آنژيوژنز اسکلتي، مايع ميان‌بافتي استخوان و استحکام استخوان همراه است. بنابراين آپوپتوز استئوسيت‌ها ناشي از گلوکوکورتيکوييدها مي‌تواند توجيه‌کننده بروز کاهش استحکام استخوان پيش از کاهش تراکم معدني استخوان و عدم تطابق مشاهده‌شده ميان تراکم معدني استخوان و خطر شکستگي در بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها، باشد. افزايش گلوکوکورتيکوييدها همچنين به طور مستقيم توليد استئوکلاست‌ها را کاهش مي‌دهد. اما طول عمر استئوکلاست‌ها طولاني‌تر مي‌شود، در حالي که طول عمر استئوبلاست‌ها کاهش مي‌يابد. بنابراين با درمان درازمدت، معمولا تعداد استئوکلاست‌ها در محدوده طبيعي باقي مي‌ماند؛ در حالي که ميزان استئوبلاست‌ها و تشکيل استخوان به طرز چشمگيري کاهش مي‌يابد. اين خصوصيات بافت‌شناختي با افزايش تشکيل و برداشت استخوان که مشخصه استئوپوروز بعد از يائسگي يا افزايش ترشح هورمون پاراتيروييد است تفاوت دارد و نشان مي‌دهد که بر خلاف فرضيات گذشته، هيپوگناديسم و هيپرپاراتيروييدي ثانويه نقش محوري در پاتوژنز استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها ندارند.
راهکارها و شواهد
ارزيابي
پزشکاني که گلوکوکورتيکوييدها را تجويز مي‌کنند بايد به بيمارانشان در مورد آثار سوء و عوارض اين داروها آموزش دهند که علاوه بر استئوپوروز و استئونکروز، شامل اين موارد نيز مي‌شود: کاتاراکت، گلوکوم، هيپوکالمي، هيپرگليسمي، پرفشاري خون، هيپرليپيدمي، افزايش وزن، احتباس مايع، استعداد به کبودي بدن، کاهش مقاومت در برابر عفونت، اختلال در التيام زخم، ميوپاتي، نارسايي آدرنال و سندرم محروميت از گلوکوکورتيکوييدها. بيماراني که درمان با گلوکوکورتيکوييدها را براي مدت طولاني دريافت مي‌کنند بايد پلاک‌هاي شناسايي دريافت اين داروها را همواره به همراه داشته باشند. شکايت‌هاي مربوط به سوء طبابت ناشي از عدم ثبت توضيح عوارض اسکلتي به بيمار، کم نيستند. با اين حال باز هم در اغلب موارد، پزشکان طي گفتگو با بيماران درباره استفاده از گلوکوکورتيکوييدها، ذکر اين عوارض را فراموش مي‌کنند.
چون کاهش قد حاکي از احتمال شکستگي‌هاي قبلي مهره‌ها و همراه با افزايش خطر شکستگي در آينده است، اندازه‌گيري قد بيمار اهميت دارد. آزمون‌هاي آزمايشگاهي که بايد قبل از شروع درمان انجام شوند شامل اندازه‌گيري سطح سرمي 25- هيدروکسي ويتامين D، کراتينين و کلسيم (به علاوه گلوکز، پتاسيم و سطوح ليپيدها) است. از آن‌جايي که واگردش (turnover) استخواني پس از درمان طولاني‌مدت با گلوکوکورتيکوييدها آهسته مي‌شود، بررسي نشانگرهاي بيوشيميايي متابوليسم استخوان معمولا کمک‌کننده نيست. سنجش تراکم معدني استخوان و ارزيابي مورفولوژيک مهره‌ها يا انجام راديوگرافي‌هاي ساده اغلب جهت ارزيابي بيمار از نظر شکستگي‌هاي مهرهاي پيشنهاد مي‌گردند اما ناهمخواني ميان کميت و کيفيت استخوان در استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها، باعث مي‌شود که سنجش تراکم معدني استخوان براي تعيين بيماران در معرض خطر از حساسيت پاييني برخوردار باشد. با اين حال سنجش تراکم معدني استخوان ممکن است در ارزيابي‌هاي پيگيري پس از مداخله، مفيد باشد. استفاده از الگوريتم پيشگيري از شکستگي سازمان جهاني بهداشت (FRAX) در بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها توصيه نمي‌شود، زيرا دوز فعلي و تجمعي گلوکوکورتيکوييدها و مدت درمان را در نظر نگرفته و خطر شکستگي ناشي از گلوکوکورتيکوييدها را کمتر از ميزان واقعي ارزيابي مي‌کند. علاوه بر اين، در اين الگوريتم از تراکم معدني استخوان در گردن استخوان ران استفاده شده در حالي که در بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها شکستگي‌هاي مهرهاي شايع‌تر از شکستگي‌هاي هيپ هستند. همچنين در نظر گرفتن عوامل خطر شايع استئوپوروز پس از يائسگي در اين الگوريتم ممکن است براي بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها کاربرد نداشته باشد.
