نشانگان گيلن- باره
نشانگان گيلن-باره يک نوروپاتي محيطي است که سبب نارسايي حاد عصبي ـ عضلاني مي‌شود. اشتباه در تشخيص شايع است که به دليل ميزان بالاي نارسايي تنفسي مي‌تواند کشنده باشد. نارسايي تنفسي سهم عمده‌اي در مرگ و مير 10 درصدي مشاهده شده در مطالعات آينده‌نگردارد. دانسته‌هاي ما درباره طيف وسيع بيماري و پاتوژنز آن در سال‌هاي اخير به ميزان چشمگيري افزايش يافته است. در چندين کارآزمايي شاهددار تصادفي شده با کيفيت بالا، اثربخش بودن درمان زودهنگام به اثبات رسيده است.
طيف نشانگان گيلن-باره چگونه است؟
طيف باليني نشانگان گيلن-باره متغير است. حداقل سه نوع متفاوت شناسايي شده است. در اروپا و آمريکاي شمالي حدود 95 درصد از موارد پلي راديکولونوروپاتي التهابي حاد و دميلينه کننده(1) بوده، 5 ديگر اختلال آکسوني حرکتي حاد(2) و نوروپاتي آکسوني حسي و حرکتي حاد(3) هستند.
تواتر اين نوروپاتي‌هاي آکسوني در سرتاسر جهان متفاوت است و در آسيا و آمريکاي جنوبي 30 موارد نشانگان را به خود اختصاص مي‌دهد. نشانگان ميلر فيشر با گيلن-باره ارتباط نزديکي دارد و تصور مي‌شود يک نوروپاتي التهابي است که به طور اختصاصي اعصاب جمجمه‌اي عضلات چشم را درگير مي‌کند و با فلج چشم، همراه با فقدان رفلکس و تعادل نداشتن (آتاکسي) و بدون وجود ضعف مشخص مي‌شود، برخي از انواع پلي راديکولونوروپاتي دميلينه‌کننده التهابي حاد نماي نشانگان ميلر فيشر را داشته، اما با ضعف همراه هستند. در جديدترين مطالعات اروپايي بروز نشانگان گيلن-باره از 6/1-2/1 مورد در 100 هزار نفر متغير است. بروز آن با افزايش سن بيشتر مي‌شود اما در برخي مطالعات دونمايي بوده و در بزرگسالان جوان افزايش مختصري دارد. شيوع آن در مردان اندکي بيشتر است. دوازده مورد نشانگان گيلن-باره خانوادگي شرح داده شده است، اما ارتباط قوي با HLA وجود ندارد، هر چند در يک مطالعه ارتباط با پلي‌مرفيسم CD1 مطرح شده است. عود گيلن-باره خالص نادر است و بيماراني که به بيماري مزمن‌تري مبتلا هستند و علايم مشابه نشانگان گيلن-باره را بيش از 4 هفته بروز مي‌دهند تحت عنوان پلي نوروپاتي التهابي مزمن يا تحت حاد دميلينه کننده(4) طبقه‌بندي مي‌شوند. اين بيماران خصوصياتي متفاوت با نشانگان گيلن-باره دارند و اغلب به استروييد پاسخ مي‌دهند.
