پزشکی بالینی

PDF متن کامل مقاله

خانمي 42 ساله و سالم مي‌خواهد درباره غربالگري سرطان پستان مشورت کند. وي علامتي در سينه‌اش ندارد، قاعدگي‌هايش از سن 14 سالگي شروع شده و اولين بچه‌اش را در سن 26 سالگي بدنيا آورده است، اضافه وزن متوسطي دارد، اغلب روزها مشروبات الکلي مي‌خورد و سابقه خانوادگي سرطان پستان يا تخمدان ندارد. وي هيچ‌گاه ماموگرافي نشده است. ذکر مي‌کند که دوست وي که سالم‌ترين زندگي ممکن را داشته است، هم‌اکنون به دليل سرطان متاستاتيک پستان تحت درمان است و مي‌خواهد که جلوي چنين سرنوشتي را بگيرد. چه توصيه‌اي به وي داريد؟

مقدمه

در سراسر جهان، سرطان پستان هم‌اکنون شايع‌ترين سرطان تشخيص داده شده در زنان و اولين علت مرگ ناشي از سرطان در ميان زنان است که در سال 2008، 3/1 ميليون مورد جديد و تقريبا 458000 مرگ ناشي از آن گزارش شد. زني که امروز در ايالات متحده به دنيا مي‌آيد، يک‌هشتم احتمال دارد که در طول زندگي‌اش دچار سرطان مهاجم پستان شود. خطر سرطان پستان با افزايش سن (شکل 1) و وجود ساير عوامل خطر (جدول 1) بيشتر مي‌شود.

مرحله تومور هنوز هم مهم‌ترين تعيين‌کننده پيامد در زنان مبتلا به سرطان پستان است. در ميان زنان مبتلا به سرطان غيرمتاستاتيک پستان، خطر عود در مناطق ديگر ارتباط زيادي با تعداد عقده‌هاي لنفاوي آگزيلاري درگير و پس از آن با اندازه تومور دارد. علاوه بر اين، ارتباط نزديکي ميان اندازه تومور و ميزان انتشار آگزيلاري وجود دارد. اين بدان معناست که پروتکل ايده‌آل غربالگري براي سرطان پستان، بايد بتواند تومور را پيش از آن تشخيص دهد که قابل لمس شود.

از سال 1990، مرگ‌ومير ناشي از سرطان پستان در ايالات متحده و ساير کشورهاي صنعتي به حدود 3/2 در سال کاهش پيدا کرده است. در ايالات متحده، اين کاهش به پيشرفت درمان‌هاي مکمل و افزايش کاربرد ماموگرافي غربالگري، به موازات هم، نسبت داده شده است. به هر حال، برخلاف راهکارهاي سال 2002، توصيه‌هاي جديدتر کارگروه خدمات پيشگيرانه ايالات متحده⁽¹⁾ (USPSTF) که در نوامبر 2009 منتشر شد، از کاهش استفاده از ماموگرافي غربالگري حمايت مي‌کند. اين بازنگري موجب سردرگمي و تناقض قابل توجهي شده است. اساسي‌ترين تغييرها شامل جابجا کردن طبقه‌بندي غربالگري براي زنان سنين 40 تا 49 ساله از گروه B (مبتني بر شواهد نسبتا قوي) به گروه C (تصميم‌گيري بايد بر مبناي شرايط هر فرد از جمله اولويت‌هاي خود بيمار و با توجه به فوايد و مضرات آن) و همچنين کاهش تواتر غربالگري از هر 1 تا 2 سال به هر 2 سال است. اين مقاله بر شواهد و توصيه‌هاي به‌روز شده براي غربالگري زناني تکيه مي‌کند که در معرض خطر متوسط سرطان پستان هستند، توصيه‌هايي که از سال 2003 که آخرين بار اين موضوع در اين مجله مورد بررسي قرار گرفت، چاپ شده‌اند. اين مقاله به غربالگري زنان پرخطر نمي‌پردازد، يعني زناني که خطر ابتلا به سرطان پستان آنها در طول زندگي، براساس آزمون ژنتيکي، سابقه خانوادگي قوي (همانند موارد متعدد بروز سرطان پستان، سرطان تخمدان و يا هر دو) و يا راديوتراپي قفسه‌سينه، بيش از
25-20 است.

تصميم به غربالگري يک جمعيت خاص و يا يک بيمار خاص از نظر هر بيماري، بايد شامل سبک و سنگين کردن فوايد و مضرات آن باشد. در مورد غربالگري سرطان، مهم‌ترين فايده شامل کاهش خطر مرگ‌ و تعداد سال‌هاي به دست آمده عمر است. مضرات، شامل هزينه‌هاي مالي و همچنين ساير مضرات پروتکل‌هاي غربالگري (از جمله خطر دريافت اشعه، درد و احساس ناراحتي و اضطراب)، انجام اقدامات تشخيصي بي‌مورد در موارد مثبت کاذب و تشخيص بيش از حد (تشخيص سرطاني که هيچ‌گاه از نظر باليني مشهود نخواهد شد) است. نسبت فايده به مضرات به طور قابل توجهي با سن بيمار تغيير مي‌کند.