در آن دسته از بيماران تحت درمان با گلوکوکورتيکوييدها که درد دايمي هيپ، زانو يا شانه را گزارش مي‌کنند- خصوصا دردي که هنگام حرکت مفصل اتفاق مي‌افتد يا با تندرنس و کاهش محدوده حرکات (ROM) همراه است- بايد MRI جهت رد استئونکروز انجام شود. بروز استئونکروز در بيماراني که گلوکوکورتيکوييد دريافت مي‌کنند، بين 40-5 برآورد مي‌شود. دوزهاي بالاتر گلوکوکورتيکوييدها و درمان طولاني‌مدت با خطر بيشتري همراه هستند؛ هرچند استئونکروز ممکن است همچنين در مواجهه کوتاه‌مدت با دوزهاي بالا مانند تجويز داخل مفصلي (به طور معمول 80-40 ميلي‌گرم متيل‌پردنيزولون) و در نبود استئوپوروز هم اتفاق بيفتد. مکانيسم‌هاي فرضي ايجاد استئونکروز شامل آمبولي چربي، ترومبوز عروقي و آپوپتوز استئوسيت‌ها هستند.
درمان
تمام بيماران بايد مکمل کلسيم (1200 ميلي‌گرم در روز در دوزهاي منقسم) و ويتامين D (2000-800 واحد در روز) به ميزان کافي دريافت کنند، اما اين اقدامات به تنهايي جهت جلوگيري از شکستگي‌ها کافي نيستند. بي‌فسفونات‌ها به عنوان گزينه خط اول جهت درمان استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها در نظر گرفته مي‌شوند (جدول 2). آلندرونات، ريزدرونات و اسيد زولدرونيک براي اين انديکاسيون‌ها توسط FDA تاييد شدهاند. با اين حال، در خصوص دوز و طول مدت درمان با گلوکوکورتيکوييد که نيازمند مداخله جهت کاهش خطر شکستگي باشد، اختلاف نظر وجود دارد. در کارآزمايي‌هاي تصادفي‌شده دوسوکور با شاهد دارونما، شامل بيماراني با بيماري‌هاي زمينه‌اي متفاوت و صرف‌نظر از تراکم معدني استخوان، آلندرونات و ريزدرونات، تراکم معدني استخوان را در مهره‌هاي کمري و گردن استخوان ران افزايش و خطر نسبي شکستگي‌هاي مهرهاي ناشي از گلوکوکورتيکوييدها را حدودا 40 کاهش دادند؛ بيماران در اين کارآزمايي‌ها به طور معمول روزانه 20-10 ميلي‌گرم پردنيزون يا معادل آن را حداقل براي يک سال پيش از ورود به کارآزمايي دريافت کرده بودند- اگرچه طيف دوز و طول مدت درمان بسيار متنوع بود. در يک کارآزمايي تصادفي‌شده ديگر روي بيماران درمان‌شده با گلوکوکورتيکوييدها، اثر اسيد زولدرونيک در افزايش تراکم معدني استخوان مهره‌هاي کمري کمتر از ريزدرونات نبود.
