پزشکی بالینی

هيپرکلسترولمي چيست؟

کلسترول به عنوان پيش‌ساز هورمون‌هاي استروييدي و اسيدهاي صفراوي نقش مهمي بازي مي‌کند و براي انسجام ساختاري غشاهاي سلولي ضروري است. کلسترول در بدن به وسيله ليپوپروتئين‌ها جابه‌جا مي‌شود. شکل 1 نقش کلسترول در متابوليسم ليپوپروتئين‌ها را نشان مي‌دهد.

حد بالايي محدوده مرجع آزمايشگاهي رايج براساس صدک 95 يا 90 در جمعيت سالم تعيين مي‌شود. ولي اين امر درباره کلسترول پلاسما صدق نمي‌کند چرا که مطالعات متعددي نشان داده‌اند که ارتباط اپيدميولوژيک ميان کلسترول پلاسما و خطر بيماري کرونري قلب در حد پاييني محدوده مرجع کلسترول هم وجود دارد. هر چند به طور فزاينده‌اي بر شيب اين ارتباط افزوده مي‌شود ولي آستانه مشخصي وجود ندارد که زير آن ارتباط از بين برود. بنابراين منطقي‌تر است که آستانه مطلوب يا سالم سطح کلسترول پلاسما را مقداري قرار دهيم که بالاتر از آن خطر کرونري به طور غيرقابل قبولي بالا باشد. بيشتر بيماراني که به بيماري کرونري قلب دچار مي‌شوند سطح کلسترول پلاسمايشان به احتمال زياد ميان صدک‌هاي 90-30 سطح کلسترول پلاسماي جمعيت خواستگاهشان است. يک جمعيت زماني ناسالم به شمار مي‌آيد که ميانگين سطح کلسترول پلاسمايش بيش از
mmol/L‌5 (معادل کلسترول ليپوپروتئين کم‌چگال [LDL]
3mmol/L) باشد.

راهکارهاي جوامع مشترک انگلستان⁽¹⁾ (JBS2) درباره پيشگيري از بيماري‌هاي قلبي-‌عروقي توصيه مي‌نمايد که در بيماران مبتلا به بيماري آترواسکلروزي يا ديابت يا در کساني که مجموعه‌اي از عوامل خطرزا را دارند که احتمال بروز بيماري‌هاي قلبي-‌عروقي (بيماري کرونري قلب و سکته مغزي) را طي 10 سال آينده در حد 20 يا بيشتر ايجاد مي‌نمايد، بايد سطح بهينه کلسترول پلاسما ? mmol/L‌4 (کلسترولLDL ? ) باشد. اين عوامل خطرزا عبارت‌اند از: جنس مذکر، افزايش سن، استعمال دخانيات، پرفشاري خون، اختلال در سطح گلوکز ناشتا، سطح پايين کلسترول ليپوپروتئين پرچگال(HDL)، تري‌گليسيريد بالا، نژاد سرخ‌پوست و سطح اجتماعي-‌اقتصادي پايين.

هيپرکلسترولمي به طور معمول از عوامل تغذيه‌اي نظير چاقي و رژيم غني از چربي‌هاي اشباع در کنار زمينه مساعد پلي‌ژنيک ناشي مي‌شود. در اين اختلال توليد بيش از حد LDL وجود دارد که تک‌ژني بودن عامل ژنتيک آن چندان محتمل‌ به نظر نمي‌رسد مگر اينکه بسيار شديد باشد. هيپرکلسترولمي مي‌تواند علت کاملا ژنتيکي هم داشته باشد. يک مثال شايع آن هيپرکلسترولمي خانوادگي تک‌ژني است که اختلال اتوزومال غالبي است که در آن کلسترول از بدو تولد بالا مي‌رود (جدول2). اين بيماري که داراي الگوي توارث غالب است با بيماري کرونري زودرس و يا گزانتوم تاندون‌ها مشخص مي‌شود.