نماي باليني آن چيست؟
اغلب انواع نشانگان گيلن-باره با نوروپاتي حاد تظاهر مي‌کند که با شروع پيشرونده ضعف اندام که طي 4 هفته به حداکثر شدت خود مي‌رسد تعريف مي‌شود. ضعف به طور معمول کل اندام را هم پروگزيمال و هم ديستال ـ درگير مي‌کند بر خلاف آکسونوپاتي‌‌هاي شديد کمري، نظير نوروپاتي ناشي از توکسين‌هاي دارويي يا الکل که به طور معمول ديستال اندام را درگير مي‌نمايد. اختلال حسي در پلي راديکولونوروپاتي التهابي حاد دميلينه کننده متغير است. به طور تيپيک علايم حسي وجود دارد اما نشانه‌هاي حسي اندک است. به طور معمول در اوايل بيماري رفلکس‌ها از ميان مي‌روند، هر چند نوروپاتي آکسوني حاد حرکتي ممکن است با رفلکس طبيعي يا حتي تشديد يافته همراه باشد. نشانه‌هاي خودکار (اتونوم) نظير تاکي‌کاردي، پرفشاري خون يا فقدان آريتمي سينوسي شايع است. در يک‌سوم از بيماران دستگاه تنفسي درگير مي‌شود اما ممکن است با تنگي نفس واضح همراه نباشد که ارزيابي آن را دشوارتر مي‌کند. در چنين مواردي اندازه‌گيري ظرفيت حياتي براي پيش‌بيني وقوع نارسايي تنفسي ضروري است. براي پيش‌بيني ايست تنفسي، اختلال در ظرفيت حياتي در مقايسه با سنجش گازهاي خون يا اشباع اکسيژن، علامت هشداردهنده مفيدتري است، زيرا دو مورد اخير اغلب تا وقوع وقفه تنفسي طبيعي باقي مي‌مانند. اغلب اعصاب جمجمه‌اي درگير هستند و شايع‌ترين مشکلات مرتبط عبارتند از ضعف صورت و فلج بولبر و پس از آن اختلال حرکتي چشم. نشانگان گيلن-باره ممکن است با بيماري‌هاي طناب نخاعي، ساقه مغز، يا عضله (جدول 1) اشتباه شود. حدود 20 از بيماران در زمان تشخيص بيماري همچنان سرپا هستند اما ممکن است اوضاع برخي از آنها وخيم‌تر شده و زمين‌گير شوند. گاهي اوقات بيماران مبتلا به بيماري خفيف فقط دچار ضعف خفيف ديستال مي‌شوند.
چگونه مي‌توانيد تشخيص باليني را تاييد کنيد؟
مطالعات هدايت عصبي مفيدترين آزمون تاييدي بوده و در 85 درصد از بيماران، حتي در اوايل بيماري غيرطبيعي هستند. چنانچه آزمون‌‌ها در ابتدا طبيعي باشند بايد پس از دو هفته تکرار شوند. تغييرات به طور تيپيک عبارتند از نشانه‌هاي بلوک هدايتي، طولاني شدن نهفتگي ديستال(1)، امواج F تاخيري و گاهي اوقات تناقض وجود پتانسيل عمل حسي کوچک عصب مديان و حفظ پاسخ‌هاي طبيعي عصب سورال. سرعت هدايت حرکتي به طور معمول در ابتدا طبيعي است اما ممکن است بعد کند شود. گيلن-باره و استرول(Strohl) افزايش ميزان پروتئين در مايع مغزي ـ نخاعي را اثبات کردند که از لحاظ تشخيصي کمک‌کننده است اما براي نشانگان گيلن-باره اختصاصي نيست. وجود بيش از 106×50 سلول در ليتر در مايع مغزي-نخاعي، تشخيص را زير سوال مي‌برد. برخي بيماران مقادير نامناسبي از هورمون آنتي‌ديورتيک (ضد ادراري) توليد مي‌کنند و بررسي الکتروليت‌ها اقدام خوبي است. در شرايط مناسب، اندازه‌گيري غلظت پورفيرين يا سرب مي‌تواند به تشخيص علل نامعمول نوروپاتي حاد که از نشانگان گيلن-باره ناشي نمي‌شوند کمک کند (جدول 1). اندازه‌گيري آنتيباديهاي ضد گانگليوزيد و همچنين آنتي‌بادي ضد کمپيلوباکتر ژژوني مي‌تواند مفيد باشد.
علل نشانگان گيلن- باره چيست؟
تقريبا 75 از بيماران سابقه عفونت اخير، معمولا در دستگاه تنفسي و گوارشي دارند. تعداد زيادي از عفونت‌ها با آغاز اين نشانگان ربط داده شده‌اند اما تنها ارتباطات اندکي به اثبات رسيده است (جدول2).
