دارو145- تازه‌هاي دارودرماني چاقي
امروزه مي‌دانيم چاقي با بيماري‌هايي نظير ديابت، فشارخون بالا، اختلالات متابوليسم چربي‌ها و بدخيمي‌ها مرتبط است. مطالعه اخير در مورد شيوع چاقي نشان داده است در فاصله سال 2009 تا 2010 ميلادي، بيش از يک‌سوم بزرگسالان و حدود 17 درصد کودکان و نوجوانان چاق بوده‌اند. به علاوه، آمار ابتلا به بيماري‌هاي مرتبط با چاقي روزبه‌روز بالاتر مي‌رود. درمان دارويي بلندمدت چاقي، به دليل خطر مشکلات قلبي-عروقي و عوارض گوارشي محدود است اما 2 داروي به‌تازگي تاييدشده با نام‌هاي لورکازرين (lorcaserin) و ترکيب آهسته‌رهش فنترمين و دوپيرامات با نام تجاري اوسيميا (Qsymia) در کم کردن وزن بيماران چاق سودمند است. لورکازرين، اولين آگونيست گيرنده سروتونين C2TH- 5 مورد تاييد است. به نظر مي‌رسد ترکيب آهسته‌رهش فنترمين و دوپيرامات با مهار اشتها، کاهش دريافت کالري و افزايش ميزان انرژي مصرف‌شده اثر مي‌کند.
پاتوفيزيولوژي چاقي، پيچيده و به چند عامل وابسته است. بدن در طول ساعات گرسنگي يا تغذيه ناکافي به ميزان مشخصي چربي نياز دارد اما با افزايش وزن، سلول‌هاي چربي اضافي اسيدهاي چرب را آزاد مي‌کنند و به مسموميت با چربي، اختلال در فعاليت گيرنده‌هاي انسولين و بالا رفتن قندخون منتهي مي‌شوند. به‌ويژه سلول‌هاي سفيد چربي پيش ساخت‌هاي اسيدچرب و آديپوکينازها را آزاد مي‌کنند. اين مواد التهاب‌زا هستند. آثار التهابي آديپوکينازها عبارتند از هايپرگليسمي، اختلال آندوتليال، تشکيل آتروم و ترومبوز. اين آسيب‌هاي التهابي توسط هورمون‌هاي ضدالتهاب نظير آديپونکتين، ويزفاتين و پروتئين محرک اسيليشن ايجاد مي‌شوند.
دستورالعمل‌هاي درمان چاقي
کاهش 10 درصدي وزن بدن طي 6 ماه اول شروع رژيم لاغري، خطر ابتلا به بسياري از بيماري‌هاي مرتبط با چاقي را کاهش ميدهد. در آخرين دستورالعمل مبارزه با چاقي، رژيم درماني، افزايش فعاليت‌هاي فيزيکي و رفتار درماني براي رسيدن به اين هدف توصيه شده‌اند. پس از گذشت 6 ماه از شروع تغيير در سبک زندگي براي مبارزه با چاقي، در بيماران با BMI بيشتر از 30 کيلوگرم در هر مترمربع، دارودرماني نيز در نظر گرفته مي‌شود. به علاوه، در بيماران با BMI کمتر از 27 کيلوگرم در هر مترمربع سطح بدن که بيماري‌هاي زمينه‌اي نظير فشارخون بالا، هايپرليپيدمي، نارسايي قلبي، ديابت قندي نوع 2 و وقفه تنفسي حين خواب دارند نيز دارودرماني توصيه مي‌شود.
دارودرماني چاقي
پيش از تاييد لورکازرين و ترکيب آهسته‌رهش فنترمين و دوپيرامات، تنها داروي موجود براي درمان درازمدت چاقي ارليستات بود. اورليستات به 2 شکل نسخه‌اي (با نام تجاري زنيکال) و غيرنسخه‌اي (آلي) به بازار مصرف ارائه شده اما مسموميت کبدي و نيز عوارض گوارشي نظير درد شکم و نفخ در بيماراني که رژيم غذايي کم‌چرب را در پيش نگرفته‌اند، تجويز آن را محدود کرده است. سيبوترامين، در سال 1997 مورد تاييد قرار گرفت اما پس از مدتي به دليل افزايش 16 درصدي خطر عوارض قلبي-عروقي شديد از بازار مصرف جمع شد. به علاوه، جمع‌آوري 2 داروي لاغري ديگر با نام‌هاي فن‌فلورامين و دکس‌فن‌فلورامين در سال 1977 براساس يافته‌هاي به دست آمده در مورد مشکلات قلبي دريچه‌اي شديد، نشان داد داروهاي کاهنده وزن هر چند موثرند اما بدون عارضه نيستند.