آلندرونات آپوپتوز استئوسيتي ناشي از گلوکوکورتيکوييدها را کاهش مي‌دهد که مي‌تواند در حفظ استحکام استخوان نقش داشته باشد. با اين حال، گلوکوکورتيکوييدها از اثرات بي‌فسفونات‌هاي حاوي نيتروژن در القاي آپوتپوز استئوکلاست‌ها و مهار برداشت استخوان ممانعت مي‌کنند. شايد در نتيجه همين مساله، به نظر مي‌رسد بي‌فسفونات‌ها در محافظت از تراکم معدني استخوان مبتلايان به استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها نسبت به ساير انواع استئوپوروز، کمتر موثر باشند. ميانگين درصد افزايش تراکم معدني استخوان در مهره‌هاي کمري و گردن استخوان ران در بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها، پس از درمان با آلندرونات با دوز 10 ميلي‌گرم در روز براي مدت 2 سال به ترتيب 9/3 و 6/0 اندازه‌گيري شد که به صورتي قابل ملاحظه کمتر از چيزي بود که در زنان مبتلا به استئوپوروز پس از يائسگي (به ترتيب حدود 7 و 6/3) يا مردان دچار استئوپوروز (به ترتيب 7 و 5/2) گزارش شد- با وجود آن‌که دو گروه اخير به طور ميانگين 10 سال مسن‌تر از بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها بودند. به علاوه شواهدي که از استفاده از مصرف بي‌فسفونات‌ها در درمان استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها حمايت مي‌کنند، به اندازه شواهد حمايت‌کننده از مصرف اين داروها در استئوپوروز پس از يائسگي محکم نيستند. پيامد نهايي اوليه در کارآزمايي‌هاي درمان با گلوکوکورتيکوييدها، تراکم معدني استخوان به جاي وقوع شکستگي بودهاند و بيشتر اين کارآزمايي‌ها تنها 24-12 ماه طول کشيده و به اندازه مطالعات مربوط به شکستگي‌هاي هيپ قدرت نداشته‌اند.
يک محدوديت درمان با بي‌فسفونات‌هاي خوراکي پايبندي ضعيف به درمان است و اين مشکل حتي در مورد داروهايي که به صورت هفتگي يا ماهانه تجويز مي‌شوند نيز کاملا مورد تاييد قرار گرفته است. تجويز اسيد زولدرونيک به صورت تزريقي يک بار در سال، از اين مشکل جلوگيري مي‌نمايد و محافظت اسکلتي سريعي را فراهم مي‌کند. جهت جلوگيري از شکستگي‌ها در بيماراني که براي مدت طولاني تحت درمان با گلوکوکورتيکوييدها بودهاند (براي مثال 10 ميلي‌گرم در روز يا بيشتر براي مدت بيش از 90 روز)، ممکن است درمان با بي‌فسفونات وريدي نسبت به شکل خوراکي آن ارجح باشد. بر اساس برآوردها مبني بر اين‌که حداکثر ميزان جذب خوراکي آلندرونات زماني که با معده خالي مصرف شود 7/0 و توان مولار آلندرونات 10 برابر کمتر از اسيد زولدرونيک وريدي است، برآورد مي‌شود که يک بيمار به 90 روز درمان با آلندرونات با دوز 70 ميلي‌گرم در هفته نياز دارد تا دوزي معادل 5 ميلي‌گرم اسيد زولدرونيک دريافت‌شده پس از 15 دقيقه را دريافت کند؛ هرچند اين رژيم‌هاي درماني با توجه به ميزان‌هاي شکستگي در بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها، مقايسه نشده‌اند. چون در بيماراني که درمان با بي‌فسفونات‌ها را قطع مي‌کنند اما دريافت گلوکوکورتيکوييدها را ادامه مي‌دهند، کاهش چشمگيري در تراکم معدني استخوان مشاهده مي‌گردد، معمولا توصيه مي‌شود درمان با بي‌فسفونات‌ها حداقل تا مدتي که گلوکوکورتيکوييدها تجويز مي‌شوند، ادامه داشته باشد. قايل شدن روزهاي بدون دارو
(drug holidays) براي بيماراني که تحت درمان با گلوکوکورتيکوييدها قرار دارند، مناسب نيست.
در يک کارآزمايي تصادفي‌شده شاهددار غيرکور دو ساله روي مبتلايان به استئونکروز سر استخوان ران، بيماراني که جهت درمان، آلندرونات دريافت کرده بودند، در مقايسه با افرادي که هيچ درماني دريافت نکردند، درد کمتري داشتند، گسترش ضايعه‌شان به تاخير مي‌افتاد و با احتمال پايين‌تري نياز به جراحي پيدا مي‌کردند. يک مطالعه مشاهده‌اي آينده‌نگر نشان داد که بيماران دچار استئونکروز، پس از شروع درمان با آلندرونات کاهش پايدار درد و بهبود تحرک را تنها طي چند ماه نشان دادند. در هر دو مطالعه شايع‌ترين علت استئونکروز، استفاده از گلوکوکورتيکوييدها بود.