اعصاب چگونه آسيب مي‌بينند؟
اين نشانگان در سه‌چهارم از بيماران با ابتلا به عفونت آغاز مي‌شود؛ يک‌سوم از بيماران شواهد سرولوژيک عفونت کمپيلوباکتر ژژوني را نشان مي‌دهند و در تعداد اندکي همچنان دفع کمپيلوباکتر ژژوني در مدفوع ادامه مي‌يابد. چنين همراهي با عفونت قبلي مطرح کننده آن است که تغيير ايمني در اين نشانگان ممکن است به علت تشابه اپي‌توپ‌هاي ارگانيسم عفونت‌زا با يک آنتي‌ژن در بافت عصبي محيطي باشد. امروزه اثبات شده است که ليپوپلي‌ساکاريد کمپيلوباکتر ژژوني با گانگليوزيدهاي خاص اپي‌توپ‌هاي مشابهي دارد (شکل1). نزديک‌ترين همراهي ميان آنتي‌بادي‌ها و بيماري نورولوژيک در نشانگان ميلر فيشر ديده شده است که در آن بيش از 90 بيماران ضد گانگليوزيد GQ1b آنتي‌بادي توليد مي‌کنند، هر چند فقط تعداد اندکي از اين بيماران شواهد ابتلا به عفونت قبلي کمپيلوباکتر ژژوني را دارا هستند. بنابراين ممکن است چندين ارگانيسم گوناگون با آنتيژنهاي اعصاب محيطي واکنش متقاطع نشان دهند. شواهدي که نشان مي‌دهد اين آنتي‌بادي‌ها مسوول ايجاد نشانه‌هاي باليني در نشانگان ميلرفيشر هستند از مطالعاتي حاصل شده است که در آن مشخص شد آنتي‌بادي ضد GQ1b و آنتي‌بادي مونوکلونال ضد GQ1b، هدايت عصبي را در يک نيمه ديافراگم موش مسدود مي‌کنند.
آنتي‌بادي ضد گانگليوزيد در سرم بسياري از بيماران مبتلا به نوروپاتي آکسوني حرکتي حاد وجود دارد، اين يافته همراه با پاتولوژي بيماران نشان مي‌دهد که آنتي‌بادي‌ها کمپلمان را تثبيت مي‌کنند که آن نيز به نوبه خود ماکروفاژها را فرا مي‌خواند و به آسيب آکسون منجر مي‌شود (شکل 2). بسياري از اين آنتي‌بادي‌ها از زير نوع‌هاي IgG1 و IgG3 هستند که به طور معمول به کمک سلول T نياز دارند هرچند نقش ايمني با سلول T به اثبات نرسيده است. سلول‌‌هاي T غيرمعمول نظير آنهايي که گيرنده ?? (گاما دلتا) دارند از نمونه‌هاي گرفته شده از اعصاب محيطي کشت داده شده‌اند اما ارتباط آنها با وقوع نوروپاتي نامشخص است. علاوه بر اين معاينات بافت‌شناسي از اتوپسي اعصاب بيماراني که به نوروپاتي آکسوني حرکتي و حسي حاد مبتلا بودند از وجود آسيب آکسوني با واسطه ايمني حمايت کرد، اين واقعه در يک نمونه خرگوش مبتلا به نوروپاتي آکسوني حرکتي حاد نيز مشاهده شد.
پرسش‌هاي بي‌پاسخ بسياري درباره ارتباط ميان آنتي‌بادي ضد گانگليوزيد و نشانگان گلين-باره باقي مانده است. پلي راديکولونوروپاتي التهابي حاد دميلينه کننده شايع‌ترين نوع از اين نشانگان در اروپا و آمريکاي شمالي است با اين حال تعداد اندکي از اين بيماران آنتي‌بادي ضد گانگليوزيد توليد مي‌کنند. به نظر مي‌رسد نوريت آلرژيک تجربي در موش و موش خرما به طورعمده بيماري با واسطه سلول است، اما هيچ شواهد متقاعد کننده‌اي از نقش ايمني با واسطه سلول T ضد آنتيژنهاي پروتئيني در بيماري انسان وجود ندارد. با اين حال همراهي بيوشيميايي پيچيده ليپيدها ممکن است شاخص‌هاي آنتي‌ژنيک در دسترس را تحت تاثير قرار دهد و لازم است نقش ترکيبات آنتي‌ژن ليپيد و پروتئين و همچنين نقش ايمني وابسته به ليپيد مشخص شود.
