پزشکی بالینی

ترومبوآمبولي وريدي علت اصلي مرگ مادران در ايالات متحده است. بارداري يک عامل خطرزا براي ترومبوز وريدي عمقي است و خطر مذکور با وجود سابقه شخصي يا خانوادگي از نظر يا ترومبوفيلي به ميزان بيشتري افزايش مي‌يابد. غربالگري براي ترومبوفيلي براي عموم جمعيت توصيه نمي‌شود؛ با اين حال، در مواقعي که سابقه شخصي يا خانوادگي مطرح‌کننده افزايش خطر است، انجام آزمايش براي وضعيت‌هاي ترومبوفيليک ارثي يا اکتسابي توصيه مي‌شود. فاکتور V ليدن و جهش پروترومبين G20210A شايع‌ترين اختلالات ترومبوفيلي ارثي هستند و نشانگان آنتي‌بادي ضد فسفوليپيد مهم‌ترين نقص اکتسابي در اين زمينه است. علايم باليني ترومبوز وريدي عمقي ممکن است خفيف بوده، افتراق آنها از ادم بارداري مشکل باشد. سونوگرافي با فشردن وريد (داپلر) آزمون تشخيصي انتخابي است. آمبولي ريه نوعا پس از زايمان با تنگي تنفس و تاکي‌پنه ظهور مي‌کند. سي‌تي‌اسکن اسپيرال آزمون انتخابي براي آمبولي ريه است. وارفارين در دوران بارداري کنترانديکه است، ولي مصرف آن پس از زايمان بي‌خطر مي‌باشد و با شيردهي منافاتي ندارد. هپارين با وزن مولکولي پايين عمدتا جايگزين هپارين تفکيک‌نشده براي پيشگيري و درمان در دوران بارداري شده است.

ترومبوآمبولي وريدي(1)(VTE) که شامل ترومبوز وريدي عمقي(2)(DVT) و آمبولي ريه (pulmonary embolism) است سبب عارضه‌دار شدن 3- 5/0 در 1000 بارداري مي‌شود و عامل اصلي مرگ و مير مادران در ايالات متحده است. راهکار عملي کالج پزشکان آمريکا(3) و آکادمي پزشکان خانواده آمريکا(4) در سال 2007، بر اساس يک مروز نظام‌مند تنها 11 مطالعه با کيفيت بالا را درباره درمان ترومبوآمبولي وريدي در بارداري پيدا کرد و نتيجه گرفت که به منظور ارايه توصيه‌هاي قطعي شواهد ناکافي هستند.