بالا بودن سطح تري‌گليسيريد پلاسما همراه با هيپرکلسترولمي شايع است (جدول3) و با خطر بالاتر بيماري کرونري قلب همراه است. به طور معمول چنين بيماراني هم از نظر ليپوپروتئين بسيار کم‌چگال (VLDL) و هم از نظر LDL افزايش و از نظر کلسترول HDL کاهش نشان مي‌دهند. اين وضعيت، هيپرليپيدمي مرکب يا اگر گرايش خانوادگي قوي وجود داشته باشد، هيپرليپيدمي مرکب خانوادگي خوانده مي‌شود. به طور معمول اين اختلال، پلي‌ژنيک است و همپوشاني زيادي با عدم تحمل گلوکز، ديابت و نشانگان متابوليک دارد و ممکن است پيش از بروز ديابت رخ دهد.

گهگاه، مبتلايان به هيپرکلسترولمي سطح تري‌گليسيريد پلاسماي بالاتر از mmol/L‌10^* دارند که افزايش هم در شيلوميکرون‌ها و هم در VLDL مسوول آن است. پلاسما ظاهري شيري‌رنگ دارد و گزانتم بثوري و ديگر خصوصيات نظير پانکراتيت حاد ممکن است رخ دهد. چنين بيماراني بايد براي درمان به درمانگاه‌هاي ليپيد ارجاع شوند.

بيماري برداشت باقي‌مانده‌ها (هيپرليپوپروتئينمي نوع3) به هيپرليپيدمي مرکب مي‌انجامد. هر چند اين بيماري نادر است ولي با خطر بالاي بيماري کرونري قلب و بيماري عروق محيطي در اوايل زندگي همراه است. به طور مشخص خطوط کف‌دستي و گزانتم‌هاي توبرواراپتيو (tuberoeruptive xanthomata) رخ مي‌دهد.

به دليل هوموزيگوت بودن ايزوفرم آپو E2 آپوليپوپروتئين E، که ليگاندي حياتي براي پاکسازي کبدي باقي‌مانده شيلوميکرون‌ها است، اين ترکيبات در گردش خون تجمع مي‌يابند. نفوذ اين بيماري متغير است که حاکي از آن است که علل ديگري نظير چاقي يا مقاومت به انسولين براي ظهور آن لازم است.

جداول1 و3 طبقه‌بندي تشخيصي هيپرکلسترولمي را نشان مي‌دهند. پيش از آنکه هيپرکلسترولمي اوليه تشخيص داده شود علل ثانويه زمينه‌اي بايد کنار گذاشته شوند.

پيش از شروع درمان هيپرکلسترولمي، شرح‌حال کامل، معاينه باليني و آزمون‌هاي آزمايشگاهي پايه براي کشف علل ثانويه هيپرکلسترولمي، تظاهرات اختلات ليپوپروتئيني اوليه و هر عارضه مرتبط با آترواسکلروز لازم است. سابقه خانوادگي و شغلي (شامل سابقه استعمال دخانيات، مصرف الکل و علايق غذايي) کمک خواهد کرد که سهم اين عوامل را در هيپرکلسترولمي و / يا در خطر بيماري‌هاي قلبي‌-عروقي مشخص کرد و توانايي بيمار در تغيير شيوه زندگي را سنجيد. معاينه باليني بايد شامل فشارخون، وزن بدن، قد، دور کمر و جستجو براي گزانتوم باشد. سابقه خانوادگي براي تسهيل انتخاب روند آزمون‌هاي آزمايشگاهي در هيپرکلسترولمي اوليه ضروري است.

هنگامي که غربالگري براي هيپرکلسترولمي انجام مي‌گيرد منطقي به نظر مي‌رسد که نمونه خون پس از ناشتايي حداقل 10 ساعته گرفته شود تا از تاثير افزايش پس از غذاي تري‌گليسيريد پلاسما اجتناب شود. اگر تري‌گليسيريد پلاسما کمتر از mmol/L‌5/4 باشد، سطح LDL با فرمول فرايد‌والد(Friedewald) قابل محاسبه است (کادر1). اگر LDL به دليل هيپرتري‌گليسيريدمي قابل اندازه‌گيري نباشد، از کلسترول غير HDL به عنوان هدف درمان استاتين مي‌توان بهره برد. تغييرات زيست‌شناختي و آزمايشگاهي در سطح کلسترول پلاسما به اين معني است که آزمون‌ها بايد بيش از يک بار پيش از شروع درمان انجام گيرند. گزارش‌هاي آزمايشگاهي بايد مقادير HDL و کلسترول تام را هم ارايه نمايند؛ نسبت HDL براي کمک به ارزيابي خطر بيماري‌هاي قلبي-‌عروقي و LDL بايد در صورت امکان به عنوان هدف درماني مورد استفاده قرار گيرد، هدف‌هاي درماني براي کلسترول غير ، mmol/L 75/0 بيش از مقدار تعيين شده براي کلسترول LDL است.