ماموگرافي غربالگري در زنان 50-69 ساله در همه موارد توصيه مي‌شود. همه کارآزمايي‌ها به جز يکي در فرابررسي انجام شده بر روي زنان دهه 60 زندگي، نشان‌دهنده کاهش چشمگير مرگ‌ومير در گروه غربالگري شده بود، هر چند که اين موضوع در مورد زيرگروه زنان در دهه 50 زندگي صدق نمي‌کرد. با وجود اينها، يک فرابررسي، کاهش قابل توجه موارد مرگ ناشي از سرطان پستان را در هر دو گروه سني نشان داد (14 در زنان دهه 50 زندگي و 32 در زنان دهه 60، جدول 2). کاهش بيشتر در زنان سنين بالاتر، نمايانگر حساسيت بيشتر ماموگرافي در سنين بالاتر، است که با کاهش تراکم پستان و رشد آهسته‌تر تومور ارتباط دارد. اين واقعيت که تعداد موارد انجام غربالگري براي جلوگيري از يک مرگ ناشي از سرطان پستان در زنان دهه 60 زندگي کمتر است، حساسيت بيشتر و همچنين بروز بيشتر سرطان پستان را در اين گروه سني نشان مي‌دهد.

داده‌ها در مورد اثرات ماموگرافي غربالگري در زنان 70 ساله و بالاتر محدود هستند. تنها کارآزمايي تصادفي شده دربرگيرنده اين گروه از زنان، هيچ فايده‌اي را در اين گروه سني نشان نداد (جدول 2). در يک برنامه غربالگري ملي در شمال سوئد، خطر نسبي مرگ‌ ناشي از سرطان پستان در زنان 74-70 ساله‌اي که فراخوانده شدند تا غربالگري شوند در مقايسه با آنهايي که هنوز فراخوانده نشده‌اند، 08/1 بود (فاصله اطمينان 95: 03/2-58/0). با استفاده از شش مدل آماري مستقل بر مبناي داده‌هاي غربالگري باليني و پيامدهاي سرطان در ايالات متحده، شبکه الگوسازي مداخلات و پيمايش سرطان (CISNET)⁽¹⁾ در موسسه ملي سرطان، تخمين زد که به‌ازاي هر 1000 زن غربال شده در سنين 74-70 سال از 2 مورد مرگ جلوگيري مي‌شود، اما در سن بالاتر از 74 سال ديگر فايده بيشتري از غربالگري حاصل نخواهد شد. اين توافق وجود دارد که غربالگري در زناني که بيماري‌هاي همراه وخيم و يا اميد به زندگي کمتر از 10-5 سال دارند، انديکاسيون ندارد.

هرچند که هيچ کارآزمايي تصادفي شده‌اي به وضوح کاهش مرگ‌ومير ناشي از غربالگري ماموگرافيک را در زنان 49-40 ساله نشان نداده است، فرابررسيهاي متعددي در اين گروه سني نشان داده‌اند که مرگ ناشي از سرطان پستان به طور چشمگيري کاهش پيدا کرده است (به ميزان 20 -15). براساس اين نتايج و همچنين فرابررسي خودمان، که نشان داد ماموگرافي با خطر نسبي مرگ ناشي از سرطان به‌ميزان 85/0 همراهي دارد (فاصله اطمينان 95: 99/0-79/0)، کارگروه خدمات پيشگيرانه ايالات متحده (USPSTF) پيش از اين ماموگرافي غربالگري را به طور روتين در اين گروه سني توصيه مي‌کرد. از آنجايي که اين بحث مطرح است که فوايد غربالگري زنان در دهه 40 زندگي عمدتا به تشخيص سرطان در بالاي 50 سالگي در زناني مربوط مي‌شود که در اواخر دهه 40 عمر در کارآزمايي‌ها شرکت کرده‌اند، کارآزمايي Age، اثرات غربالگري را در تقريبا 161000 زن 41-39 سالگي مورد بررسي قرار داد. آنهايي که به صورت تصادفي شده تا سن 48 سالگي ماموگرافي ساليانه انجام دادند، کاهش قابل توجهي را در خطر مرگ ناشي از سرطان پستان نشان ندادند (خطر نسبي 83/0، فاصله اطمينان 95: 04/1-66/0) و خطر نسبي مرگ ناشي از همه علل نيز در پيگيري 7/10 ساله 97/0 بود (فاصله اطمينان 95: 04/1-89/0). تعداد مورد نياز براي غربالگري براي پيشگيري از هر مرگ ناشي از سرطان پستان، 2512 نفر بود. با اين وجود، اين مطالعه محدوديت‌هاي متعددي داشت که ممکن است فوايد مشاهده شده آن را کاهش داده باشد، از جمله تکنيک ماموگرافي به‌کار گرفته شده (يک نماي منفرد)؛ عدم دستيابي به حجم نمونه مورد نظر و تعداد لازم براي غربالگري و ميزان تبعيت 70.