عوامل خطرزا
ترياد ويرشو شامل افزايش انعقاد (hypercoagulation)، آسيب عروقي و استاز وريدي همگي در دوران بارداري روي مي‌دهند و به خطر نسبي 3/4 (فاصله اطمينان 95 ، 2/5-5/3) براي ترومبوآمبولي وريدي در زنان باردار يا تازه زايمان کرده در مقايسه با زنان غيرباردار منجر مي‌شوند. عوامل خطرزاي ترومبوآمبولي وريدي شامل سن بالاتر از 35 سال، چاقي (شاخص توده بدن بالاتر از kg/m2 30، تعداد زايمان و سابقه شخصي يا خانوادگي VTEيا ترومبوفيلي هستند. استراحت در بستر، بي‌حرکتي به مدت چهار روز يا بيشتر، استفراغ بيش از حد، دهيدراسيون، مشکلات طبي (به عنوان مثال، عفونت شديد، نارسايي احتقاني قلب، نشانگان نفروتيک)، پره‌اکلامپسي، وريدهاي واريسي شديد، جراحي و تروما نيز با افزايش خطر VTE همراه هستند. زايمان از طريق سزارين به طور معني‌داري خطر ترومبوآمبولي را در مقايسه با زايمان واژينال افزايش مي‌دهد ( نسبت شانس [OR]=3/13؛ فاصله اطمينان 95 ، 4/51-4/3).
اختلالات ترومبوفيليک
تقريبا 50  از زنان باردار دچار ترومبوآمبولي وريدي يک اختلال ترومبوفيليک دارند، اين ميزان در عموم جمعيت 10  است. شواهد فعلي از غربالگري همگاني براي ترومبوفيلي حمايت نمي‌کنند. با اين حال عقيده صاحب‌نظران بر اين است که زنان داراي سابقه شخصي يا خانوادگي قوي ترومبوز يا ترومبوفيلي بايد تحت آزمون قرار گيرند. در طي بارداري، نتايج بايد با احتياط تفسير شوند، چرا که سطح پروتئين‌ها به طور طبيعي در سه ماهه دوم افت مي‌کند. لخته‌هاي بزرگ و نشانگان نفروتيک مي‌توانند سطح آنتي‌ترومبين را کاهش دهند و بيماري‌هاي کبدي سبب افت سطح پروتئين‌هاي C و S مي‌شوند.
اختلالات ترومبوفيليک ممکن است ارثي يا اکتسابي باشند. فاکتور V ليدن و جهش‌هاي پروترومبين G20210A شايع‌تر از بقيه هستند. نشانگان آنتي‌بادي ضد فسفوليپيد با يک يا بيش از يکي از تظاهرات باليني مشخص که شايع‌ترين آنها ترومبوز يا سقط مکرر جنين هستند تعريف مي‌شود. يک آزمون مثبت  لوپوس آنتي‌کواگولان يا تيترهاي متوسط تا بالاي آنتي‌بادي‌هاي ضد کارديوليپين از نوع IgG يا IgM در صورتي که 2 بار با فاصله زماني حداقل 6 هفته روي دهند، تاييد آزمايشگاهي کافي براي تشخيص نشانگان آنتي‌بادي ضد فسفوليپيد را فراهم مي‌سازند.
ترومبوفيلي‌ها با عوارض بارداري، از جمله از دست رفتن زودرس يا ديررس بارداري، محدوديت رشد داخل رحمي و جدا شدن جفت همراه هستند.

نشانه‌ها و علايم
ترومبوز وريدي عمقي
ترومبوز وريدي عمقي با شيوع يکسان در هر کدام از سه ماهه‌هاي بارداري و پس از زايمان روي مي‌دهد.
در طي بارداري 90 - 78  ترومبوزهاي وريدي عمقي در اندام تحتاني چپ و 72% در وريد ايليوفمورال، جايي که احتمال بيشتري براي آمبوليزه شدن دارند روي مي‌دهند. در بيماران غير باردار، 55  از موارد در اندام‌هاي تحتاني چپ و 9  در وريد ايليوفمورال قرار دارند.
تشخيص DVT طي بارداري مشکل است. شک باليني در 10  زنان باردار تاييد مي‌شود، در حالي که در مقايسه، اين ميزان در بيماران غيرباردار 25  است. درد و تورم يک طرفه اندام تحتاني چپ، علايم تيپيک هستند. درد با دورسي فلکسيون پا (نشانه هومان) براي تشخيص DVT در بيماراني که باردار نيستند نه حساس و نه اختصاصي است، با اين حال، داده‌ها در مورد اين نشانه در بيماران باردار کمياب هستند.

آمبولي ريه
آمبولي ريه طي دوران پس از زايمان شايع‌تر از دوران بارداري روي مي‌دهد (خطر سني = 0/15، فاصله اطمينان 95 : 9/43-1/5) و 64  از ترومبوآمبولي‌هاي وريدي پس از زايمان از طريق سزارين روي مي‌دهند. تظاهرات باليني از تنگي نفس و تاکي پنه خفيف تا کلاپس قلبي ـ ريوي قابل توجه متغير است. علايم تنگي نفس در بارداري غيراختصاصي هستند. از ميان آمبولي‌هاي ريه که از نظر باليني مورد شک هستند، تنها 4  در بيماران باردار تاييد مي‌شوند، در مقابل 30  اين موارد در بيماران غيرباردار تاييد مي‌گردند.