اگرچه بي‌فسفونات‌ها در درمان استئونکروز هيپ مفيد هستند، با ايجاد استئونکروز فک همراهي دارند. استئونکروز فک با نمايان (بدون پوشش) شدن استخوان ماگزيلوفاسيال براي مدت حداقل 8 هفته مشخص مي‌شود و به طور معمول پس از کشيدن يا ساير اقدامات تهاجمي روي دندان‌ها اتفاق مي‌افتد. بيشترين موارد گزارش‌شده استئونکروز فک در بيماران دچار سرطان پستان استئوليتيک يا مولتيپل ميلوم اتفاق مي‌افتد که دوزهاي بالا و مداوم بي‌فسفونات‌هاي وريدي را دريافت نمود‌ه‌اند. در بيماران دچار استئوپوروز که تحت درمان با بي‌فسفونات‌ها قرار مي‌گيرند، برآورد خطر استئونکروز فک، يک مورد در 100-10 هزار بيمار در سال است. پيش از تجويز بي‌فسفونات‌ها، پزشک بايد دهان بيمار را معاينه کند و بيمار را تشويق به معاينه توسط دندانپزشک نمايد. مصرف همزمان بي‌فسفونات‌ها و گلوکوکورتيکوييدها ممکن است خطر استئونکروز فک را اندکي افزايش دهد. بي‌فسفونات‌ها همچنين ممکن است با شکستگي‌هاي آتيپيک زير تروکانتر فمور همراه باشند اما اگر چنين همراهي وجود داشته باشد، خطر آن اندک (حدود 2 مورد در 10 هزار بيمار در سال) است.
تري‌پاراتيد، هورمون پاراتيروييد انساني نوترکيب 34-1، يک جايگزين براي بي‌فسفونات‌ها به شمار مي‌آيد که توسط FDA جهت درمان استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها تاييد شده است. در يک کارآزمايي تصادفي‌شده دوسوکور 18 ماهه با مقايسه تري‌پاراتيد و آلندرونات در درمان استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها، تري‌پاراتيد باعث افزايش تراکم معدني استخوان مهره‌ها در مدت کوتاه‌تر و به ميزان بيشتري نسبت به آلندرونات شد و همچنين شکستگي مهره‌ها را تا 90 کاهش داد. تجويز روزانه هورمون پاراتيروييد به صورت زيرجلدي از افزايش آپوپتوز استئوبلاست‌ها و استئوسيت‌ها، کاهش تعداد استئوبلاست‌ها و کاهش تشکيل و استحکام استخوان که انتظار مي‌رود توسط گلوکوکورتيکوييدها القا شود، پيشگيري مي‌کند. با اين حال، اثر تري‌پاراتيد تا حدودي بر اثر دوز بالاي گلوکوکورتيکوييدها کاهش مي‌يابد. در بيماراني که بيش از 15 ميلي‌گرم در روز پردنيزون دريافت مي‌کنند، در مقايسه با مصرف‌کنندگان آن به ميزان کمتر از 5 ميلي‌گرم در روز، افزايش مختصري در تراکم معدني استخوان مهره‌هاي کمري ديده شده است. به علاوه عوامل مربوط به ميزبان (براي مثال بيماري زمينه‌اي، کاهش وزن همراه، کاهش عملکرد کليه و سطح پايين عامل رشد شبه‌انسوليني I) ممکن است در کاهش اثر تري‌پاراتيد در بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها، در مقايسه با مبتلايان به ساير انواع استئوپوروز، نقش داشته باشد. معايب تري‌پاراتيد شامل هزينه و خطر هيپرکلسمي خفيف است (جدول2).
دنوزوماب که يک آنتي‌بادي مونوکلونال انساني عليه فعال‌کننده گيرنده ليگاند فاکتور KB هسته‌اي (RANKL) است، يک گزينه درماني بالقوه ديگر محسوب مي‌شود. اين دارو توسط FDA براي پيشگيري از شکستگي‌هاي مهرهاي، غير مهرهاي و هيپ در زنان دچار استئوپوروز پس از يائسگي تاييد شده ولي هنوز جهت درمان استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها مورد تاييد قرار نگرفته است. تجويز دنوزوماب هر 6 ماه به صورت زيرجلدي، به سرعت برداشت استخواني را کاهش مي‌دهد. در يک تحليل زيرگروهي از يک کارآزمايي 12 ماهه تصادفي‌شده با شاهد دارونما روي دنوزوماب در بيماران دريافتکننده متوتروکسات براي درمان آرتريت روماتوييد، بيماراني که دنوزوماب، پردنيزون (کمتر يا مساوي 15 ميلي‌گرم در روز) و متوتروکسات دريافت مي‌کردند، افزايش تراکم معدني استخوان در مهره‌هاي کمري و کل هيپ مشاهده شد که اين اثرات مشابه تجويز متوتروکسات و دنوزوماب به تنهايي بود و ميزان عوارض جانبي نيز بين اين گروه‌ها شباهت داشت. دنوزوماب ممکن است در درمان بيماران دريافتکننده گلوکوکورتيکوييد که به دليل عوارض جانبي يا سابقه نارسايي کليه کانديد درمان با بي‌فسفونات‌ها يا تري‌پاراتيد نيستند، داراي نقش باشد؛ هرچند مانند ساير داروها، داده‌هاي بيشتري راجع به اثر دنوزوماب بر خطر شکستگي لازم است.