در ارزيابي خطر بيماري‌هاي قلبي-‌عروقي اندازه‌گيري سطح گلوکز ناشتا ضرورت دارد. پيش از آنکه درمان کاهنده ليپيد آغاز شود، آزمون‌هاي کارکرد کبد، فعاليت کراتين‌کيناز، کراتينين سرم و پروتئين ادرار با استفاده از نوار بايد اندازه‌گيري شوند. ممکن است در بعضي بيماران براي شناسايي علت هيپرکلسترولمي به آزمون‌هاي تخصصي‌تري نياز باشد.

در ارزيابي خطر بيماري‌هاي قلبي-‌عروقي اندازه‌گيري سطح گلوکز ناشتا ضرورت دارد. پيش از آنکه درمان کاهنده ليپيد آغاز شود، آزمون‌هاي کارکرد کبد، فعاليت کراتين‌کيناز، کراتينين سرم و پروتئين ادرار با استفاده از نوار بايد اندازه‌گيري شوند. ممکن است در بعضي بيماران براي شناسايي علت هيپرکلسترولمي به آزمون‌هاي تخصصي‌تري نياز باشد.

شروع داروهاي کاهنده کلسترول هميشه بايد بر مبناي ارزيابي خطر بيماري‌هاي قلبي-‌عروقي باشد. در بيماراني که ديابت ندارند، خطر موجود با استفاده از نمودارهاي JBS2 يا برنامه کامپيوتري ارزيابي خطر قلبي- ‌عروقي JBS2 قابل محاسبه است(شکل1).

داروهاي کاهنده کلسترول براي تجويز در افراد 70-40 ساله ساخته شده‌اند. جداول‌ ارزشيابي احتمالا خطر را در بيماران با سابقه خانوادگي نامطلوب، اختلال در گلوکز ناشتا يا اختلال تحمل گلوکز، افراد با ريشه سرخ‌پوستي، مبتلايان به هيپرتري‌گليسريدي يا اختلال کارکرد کليه و در حضور درگيري‌هاي متعدد همراه، کمتر از واقع برآورد مي‌کنند. برنامه کامپيوتري از نظر اين موارد تعديل به عمل مي‌آورد. زيرنويس جداول توصيه مي‌کند، در صورتي که يک عامل خطر يا بيشتر وجود داشته باشد خطر قلبي-‌عروقي را در 5/1-3/1 ضرب کنند. در گروه‌هاي خاصي از بيماران (مثلا مبتلايان به ديس‌ليپيدمي ارثي) درمان بايد از طريق رژيم غذايي و با تجويز داروهاي مناسب بدون محاسبه خطر قلبي-‌عروقي آغاز گردد (کادر 2). نمودار و برنامه کامپيوتري براي کمک به قضاوت باليني و نه براي جايگزيني آن طراحي شده‌اند. از اين ابزارها بايد در راستاي رويکرد باليني که شرح آن گذشت استفاده کرد.

مقادير هدف که بايد کلسترول پلاسما را تا آن حد پايين آورد، در طول‌ سال‌ها تغيير يافته‌اند، ولي ارتباط تقريبا خطي ميان لگاريتم خطر و کاهش کلسترول که توسط گروه مشارکتي کارآزمايان کلسترول⁽¹⁾ شرح داده شد، بخشي از شواهد را براي تعيين مقادير هدف تشکيل مي‌دهند. راهکارهاي JBS2 دستيابي به کلسترول تام پايين‌تر از mmol/L‌4 (يا 25 کاهش آن) ياLDL پايين‌تر از 2mmol/L (يا 30 کاهش آن) را هدف بهينه هم براي پيشگيري اوليه و هم براي پيشگيري ثانويه و نيز براي مبتلايان به ديابت قندي اعلام کرده است.