آزمون‌هاي تشخيصي
ترومبوز وريدي عمقي
شکل 1، رويکردي به تشخيص و درمان DVT در بارداري را نشان مي‌دهد که از بررسي‌هاي انجام شده روي بيماران غيرباردار استخراج شده است. در زنان غيرباردار، آزمون D-دايمر منفي (پايين) همراه با نمره احتمال باليني(1)پايين، در صورت استفاده از يک روش داراي حساسيت بالا (به عنوان مثال، الايزا، سنجش توربيدومتريک لاتکس)، داراي ارزش اخباري منفي بيش از 95  است. ولي مقادير D-دايمر به صورت پيشرونده‌ يا در طول بارداري افزايش مي‌يابند و هنوز دامنه‌هاي مقادير طبيعي بر اساس هفته‌هاي بارداري به شکل عمومي تعيين نشده‌اند. اگرچه ممکن است يک سطح D-‌دايمر پايين در رد کردن DVT کمک کننده باشد، يک نتيجه مثبت (بالاي) D-دايمر در دوران بارداري شايع و هميشه نيازمند انجام آزمايش تاييدي است.
سونوگرافي با فشردن وريد، آزمون انتخابي براي تشخيص DVT است چرا که غيرتهاجمي، بي‌خطر و نسبتا ارزان است. در بيماران غيرباردار، اين آزمون براي DVT علامت‌دار پروگزيمال اندام تحتاني 96 -89  حساسيت و 99 و94 ويژگي دارد. حساسيت در بيماراني که بدون علامت هستند يا DVT پشت ساق دارند پايين‌تر است.
در بيماران غيرباردار، سي‌تي‌اسکن و MRI براي شناسايي DVT داراي حساسيت‌هاي مشابه يا بهتري نسبت به سونوگرافي هستند. داده‌ها براي بيماران باردار ناکافي هستند. ونوگرافي همچنان به عنوان آزمون قطعي براي تشخيص ترومبوز وريدي عمقي مطرح است و ممکن است در موقعيت‌هاي باليني که آزمون‌هاي غيرتهاجمي دوپهلو هستند، درمان تجربي ضد انعقادي نسبتا کنترانديکه است و شک باليني بالاست مورد استفاده قرار گيرد.

آمبولي ريه
شکل 2، يک رويکرد تشخيصي براي آمبولي ريه مشکوک بر اساس عقيده صاحب‌نظران را ترسيم کرده است که از مطالعات انجام شده عمدتا روي بيماران غيرباردار استخراج شده است. با شک باليني پايين يا متوسط، يک آزمون D-‌دايمر شديدا حساس منفي، آمبولي ريه را رد مي‌کند. در صورتي که آزمايش D-‌دايمر مثبت باشد، يا اگر شک باليني قوي باشد، آزمايش‌هاي اضافي مورد نياز است. برخي از مولفان، سونوگرافي با فشردن وريدهاي اندام تحتاني را به عنوان آزمون بعدي توصيه مي‌کنند زيرا در صورتي که DVT وجود داشته باشد، درمان ضد انعتقادي همانند درمان مورد نياز براي آمبولي ريه خواهد بود و همچنين سونوگرافي با فشردن وريد مانع از قرارگيري جنين در معرض پرتوتابي مي‌شود.