ورتبروپلاستي و کيفوپلاستي بعضي اوقات جهت درمان شکستگي‌هاي دردناک مهره‌ها انجام مي‌شوند ولي در کارآزمايي‌هاي شاهددار، اين روش‌ها نسبت به روش‌هاي جراحي ساختگي (sham procedure) برتري نداشته‌اند و خطرات آن‌ها عبارتند از: نشت سيمان و افزايش خطر شکستگي‌هاي بيشتر در بيماراني که گلوکوکورتيکوييد دريافت مي‌کنند.
حيطه‌هاي عدم قطعيت
داده‌هاي بيشتري جهت پيشگويي خطر شکستگي در بيماران دريافتکننده گلوکوکورتيکوييدها و تعيين آستانه‌هاي باليني جهت مداخله، لازم است. راهبردهاي موثري براي آموزش پزشکان در مورد اهميت ارايه مشاوره درباره خطر شکستگي به بيماران تحت درمان طولاني‌مدت با گلوکوکورتيکوييدها، لازم است. مطالعات بيشتري لازم است تا حداقل دوز و مدت درمان با گلوکوکورتيکوييدها که انجام مداخلات براي پيشگيري از شکستگي را ضروري مي‌سازد، تعيين گردد و نحوه هدايت تصميم‌گيري‌هاي درماني بر اساس ساير عوامل خطر زوال استخوان بهتر درک شود. بعضي از پزشکان، اين داروها را براي پيشگيري از شکستگي در تقريبا تمامي بيماران نيازمند درمان با گلوکوکورتيکوييدها تجويز مي‌کنند و تنها زماني اين داروها را قطع مي‌نمايند که مصرف گلوکوکورتيکوييدها قطع شود؛ اما فوايد، خطرات و هزينه- اثربخشي اين راهبرد در مقايسه با يک رويکرد گزينشي‌تر براي شروع درمان دارويي ارزيابي نشده است. شواهدي وجود ندارد که نشان دهد تجويز اين داروها به منظور پيشگيري از شکستگي‌ها با تجويزهاي گاهگاهي، درمان وريدي يا خوراکي کوتاه‌مدت (براي مثال 10-7 روز) با دوز بالا (مواجهه تجمعي کمتر از 1 گرم)، يا درمان جايگزين براي مبتلايان به کم‌کاري هيپوفيز، نارسايي آدرنال يا هيپرپلازي مادرزادي آدرنال لازم باشد- البته در صورتي که اين دوزهاي جايگزين بيشتر از حد نباشند.
راهکارها
راهکارهاي کالج روماتولوژي آمريکا، بنياد ملي استئوپوروز، کالج سلطنتي پزشکان و باشگاه استخوان بلژيک تا حدودي توصيه‌هاي متفاوتي دارند (جدول 3). حقايق زير مبناي اين توصيه‌ها هستند: افزايش زودهنگام و کاملا شناخته‌شدة خطر شکستگي با مصرف گلوکوکورتيکوييدها، عدم اطمينان نسبت به حداقل دوز و طول درمان معين گلوکوکورتيکوييدها که خطر شکستگي را افزايش نمي‌دهد، و کارآزمايي‌هاي موجود حاکي از افزايش تراکم استخوان (و در بعضي موارد کاهش ميزان شکستگي‌هاي مهرهاي) به دنبال درمان با مهارکننده‌هاي برداشت استخوان در بيماراني که دوره‌هاي طولاني گلوکوکورتيکوييد دريافت مي‌کنند (عمدتا در دوزهاي بالاتر از 20-10 ميلي‌گرم پردنيزون در روز). با اين حال هنوز داده‌هاي داراي کيفيت مطلوب جهت تعيين خطر دقيق شکستگي همراه با دوزهاي کمتر از 5/7-5 ميلي‌گرم در روز پردنيزون يا رژيم‌هاي متناوب گلوکوکورتيکوييدها و نيز مراقبت‌هاي مناسب از بيماران دريافتکننده اين رژيم‌ها، ناچيز هستند.