راهکارهاي سال 2008 موسسه ملي سلامت و تعالي باليني⁽²⁾ (NICE) با مقادير هدف اعلام شده از سوي JBS2 پيشگيري ثانويه موافق هستند ولي براي پيشگيري اوليه توصيه‌اي نمي‌نمايند. آنها توصيه مي‌کنند هنگامي که تصميم به تجويز استاتين براي پيشگيري اوليه گرفته شد، بايد براي بيمار40 ميلي‌گرم سيمواستاتين بدون پايش بعدي ليپيدهاي سرم تجويز شود مگر اينکه قضاوت باليني يا ترجيح بيمار بررسي مجدد درمان دارويي يا وضعيت ليپيد را ضروري سازد. راهکارهاي JBS2 و NICE هر دو سطح کلسترول تام 5mmol/L يا سطح LDL کمتر از 3mmol/L را به عنوان استاندارد حداقل مراقبت از افراد پرخطر توصيه مي‌کنند.

پزشکان بايد بدانند که درمان کاهنده کلسترول مي‌تواند محتواي کلسترولي پلاک آتروماتو را پايين بياورد؛ حتي يک پلاک کوچک که از نظر نياز به آنژيوپلاستي يا جراحي باي‌پس کم اهميت تلقي مي‌شود مي‌تواند پاره شود و باعث تشکيل لخته گردد، شريان را ببندد و به نشانگان‌هاي حاد باليني ناشي از آترواسکلروز منجر گردد.

قدرت شواهد مبني بر اينکه درمان با استاتين مي‌توان خطر قلبي-‌عروقي را کاهش داد به اين معني است که مناسب‌ترين رويکرد به درمان افراد پرخطر توصيه‌ به شيوه زندگي سالم همراه با تجويز استاتين است.

يک مرور نظام‌مند جديد حاکي از آن است که مارگارين‌ها و نوشيدني‌هاي حاوي استرول‌هاي گياهي و استانول‌ها در مقايسه با چربي اشباع مي‌توانند کلسترول پلاسما را تا 10 کاهش دهند.

چند کارآزمايي بزرگ پيشگيري اوليه و ثانويه از بيمار‌ي‌هاي کرونري قلب با استفاده از استاتين‌ها کارايي اين ترکيبات را ثابت کرده‌اند. فرابررسي 14 کارآزمايي استاتين که از داده‌هاي 90,056 شرکت‌کننده بهره مي‌گرفت نشان داد که به‌ازاي هر mmol/L 1 کاهش LDL پلاسما، حوادث مغزي و کرونري حدود 21 کاهش مي‌يابند و اين امر با کاهش مرگ ناشي از همه علل همراه است.

کاهش خطي تا مقادير هدف LDL فعلي ادامه مي‌يابد. بيماران در کارآزمايي‌هاي باليني که سطح LDL پيش از درمانشان کمتر از 3mmol/L بود در مقايسه با افرادي که سطح LDL بالاتري داشتند کاهش برابري در خطر نسبي بيماري‌هاي قلبي-‌عروقي با درمان با استاتين نشان دادند.

عموما استاتين‌ها به خوبي تحمل مي‌شوند و کارا هستند. البته کارايي متغير است؛پراواستاتين به دوز حداکثر 40 ميلي‌گرم LDL را 29 کاهش مي‌دهد و دوز حداکثري 80 ميلي‌گرم سيمواستاتين، آتورواستاتين و روزوواستاتين LDL را به ترتيب 42، 55 و 58 کاهش مي‌دهند. هر بار 2 برابر کردن دوز يک استاتين به 6-5 کاهش بيشتر در LDL مي‌انجامد.

حدود 3 -1 از بيماران از عوارضي نظير خستگي، سوءهاضمه و تغيير در اجابت مزاج شکايت مي‌کنند. در بعضي بيماران ترانس‌آمينازهاي کبدي يا کراتين‌کيناز افزايش مي‌يابد. آزمون‌هاي کارکرد کبد بايد پيش از شروع و 3 ماه پس از شروع استاتين‌ها انجام گيرند. اگر فعاليت ترانس‌آمنيازهاي سرم به بيش از 3 برابر حداکثر طبيعي افزايش يابد بايد درمان متوقف شود.

البته، شمار زيادي از مبتلايان به ديس ليپيدمي پيش از شروع درمان آزمون‌هاي کارکرد کبدي غير طبيعي دارند که به دليل کبد چرب غير الکلي مي‌باشد. آلانين‌آمينوترانسفراز و گاماگلوتاميل‌ترانس‌پپتيداز به خصوص در مبتلايان به هيپرتري‌گليسيريدمي افزايش مي‌يابد.