چگونه نشانگان گيلن- باره درمان مي‌گردد؟
ميزان مرگ و مير نشانگان گيلن-باره با ظهور تهويه بي‌خطر و مراقبت‌هاي ويژه به شدت کاهش يافته و هم اکنون به حدود 10 بالغ مي‌گردد. مطالعات باليني نشان داده است علل اصلي مرگ عبارتند از عفونت‌ها، آمبولي ريه و اختلال در ريتم قلبي. در بيماران دچار بيماري خفيف که قادرند بدون کمک راه بروند و شرايط آنها بيش از دو هفته پايدار باقي مي‌ماند پيشرفت بيماري نامحتمل است و مي‌توان آنها را به صورت سرپايي درمان کرد. در اغلب بيماران، بستري فوري در بيمارستان و پايش دقيق لازم است. گروه اجماع چند تخصصي توصيه مي‌کند براي پيشگيري از ترومبوز وريد عمقي و آمبولي ريه از هپارين زير جلدي و جوراب‌هاي [فشاري] درجه‌بندي‌شده استفاده شود. کنترل درد آسان نيست اما ممکن است گاباپنتين و کاربامازپين مفيد باشد. ممکن است گاهي اوقات تجويز مسکن‌هاي خواب‌آور ضروري باشد. استفاده به موقع از تهويه مکانيکي مهم است. مطالعه بيماراني که به تهويه نياز داشته‌اند نشان مي‌دهد آنهايي که ظرفيت حياتي کمتر از ml/kg 20 دارند در بيشترين خطر هستند. يک مرور کاکرين نشان داد که تعويض پلاسما از درمان حمايتي بهتر است (شکل 3). در 5 کارآزمايي باليني تصادفي‌شده و غيرکور از 623 بيمار، تعويض پلاسما ميزان نياز به تهويه کمکي را از 27 به 14 کاهش داد (خطر نسبي 53/0، فاصله اطمينان95؛ 74/0-39/0، 001/0=P). به طور مشابه در اين دو کارآزمايي زمان لازم براي بهبود راه رفتن با کمک، به طور چشمگيري کوتاه شد (30 روز در برابر 44 روز، 01/0>P). هرچند ايمونوگلوبولين وريدي با درمان حمايتي به تنهايي مورد مقايسه قرار نگرفته است، يک تحليل کاکرين از سه کارآزمايي نشان داد چنين درماني با تعويض پلاسما معادل است. دو مورد از اين کارآزمايي‌ها در يک فرابررسي از 398 بيمار مورد استفاده قرار گرفت و مشخص گرديد که ميزان تغيير ناتواني (شکل 4)، فاصله زماني تا راه‌رفتن بدون کمک و نسبتي از بيماران که پس از يک سال قادر به راه‌رفتن نيستند بين دو گروه تفاوت چشمگيري ندارد. بر همين اساس، تجويز ايمونوگلوبولين وريدي به درمان استاندارد نشانگان گيلن-باره تبديل شده است زيرا تجويز آن سريع است و عوارض جانبي آن نسبت به تعويض پلاسما کمتر است. رژيم استاندارد g/kg 4/0 در روز براي پنج روز متوالي به خوبي تحمل مي‌شود، اما عوارض جانبي آن عبارت است از: درماتيت و با شيوع بسيار کمتر اختلال کليه و عوارض مربوط به افزايش انعقادپذيري، شامل سکته مغزي.