نتيجه‌گيري و توصيه‌ها
بيمار توصيف‌شده در ابتداي مقاله که جثه‌اي کوچک دارد، براي 3 ماه روزانه 10 ميلي‌گرم پردنيزون دريافت مي‌کرده و قبل از آن دوزهاي بالاتر گلوکوکورتيکوييد نيز دريافت نموده است، در معرض خطر قابل ملاحظه استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها قرار دارد. در تلاش جهت قطع تدريجي پردنيزون، درمان‌هاي ديگر آسم بايد به صورتي کارا مورد استفاده قرار گيرند. ارزيابي بيمار بايد شامل سنجش تراکم معدني استخوان باشد و نيز پيشنهاد مي‌شود که يک ارزيابي مورفولوژيک مهرهاي يا راديوگرافي‌هاي ساده جهت بررسي شکستگي‌هاي مهرهاي انجام گيرد. بيمار بايد به مصرف کافي کلسيم و ويتامين D تشويق شود. به دليل مصرف طولاني‌مدت گلوکوکورتيکوييدها، سن و BMI پايين، اگر بيمار قادر به قطع پردنيزون نيست (يا اگر تراکم پايين معدني استخوان يا شکستگي‌هاي مهرهاي دارد) بايد مصرف داروهايي که خطر شکستگي را در وي کم مي‌کنند به وي توصيه شود.؛ بي‌فسفونات‌ها (آلندرونات، ريزدرونات و اسيد زولدرونيک) و تري‌پاراتيد براي اين انديکاسيون‌ها توسط FDA تاييد شدهاند و بايد تا زماني که بيمار نياز به پردنيزون دارد، ادامه يابند. در غياب داده‌هاي حاصل از کارآزمايي‌هايي که خطر شکستگي همراه با درمان‌هاي مختلف را به طور مستقيم مقايسه کنند، انتخاب دارو بر اساس هزينه، سهولت تجويز و وضعيت عوارض جانبي صورت مي‌گيرد. شروع سريع‌تر فعاليت اسيد زولدرونيک يا تري‌پاراتيد در مقايسه با بي‌فسفونات‌هاي خوراکي، يک مزيت بالقوه اين داروها است؛ اما اين مزيت بايد در برابر هزينه‌هاي بيشتر آن داروها و در مورد تري‌پاراتيد نياز به تزريقات روزانه آن، سنجيده شود.
|
جدول 1. عوامل خطر استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها | |
|
عامل خطر |
شواهد مربوط به نقش اين عامل خطر |
|
سن بالا |
بيماران 80-60 ساله دريافتکننده درمان با گلوکوکورتيکوييد، در مقايسه با بيماران 31-18 ساله، خطر نسبي شکستگي مهرهاي برابر 26 و فاصله کوتاه‌تري بين شروع درمان و وقوع شکستگي داشته‌اند. |
|
پايين بودن شاخص توده بدن (BMI؛ يعني کمتر از 24)† |
پايين بودن BMI يک عامل خطر براي استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها و نيز احتمالا يک عامل خطر براي شکستگي محسوب مي‌شود. |
|
بيماري زمينه‌اي |
آرتريت روماتوييد، پلي‌ميالژيا روماتيکا، بيماري التهابي روده، بيماري مزمن ريه و پيوند، عوامل خطر مستقل هستند. |
|
شکستگي‌هاي قديمي، سيگار کشيدن، مصرف الکل، زمين خوردن‌هاي مکرر، سابقه خانوادگي شکستگي هيپ |
همگي عوامل خطر مستقل براي استئوپوروز به شمار مي‌آيند اما به طور گسترده در بيماران دريافتکننده گلوکوکورتيکوييد مطالعه نشده‌اند. |
|
ژنوتيپ گيرنده گلوکوکورتيکوييد |
حساسيت هر فرد به گلوکوکورتيکوييد ممکن است به وسيله پلي‌مورفيسم‌هاي ژن گيرنده گلوکوکورتيکوييد تنظيم شود. |
|
افزايش بيان HSD1 - 11? |
بيان HSD1 - 11? با افزايش سن و با تجويز گلوکوکورتيکوييد افزايش مي‌يابد. |
|
دوز بالاي گلوکوکورتيکوييد (دوز فعلي يا تجمعي بالا؛ درمان طولاني‌مدت) |
خطر شکستگي با افزايش دوز و مدت درمان بالا مي‌رود؛ درمان‌هاي يک روز در ميان و استنشاقي نيز خطر استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها را بالا مي‌برند. |