هنگامي که آزمايش D-‌دايمر و سونوگرافي با فشردن وريد غيرقطعي هستند، سي‌تي‌اسکن اسپيرال(1) به عنوان آزمون انتخابي براي تشخيص آمبولي ريه در دوران بارداري مطرح است. سي‌تي‌اسکن با برش منفرد در تشخيص آمبولي ريه محيطي کفايت لازم را ندارد ولي نسل جديد سي‌تي‌اسکن اسپيرال که در زنان غيرباردار مورد آزمون قرار گرفته است، داراي ارزش‌هاي اخباري مثبت و منفي قابل مقايسه با آنژيوگرافي ريه است. تماس جنين با اشعه در سي‌تي‌اسکن اسپيرال کمتر از اسکن تهويه ـ خون‌رساني(2)(V/Q) است (به ترتيب، کمتر از Gy130 و Gy 370) و تماس جنين با کنتراست غير يوني سي‌تي‌اسکن اسپيرال به نظر بي‌خطر مي‌رسد. سي‌تي‌اسکن اسپيرال پستان مادر را در معرض پرتوتابي بالاتري قرار مي‌دهد و از اين رو ممکن است اسکن Q/V در زناني که سابقه خانوادگي سرطان پستان دارند ارجح باشد. يک تحليل هزينه ـ فايده از به کارگيري سي‌تي‌اسکن اسپيرال به عنوان آزمون ترجيحي براي تشخيص PE طي بارداري حمايت مي‌کند.
اسکن Q/V ممکن است در صورت در دسترس نبودن سي‌تي‌اسکن اسپيرال مورد استفاده قرار گيرد. بر اساس داده‌هاي به دست آمده از بيماران غيرباردار، در صورتي که شک باليني پايين يا متوسط باشد، آمبولي ريه را مي‌توان با يک نتيجه اسکن Q/V طبيعي يا با احتمال پايين کنار گذاشت. به همين ترتيب، تشخيص PE را مي‌توان با يک نتيجه اسکن با احتمال بالا در صورتي که شک باليني متوسط تا قوي باشد مطرح کرد. در يک بررسي اسکن Q/V در 120 زن باردار با PE مشکوک، 5/73  طبيعي و 8/1  با احتمال بالا گزارش شدند، در مقايسه، در زنان غيرباردار
36  - 27  اسکن طبيعي و 14  - 8  نتيجه اسکن با احتمال بالا داشتند. هنگامي که اسکن Q/V غير تشخيصي است، انتخاب‌هاي بيشتر شامل تکرار سونوگرافي فشاري اندام تحتاني، تکرار اسکن Q/V، سي‌تي‌اسکن اسپيرال، تصويربرداري با تشديد مغناطيسي و آنژيوگرافي ريه هستند. پايش گازهاي خون شرياني (بالاترين صحت در وضعيت نشسته بيمار حاصل مي‌شود)، عکس‌برداري از قفسه سينه و نوار قلب (در جستجوي هيپرتروفي بطني) را مي‌توان در بيماران ناپايدار و بي‌تحرک انجام داد و اين اقدامات ممکن است به تشخيص آمبولي ريه کمک کنند يا اخلالات ديگري را مطرح کنند.