هرچند براي يک بيماري که تصور مي شود منشا ايمني داشته باشد غير معمول است تجويز استروييد بي‌فايده است. توضيح احتمالي آن است که روند ايمني که سبب تخريب عصب مي‌شود قبل از زمان تاثير استروييد متوقف شده است، يا استروييد با ترميم عصب تداخل مي‌کند. مکانيسم عمل ايمونوگلوبولين وريدي، نامشخص بوده و احتمالا چند عاملي است که شامل آنتيباديهاي ضد ايديوتيپ، مسدود کردن گيرنده‌هاي Fc و تداخل با فعال‌سازي کمپلمان مي‌باشد. افزايش کاتابوليسم آنتي‌بادي‌ها نيز ممکن است نقش داشته باشد.
اطلاعات به دست آمده از کارآزمايي‌هاي تعويض پلاسما نشان مي‌دهد که درمان تا 4 هفته پس از ظهور اولين علايم همچنان سودمند است و اگر تا حد امکان سريع‌تر آغاز شود، اثربخش‌تر است. اطلاعات به دست آمده از کارآزمايي‌ها عمدتا از بيماراني است که طي 2 هفته پس از آغاز علايم ايمونوگلوبولين وريدي دريافت کرده‌اند، هرچند درمان تا 4 هفته نيز منافعي به دنبال دارد. هيچ کارآزمايي درباره منافع احتمالي تکرار درمان با ايمونوگلوبولين که اغلب براي بيماراني که بهبود نمي‌يابند يا پس از درمان اوليه بدتر مي‌شوند تجويز مي‌شود، وجود ندارد.
آيا مي‌توان پيامد بيماري را پس از درمان پيش‌بيني کرد؟
مطالعات جمعيتي نشان مي‌دهد پيامد بيماري در افراد زير بدتر است: بيماران مسن‌تر، بيماراني که نقص حاصله و اوج علايم شديدتر است، بيماراني که شواهد الکتروفيزيولوژيک يا باليني آسيب وسيع آکسوني دارند، و بيماراني که قبلا به عفونت کمپيلوباکتر ژژوني مبتلا شده‌اند. به نظر نمي‌رسد ايمونوتراپي با ايمونوگلوبولين وريدي يا تعويض پلاسما، نسبت بيماراني که دچار نقايص پايدار عصبي مي‌شوند (20-15) و قادر نيستند پس از 12 ماه کار کنند را کاهش دهد.
انتظار چه درمان‌هاي جديدي را داشته باشيم؟
کارآزمايي‌هاي ايمونوتراپي در نشانگان گيلن-باره گران و پيچيده بوده و سازمان‌دهي آنها دشوار است. امروزه اغلب بيماران به جاي مراکز بزرگ نورولوژي در واحدهاي محلي درمان مي‌شوند. اين امر دشواري سازمان‌دهي کارآزمايي‌هاي باليني که از تعداد کافي بيمار براي نمايش اثربخشي يک درمان جديد برخوردار باشند بيشتر مي‌کند.
از لحاظ نظري، مهارکننده‌هاي کمپلمان بايد در بسياري از بيماران موثر باشند اما لازم است در کارآزمايي‌هاي باليني بيشتر بررسي شوند. ستون‌هاي ميل ترکيبي که آنتيباديهاي ضد گانگليوزيد را برمي‌دارند ممکن است از تعويض پلاسماي رايج اثربخش‌تر باشند. عوامل رشد و مسدودکننده‌هاي کانال سديم احتمالا از آکسون‌هاي آسيب‌ديده حفاظت عصبي به عمل مي‌آورند و ممکن است تعداد بيماراني که دچار ناتواني مي‌شوند را کاهش دهد. آنتي‌بيوتيک‌هاي ضد کمپيلوباکتر ژژوني ممکن است در تعداد اندکي از بيماران که در چند هفته پس از تشخيص در مدفوع خود کمپيلو باکترژژوني دفع مي‌کنند، مفيد باشند.
منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۲۸