|
پايين بودن تراکم معدني استخوان |
شکستگي‌هاي ناشي از گلوکوکورتيکوييدها به صورت مستقل از کاهش توده استخواني اتفاق مي‌افتد؛ ولي بيماران داراي تراکم معدني استخوان بسيار پايين ممکن است در معرض خطر بالاتري باشند. |
|
HSD1 -11?: 11?- هيدروکسي استروييد دهيدروژناز- 1 † BMI عبارت است از وزن بر حسب کيلوگرم تقسيم بر مجذور قد به متر | |
|
جدول 2. درمان استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها | ||
|
مداخله |
مزايا |
معايب |
|
بي‌فسفونات‌ها |
||
|
آلندرونات، 10 ميلي‌گرم در روز يا 70 ميلي‌گرم در هفته، خوراکي ريزدرونات، 5 ميلي‌گرم در روز يا 35 ميلي‌گرم در هفته، خوراکي |
مهار استئوکلاست زوال استخوان را کم مي‌کند و شکستگي‌هاي مهرهاي را در بيماران دچار استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها کاهش مي‌دهد؛ آلندرونات همچنين از آپوپتوز استئوسيتي ناشي از گلوکوکورتيکوييدها پيشگيري مي‌کند؛ اگر درمان با گلوکوکورتيکوييد قطع شود مي‌توان اين داروها را متوقف کرد. |
عوامل مهار بازجذب استخوان مستقيما با کاهش تشکيل استخوان که مشخصه بيماري استخوان ناشي از گلوکوکورتيکوييدها است مقابله نمي‌کنند و ثابت نشده که شکستگي‌هاي هيپ را کاهش دهند؛ عوارض گوارشي ممکن است ديده شود؛ در موارد نادري ناراحتي‌هاي عضلاني- اسکلتي، استئونکروز فک، يووئيت، شکستگي‌هاي آتيپيک استخوان ران اتفاق افتاده است؛ در بيماراني که کليرانس کراتينين کمتر يا مساوي 30 ميلي‌ليتر در دقيقه دارند بايد از بي‌فسفونات‌ها اجتناب شود؛ بيماران پايبندي کمي به درمان خوراکي دارند؛ در مقايسه با درمان وريدي مدت زمان بيشتري جهت حصول حفاظت اسکلتي لازم است. |
|
اسيد زولدرونيک، 5 ميلي‌گرم در سال، وريدي |
مهار استئوکلاست زوال استخوان را کم مي‌کند؛ در مقايسه با درمان خوراکي پايبندي بيشتري به درمان وريدي وجود دارد و شروع آثار اسکلتي آن هم سريع‌تر است؛ عوارض گوارشي نامحتمل هستند. |
خصوصا پس از اولين دوز، واکنش مرحله حاد (سندرم شبه آنفلوانزا) ممکن است طي 3-2 روز اتفاق بيفتد و 3 روز يا کمتر طول بکشد؛ اما مي‌تواند با استامينوفن يا ايبوپروفن به طور موثري درمان شود. |
|
تري‌پاراتيد 25 ميکروگرم در روز، زيرجلدي براي دو سال، سپس ادامه درمان با بي‌فسفونات‌ها تا زماني که به گلوکوکورتيکوييدها نياز باشد. |
تري‌پاراتيد به طور مستقيم با افزايش آپوپتوز استئوبلاست‌ها و استئوسيت‌ها و کاهش تعداد استئوبلاست‌ها، تشکيل استخوان و استحکام استخوان که مشخصه استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها است، مقابله مي‌کند و شکستگي‌هاي مهرهاي را کاهش مي‌دهد. |
قيمت آن از بي‌فسفونات‌هاي خوراکي يا وريدي بيشتر است؛ نياز به تزريق روزانه دارد؛ پاسخ به تري‌پاراتيد زماني که همراه با دوز بالاي گلوکوکورتيکوييدها داده مي‌شود کاهش مي‌يابد؛ در بيماران داراي سطوح بالاي هورمون پاراتيروييد مطالعه نشده است؛ عوارض جانبي شامل هيپرکلسمي خفيف، سردرد، تهوع، کرامپ‌هاي پا و سرگيجه است؛ در بيماران داراي سابقه سنگ کليه بايد با احتياط داده شود؛ کلسيم سرم بايد حداقل يک مرتبه 16 ساعت يا بيشتر پس از تزريق اندازه‌گيري گردد و در صورت نياز، مصرف خوراکي کلسيم تعديل شود. |