اين امر دليلي براي عدم تجويز درمان با استاتين نيست. نوسان‌هاي آلانين‌آمينوترانسفراز ممکن است اين تصور را ايجاد کند که به دنبال درمان با استاتين بالا رفته است ولي سميت کبدي ناشي از استاتين‌ها نادر است و در بيماران در معرض خطر بالاي بيماري‌هاي قلبي-‌عروقي نبايد مصرف استاتين را به دليل آزمون‌هاي غيرطبيعي کارکرد کبدي بدون اثبات رابطه عليتي قطع کرد.

ميوزيت ناشي از استاتين هم ناشايع است و نوسان‌هاي خفيف در فعاليت کراتين‌کيناز و مشکل عضلاني نبايد به قطع استاتين‌ها منجر گردد. افرادي که فعاليت بدني يا تبار آفريقايي دارند مي‌توانند سطح کراتين‌کينازي معادل 1000U/L داشته باشند که به درمان با استاتين ربطي ندارد. هيپوتيروييدي درمان‌نشده و داروهاي خاصي اگر همزمان با استاتين‌ها مصرف شوند احتمال ميوزيت را افزايش مي‌دهند.

به هر روي، هنگامي که بيماران از خستگي يا درد عضلاني شکايت مي‌کنند، بايد آزمون‌هاي کارکرد کبدي و اندازه‌گيري فعاليت کراتين‌کيناز بخشي از بررسي معمول آنها باشد. اگر بيماران متقاعد شوند که علايم مربوط به مصرف استاتين است تجويز يک استاتين ديگر شايد خالي از فايده نباشد.

براي بيماراني که نمي‌توانند استاتين‌ها را تحمل کنند. داروهاي متصل شونده به اسيدهاي صفراوي يا داروهاي ديگري نظير اسيد نيکوتينيک قابل تجويز هستند، ولي اين داروها در مقايسه با استاتين‌ها به احتمال‌ بيشتري به عوارض دارويي منجر مي‌گردند.

فيبرات‌ها HDL را بالا مي‌برند و تري‌گليسريد پلاسما را پايين مي‌آورند ولي در پايين آوردن LDL اثر جزيي دارند. افزون بر اين چند کارآزمايي بزرگ نشان داده‌اند که هر چند حوادث
قلبي‌-عروقي غيرکشنده کاهش مي‌يابد، مرگ و مير کلي افزايش پيدا مي‌کند.

در بيماراني که با وجود مصرف استاتين‌ها به مقادير هدف سطح کلسترول نمي‌رسند، مي‌توان از درمان ترکيبي استفاده کرد. ترکيب استاتين با آزتيميب که LDL را تا 15 بيشتر پايين مي‌آورد معمول است. اسيد نيکوتينيک، فيبرات‌ها و فرآورده‌هاي روغن ماهي و اوماکور(Omacor) که از مزيت پايين آوردن تري‌گليسريدهاي پلاسما هم برخوردارند براي کاهش LDL همراه با استاتين‌ها قابل تجويز هستند. در حال حاضر، کارآزمايي‌هاي تصادفي شده شاهددار بزرگي درصدد يافتن پاسخ اين سوال هستند که آيا ترکيب استاتين‌ها و فيبرات‌ها از استاتين‌ها به تنهايي مفيدتر است يا خير؟

درمان‌هاي ترکيبي با عوارض بيشتري همراه‌اند و بايد با احتياط مصرف شوند. ژمفيبروزيل با کونژوگه شدن استاتين‌ها تداخل مي‌کند و احتمال ميوزيت را افزايش مي‌دهد و نبايد با استاتين‌ها مصرف شود. ترکيب استاتين‌ها با فيبرات‌ يا اسيد نيکوتينيک نبايد در هيپرليپيدمي ثانويه، سالمندان، يا بيماراني که به صورت طولاني‌مدت با سيکلوسپورين، تاکروليموس، آنتي‌بيوتيک‌هاي ماکروليدي يا داروهاي ضد قارچ درمان شده‌اند، تجويز شود. داروهاي کاهنده چربي بايد حداقل 3 ماه پيش از آن که خانمي تصميم به بارداري بگيرد قطع شوند زيرا اين داروها تراتوژن هستند.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۴۳۰