درمان
درمان بهينه ترومبوآمبولي وريدي طي بارداري از طريق کارآزمايي‌هاي شاهددار تصادفي شده مورد بررسي قرار نگرفته است و توصيه‌هاي باليني صرفا بر اساس عقيده صاحب‌نظران هستند.
پايدار کردن بيمار اولويت اول است. راه هوايي، تنفس و گردش خون بايد بلافاصله مورد توجه قرار گيرند و ممکن است نيازمند درمان در واحد مراقبت‌هاي ويژه باشند. در آمبولي ريه تهديدکننده حيات، درمان ترومبوليتيک، کاتترپوستي قطعه‌قطعه‌کننده لخته يا آمبولکتومي جراحي ممکن است بسته به منابع موجود مورد استفاده قرار گيرند. شواهد خوب درباره اثربخشي و بي‌خطر بودن درمان ترومبوليتيک ناکافي هستند. اگر شک باليني قوي باشد، ممکن است درمان تجربي با داروهاي ضد انعقاد آغاز و در صورت رد شدن VTE قطع شود.

درمان ضد انعقادي در بارداري
هنگامي که ترومبوز وريدي عمقي يا آمبولي ريه تشخيص داده مي‌شوند، ايجاد وضعيت ضد انعقادي به صورت درماني انديکاسيون دارد. انتخاب‌هاي دارويي براي اين وضعيت شامل هپارين‌هايي با وزن مولکولي پايين(1)(LMWHs)، هپارين تفکيک نشده (unfractionated heparin, UFH) و وارفارين (کومادين؛ تنها در دوران پس از زايمان) هستند. هپارين‌هاي با وزن مولکولي پايين به عنوان اولين انتخاب دارويي براي درمان و پيشگيري از VTE در بارداري به مرور جايگزين UFH مي‌شوند. در زنان غيرباردار، کارآزمايي‌هاي تصادفي شده نشان داده‌اند که LMWHs اثربخشي معادل يا بهتري در مقايسه با UFH دارند. يک مرور نظام‌مند نتيجه گرفت که در بارداري LMWH بي‌خطر و موثر است و اينکه هيچ‌گونه شواهدي به نفع برتري يک LMWH خاص بر انواع ديگر وجود ندارد. دفع از شير مادر ناچيز است. در مقايسه با UFH هپارين‌هايي با وزن مولکولي پايين داراي ميزان کمتري از عوارض جانبي شامل ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين، استئوپوروز علامت‌دار، خونريزي و واکنش‌هاي آلرژيک هستند.
در دوران بارداري بايد از وارفارين اجتناب کرد. اين دارو از جفت عبور مي‌کند و خطر سقط جنين، مرده‌زايي، امبريوپاتي (هيپوپلازي بيني يا اپي‌فيزهاي منقوط)، ناهنجاري‌هاي سيستم عصبي مرکزي و خونريزي جنين و مادر را افزايش مي‌دهد. وارفارين با شيردهي منافاتي ندارد.
داده‌هاي به دست آمده از جمعيت‌هاي غيرباردار پيشنهاد مي‌کنند که ايجاد حالت ضد انعقادي به صورت درماني متعاقب اولين نوبت ترومبوز وريدي عمقي بايد براي حداقل 6 ماه از زمان تشخيص ادامه يابد. توصيه‌هاي فعلي براي طول مدت درمان در بارداري از 6-3 ماه، شامل 6 هفته پس از زايمان متغير هستند. درمان ضد انعقادي درازمدت (يعني بيش از 12 ماه) براي زنان مبتلا به VTE و نشانگان آنتي‌بادي ضد فسفوليپيد يا دو يا بيشتر از دو وضعيت ترومبوفيليک و براي زنان دچار هرگونه ترومبوفيلي و وقايع ترومبوتيک مکرر انديکاسيون دارد.
جدول يک دوز LMWH‌ درماني تيپيک را نشان داده است. دستورالعمل پايش بهينه درباره هپارين با وزن مولکولي پايين مورد مناقشه است. ضرورتي براي پيگيري زمان ترومبوپلاستين نسبي فعال وجود ندارد. سطوح anti-Xa تنها در بيماراني مورد نياز است که در دو سر طيف وزني (کمتر از 55 کيلوگرم و بيش از 90 کيلوگرم) قرار دارند يا داراي کارکرد غيرطبيعي کليه هستند. پايش پلاکت‌ها در هنگام مصرف هپارين با وزن مولکولي پايين ديگر توصيه نمي‌شود.
ممکن است هپارين تفکيک‌ نشده به علت هزينه پايين‌تر و در دسترس بودن به جاي LMWH براي درمان ترومبوآمبولي وريدي در دوران بارداري مورد استفاده قرار گيرد. UFH يک جايگزين قابل قبول به شمار مي‌رود. جدول يک، دوزاژ و پايش را توصيه مي‌کند. براي ترومبوآمبولي وريدي و آمبولي ريه در دوران پس از زايمان، ممکن است وارفارين را همزمان با هپارين شروع کرد. LMWH يا UFH بايد تا زماني که نسبت همسان شده بين‌المللي(INR)(1) معادل 3-2 براي 2 روز متوالي حاصل شود ادامه يابد. در صورتي که پوشيدن جوراب‌هاي فشاري طي اولين ماه پس از وقوع ترومبوز وريدي عمقي آغاز شود و تا مدت حداقل يک سال ادامه يابد، مي‌توان از نشانگان پس از ترومبوز  (post- thrombotic syndrome) پيشگيري کرد.