نسل جديد داروهاي ضدچاقي
لورکازرين، اولين آگونيست گيرنده C2TH- 5 سروتونين، در 27 ژوئن 2012 توسط FDA مورد تاييد قرار گرفت اما پس از مدت کوتاهي به دليل مشاهده تومورهاي پستاني در موش‌هاي مصرف‌کننده اين دارو پس زده شد. احتمال مي‌رود داروي ضدچاقي لورکازرين ميزان مصرف غذا را کاهش ميدهد و با فعال‌سازي اختصاصي گيرنده‌هاي C2TH- 5 نورون‌هاي موجود در هيپوتالاموس، احساس سيري را القا مي‌کند. گيرنده‌هاي C2TH- 5 در مناطقي از مغز پخش هستند که با تنظيم ميزان دريافت غذا مرتبط‌اند. اختصاصي بودن لورکازرين براي گيرنده C2TH- 5 در درمان چاقي بسيار اهميت دارد. زيرا فعال شدن گيرنده‌هاي B2TH- 5 و A2TH- 5 ممکن است با بيماري‌هاي دريچه‌اي قلب مرتبط باشد. آگونيست‌هاي غيراختصاصي سروتونرژيک (فن‌فلورامين و دکس‌فن‌فلورامين) با هدف قرار دادن گيرنده‌هاي سروتونين باعث لاغري مي‌شوند اما مشکلات دريچه‌اي قلبي ايجاد مي‌کنند. لورکازرين مي‌تواند به گيرنده A2TH- 5 متصل شود و اختلالات ادراکي ايجاد کند. در مطالعات پيش باليني، شواهد موجود به نفع اتصال لورکازرين به اين گيرنده قوي نيستند اما گروهي از بيماران که دوز بالاي دارو را مصرف کردند عوارضي نظير تغييرات ادراکي، خواب‌هاي غيرمعمول، خواب‌آلودگي و احساس سرخوشي را گزارش دادند. لورکازرين در درمان بلندمدت چاقي به عنوان درمان همراه با يک رژيم غذايي کم‌کالري و ورزش -در بيماراني که BMI آنها بيشتر از 30 يا BMI آنها بيشتر از 27 کيلوگرم بر مترمربع است و حداقل به يکي از بيماري‌هاي زمينه‌اي مرتبط با چاقي (نظير فشارخون بالا، ديس ليپيدمي، ديابت نوع 2) مبتلا هستند- توصيه مي‌شود. لورکازرين با دوز 10 ميلي‌گرم 2 بار در روز تجويز مي‌شود و عوارض ناخواسته آن عبارتند از تهوع، يبوست و عفونت‌هاي بخش فوقاني دستگاه تنفس.
ترکيب آهسته‌رهش فنترمين و دوپيرامات با نام تجاري اوسيميا، در ژولاي 2012 ميلادي، 2سال پس از رد اوليه تاييد آن به دليل خطر وقوع نقايص مادرزادي و نيز ارتباط مصرف اين دارو با وقوع حوادث قلبي-عروقي توسط FDA مورد تاييد قرار گرفت. نام پيشنهادي شرکت توليد‌کننده براي اين دارو در ابتدا «کيونکسا» بود که به دليل شباهت آن با نام چند داروي ديگر تغيير يافت. انديکاسيون تجويز ترکيب آهسته‌رهش فنترمين و دوپيرامات مشابه لورکازرين است. در گذشته فنترامين به تنهايي به عنوان درمان کوتاه‌مدت کمکي (براي مدت يک هفته) در بيماران چاق با BMI بيشتر از 30 کيلوگرم بر مترمربع يا بيماران با BMI بيشتر از 27 کيلوگرم بر مترمربع که ريسک فاکتور دارند مورد تاييد قرار گرفته بود. به نظر مي‌رسد فنترمين اشتها را با تحريک افزايش آزادسازي نوراپي‌نفرين از هيپوتالاموس مهار مي‌کند. دوز آغازين اوسيميا روزانه 75/3ميلي‌گرم/23ميلي‌گرم براي مدت 14 روز است. سپس دوز دارو به 5/7 ميلي‌گرم/46ميلي‌گرم در روز افزايش داده مي‌شود. بيمار بايد پس از گذشت 12هفته از دريافت اين دارو با دوز 5/7ميلي‌گرم/46ميلي‌گرم در روز مورد ارزيابي قرار گيرد. توصيه مي‌شود براي به حداقل رساندن احتمال بي‌خوابي شبانه، اوسيميا در صبحگاه مصرف شود. در مورد اين دارو نيز مانند ساير آمين‌هاي سمپاتوميمتيک، بايد خطر وقوع تاکي‌کاردي و هايپرتنشن در نظر گرفته شود.
منبع: سپید ۳۵۷