|
دنوزوماب 60 ميلي‌گرم هر 6 ماه، زيرجلدي |
دنوزوماب يک مهارکننده قوي استئوکلاست‌ها با تجويز راحت است؛ در صورت قطع گلوکوکورتيکوييدها مي‌تواند متوقف شود؛ در بيماراني که کليرانس کراتينين کمتر يا مساوي 30 ميلي‌ليتر در دقيقه دارند نيز مي‌تواند مصرف شود. |
دنوزوماب با کاهش تشکيل استخوان ناشي از مازاد گلوکوکورتيکوييدها مقابله نمي‌کند؛ قبل از مصرف دنوزوماب، هيپوکلسمي و کمبود ويتامين D بايد درمان شوند. |
|
× آلندرونات، ريزدرونات، اسيد زولدرونيک و تري‌پاراتيد توسط FDA جهت درمان استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها تاييد شدهاند. در اروپا تنها رژيم‌هاي دوز واحد روزانه بي‌فسفونات‌هاي خوراکي، اسيد زولدرونيک و تري‌پاراتيد جهت درمان استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها تاييد شدهاند. | ||
|
جدول 3. راهکارهاي درمان استئوپوروز ناشي از گلوکوکورتيکوييدها | ||||
|
متغير |
کالج روماتولوژي آمريکا |
بنياد ملي استئوپوروز |
کالج سلطنتي پزشکان لندن |
باشگاه استخوان بلژيک |
|
دوز و طول مدت درمان با گلوکوکورتيکوييدها که مداخله دارويي را ضروري مي‌سازد† |
بيشتر يا مساوي 5/7 ميلي‌گرم در روز براي حداقل 3 ماه، ولي بيماران در معرض خطر بالا نياز به درمان با هر دوز و براي هر مدتي دارند. |
بيشتر يا مساوي 5 ميلي‌گرم در روز براي حداقل 3 ماه |
هر دوز خوراکي براي حداقل 3 ماه در بيماران 65 ساله و بالاتر و افرادي که شکستگي قبلي ناشي از شکنندگي داشته‌اند. |
بيشتر يا مساوي 3/9 ميلي‌گرم در روز براي حداقل 3 ماه |
|
آستانه BMD براي درمان، در صورت احراز شرط دوز و طول مدت درمان |
تعيين آستانه بر اساس الگوريتم FRAX به علاوه «دوز روزانه و تجمعي بالاتر، دريافت وريدي و کاهش BMD» |
نمره T برابر 5/2-، مگر اين‌که بيمار بر اساس مدل اصلاح‌شده FRAX در معرض خطر بالا باشد. |
نمره T برابر 5/1- |
نمره T برابر 0/1- تا 5/1- |
|
توصيه به بررسي سالانه BMD |
بله |
بله |
بله |
بله |
|
شکستگي‌هاي مهرهاي قديمي به عنوان مجوز براي درمان دارويي |
بله |
بله |
بله |
بله |
|
مکمل کلسيم و ويتامين D |
1500-1200 ميلي‌گرم کلسيم در روز و 1000-800 واحد ويتامين D در روز براي همه بيماران†† |
1200 ميلي‌گرم کلسيم در روز و 2000 واحد ويتامين D در روز براي همه بيماران †† |
تنها در بيماران داراي مصرف پايين کلسيم (کمتر از 1 گرم در روز) يا کمبود ويتامين D (تعريف نشده) †† |
براي تمام بيماران |
|
مداخله دارويي |
بي‌فسفونات‌ها؛ تري‌پاراتيد را براي بيماران در معرض بيشترين خطر نگه مي‌داريم |
بي‌فسفونات‌ها؛ تري‌پاراتيد تنها در بيماران پرخطر |
بي‌فسفونات‌ها به عنوان خط اول درمان، و پس از آن‌ها تري‌پاراتيد |
بي‌فسفونات‌ها |
|
BMD: تراکم مواد معدني استخوان؛ FRAX: الگوريتم پيشگيري از شکستگي. † دوزهاي گلوکوکورتيکوييد به صورت معادل پردنيزون آورده شدهاند. †† ميزان توصيه‌شده مصرف کلسيم به کل مصرف روزانه (رژيم غذايي و مکمل‌ها) اشاره دارد. | ||||
منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۵۱۹، دکتر رضا هژبرپور