زايمان در بيماراني که داروهاي ضد انعقاد مصرف مي‌کنند
درمان در زمان زايمان ممکن است بسته به انديکاسيون ايجاد وضعيت ضد انعقاد و اينکه دوزهاي درماني يا پروفيلاکتيک مصرف مي‌شوند متغير باشد. راهکارهاي معتبر پيشنهاد مي‌کنند به زناني که دوز اصلاح شده LMWH يا UFH دريافت مي‌کنند دستور داده شود تا تزريقات هپارين را در زمان شروع زايمان قطع کنند تا از وقوع عوارض ضد انعقادي در طي زايمان پيشگيري شود. هنگامي که زايمان قابل پيش‌بيني است مثل القاي انتخابي يا زايمان برنامه‌ريزي شده از طريق سزارين،  LMWH يا UFH را بايد 24 ساعت پيش از زايمان قطع کرد. براي بيماران پرخطر، نظير آنهايي که دريچه‌هاي قلبي مکانيکي دارند يا اخيرا ترومبوآمبولي وريدي داشته‌اند، کالج متخصصان مامايي و زنان آمريکا(2)(ACOG) تغيير به هپارين داخل وريدي را در زمان شروع زايمان پيشنهاد مي‌کند. نيمه عمر کوتاه UFH اجازه مي‌دهد که دارو را 6-4 ساعت پيش از زمان پيش‌بيني شده براي زايمان قطع کرد. به منظور به حداقل رساندن خطر هماتوم نخاعي و اپيدورال، ACOG و انجمن بي‌حسي موضعي آمريکا(3) توصيه مي‌کنند که به مدت 24 ساعت پس از آخرين دوز LMWH براي زناني که 2 بار در روز دوزهاي درماني انوکساپارين (Levenox) دريافت مي‌کنند و به مدت 12 ساعت پس از آخرين دوز LMWH براي زناني که دوز پروفيلاکتيک روزانه دريافت مي‌کنند از بي‌حسي موضعي اجتناب شود.

مواقعي که ايجاد حالت ضد انعقادي کنترانديکه يا غير موثر است
شواهد به منظور توصيه به نفع يا عليه فيلتر وريد اجوف تحتاني در صورت کنترانديکه بودن ايجاد حالت ضد انعقادي يا وقوع مجدد آمبولي ريه به‌رغم درمان کافي با داروهاي ضد انعقاد ناکافي هستند.

پيشگيري
مرورهاي نظام‌مند بر مطالعات مشاهده‌اي دريافته‌اند که پروفيلاکسي براي VTEبا استفاده از LMWH در دوران بارداري بي‌خطر و موثر است، ولي هيچ‌گونه کارآزمايي شاهددار تصادفي شده‌اي براي تاييد اين موضوع وجود ندارد. جدول 2 دوزهاي معرف LMWH و UFH زيرپوستي را فهرست کرده است. جدول 3 توصيه‌هايي درباره نوع و مدت زمان پروفيلاکسي را بر اساس عوامل خطرزاي باليني خاص به صورت خلاصه ارايه مي‌کند. براي ترومبوفيلي‌هاي پرخطر نظير کمبود آنتي‌ترومبين بايد انجام مشاوره را مدنظر قرار داد.
آسپيرين با دوز کم (81-75 ميلي‌گرم) گاهي براي زنان داراي خطر افزايش يافته ترومبوز که به حد آستانه دريافت هپارين پروفيلاکتيک نرسيده‌اند (به طور مثال، زني که دچار يک ترومبوفيلي خفيف و فاقد سابقه‌اي از VTE است) مورد استفاده قرار مي‌گيرد. به علت نبود مطالعاتي در مورد مصرف آسپيرين براي اين انديکاسيون، چنين درماني منافع نامعلومي دارد؛ با اين حال، مصرف دوز پايين آسپرين در دوران بارداري بي‌خطر است. ترومبوپروفيلاکسي در دوران پس از زايمان متعاقب زايمان واژينال به صورت روتين انديکاسيون ندارد، ولي ممکن است به علت عوامل خطرزاي مرتبط با زايمان، نظير زايمان طول کشيده، زايمان با استفاده از فورسپس و بي حرکتي پس از زايمان ضرورت يابد.
زناني که تحت زايمان سزارين برنامه‌ريزي شده قرار مي‌گيرند به طور روتين پروفيلاکسي دارويي براي VTE دريافت نمي‌کنند، مگر آنکه ساير عوامل خطرزاي VTE نيز وجود داشته باشند. با اين حال، نشان داده شده است پروفيلاکسي مکانيکي با جوراب‌هاي فشاري پنوماتيک ترومبوفيلاکسي پس از سزارين موثري را ايجاد مي‌کند. جوراب‌هاي فشاري درجه‌دار پروفيلاکسي موثري را در بيماران غيرباردار پس از جراحي فراهم مي‌سازد. يک تحليل تصميم‌گيري که جوراب‌هاي پنوماتيک فشاري را با عدم مداخله براي پروفيلاکسي از نظر VTE پس از سزارين مقايسه کرده بود به اين نتيجه رسيد که اولي هزينه اثربخش است.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۲۶