يک فرابررسي جديد توسط USPSTF که شامل کارآزمايي Age و همچنين نتايج طولاني مدت‌تر حاصل از کارآزمايي غربالگري پستان Gothenberg بود، نتايجي مشابه با فرابررسيهاي پيشين داشت (خطر نسبي مرگ ناشي از سرطان پستان 85/0، فاصله اطمينان 95: 96/0-75/0). تعداد مورد نياز براي غربالگري 1904 نفر بود. تحليل حساسيت در اين فرابررسي به کار گرفته شد که يک کارآزمايي را که از تکنيک ماموگرافي خارج از رده استفاده کرده بود، حذف کرد. يک کارآزمايي با مشکلات متدولوژيک جدي نيز بر نتايج تاثير قابل توجهي نگذاشت. تصميم به تغيير توصيه‌هاي USPSTF تا حد زيادي ناشي از يافته‌هاي غيرچشمگير حاصل از کارآزمايي Age بود، تنها کارآزمايي که به طور خاص بر زنان دهه 40 عمر متمرکز بود. خطر کمتر سرطان پستان، حساسيت کمتر ماموگرافي و ميزان بالاتر نتايج مثبت کاذب در زنان جوانتر در مقايسه با زنان مسن‌تر، به نظر مي‌رسد که علت ناکافي بودن نسبت فايده به خطر در حدي باشد که توصيه به غربالگري روتين زنان زير 50 سال شود. با وجود اين، تغيير مزبور در توصيه‌ها همچنان به شدت مورد مناقشه است به ويژه به دليل سال‌هاي عمر زيادي که با پيشگيري از مرگ ناشي از سرطان پستان در زنان جوان‌تر حاصل مي‌شود. براساس مدل‌هاي آماري، شروع غربالگري از سنين 40 سالگي به جاي 50 سالگي به‌ازاي هر 1000 زن غربالگري شده از يک مورد مرگ ناشي از سرطان پستان جلوگيري مي‌کند و موجب حفظ 33 سال زندگي مي‌شود.

يک تغيير مورد مناقشه از راهکارهاي سال 2003 USPSTF تا راهکارهاي سال 2009، تبديل توصيه از انجام غربالگري هر 1 تا 2 سال به غربالگري هر 2 سال يک‌بار بود. پشتيبان اين تغيير، يافته‌هايي بود که نشان مي‌داد کاهش مرگ‌ومير ناشي از سرطان پستان در کارآزمايي‌هاي شاهددار تصادفي شده با غربالگري ساليانه با آنهايي که هر 33-18 ماه غربالگري کردند، مشابه است. علاوه بر اين، تفاوت اندکي در احتمال تشخيص سرطان‌هاي پستان پيشرفته در مقايسه با برنامه‌هاي غربالگري دو سالانه وجود داشت. در مدل‌هاي آماري، غربالگري زنان 69-50 ساله هر دو سال يک بار در مقايسه با غربالگري ساليانه هنوز هم 81 فوايد را به همراه داشت. در مقايسه با غربالگري دو سال يک بار، غربالگري ساليانه به ازاي هر 1000 زن غربالگري شده از 2 مرگ ناشي از سرطان پستان بيشتر جلوگيري کرد.

در تحليل‌هاي مبتني بر داده‌هاي حاصل از برنامه پيمايش، اپيدميولوژي و پيامدهاي نهايي (SEER)⁽¹⁾ در موسسه ملي سرطان، فاصله دو ساله غربالگري در مقايسه با فاصله يک ساله، با افزايش خطر بيماري‌هاي پيشرفته‌تر در زنان 50 ساله و بالاتر همراه نبود، اما در زنان 49-40 ساله با افزايش اين خطر همراه بود (نسبت خطر 35/1، فاصله اطمينان 95: 81/1- 01/1)، يافته‌اي که به رشد سريعتر تومورهاي پستان در زنان جوان‌تر نسبت داده مي‌شود. هر چند که اين يافته به نظر مي‌رسد که از غربالگري ساليانه در دهه 40 عمر حمايت کند، يک مطالعه جديد نشان داد که رشد سريعتر، تنها يکي از عوامل جزيي دخيل در حساسيت کمتر ماموگرافي در زنان جوانتر است و عامل توجيه‌کننده عمده‌تر شامل قابليت تشخيص کمتر تومور به ويژه به دليل تراکم بالاتر پستان است.

تمايز ميان تومورهاي پستان و پارانشيم طبيعي احاطه‌کننده آن در ماموگرافي ديجيتال نسبت به ماموگرافي معمولي بيشتر است، به‌ويژه هنگامي که بافت پستان متراکم باشد. در کارآزمايي غربالگري تصويربرداري با ماموگرافي ديجيتال (DMIST)⁽¹⁾ که در آن تقريبا 5000 زن بدون علامت 40 ساله يا بالاتر هم ماموگرافي ديجيتال و هم ماموگرافي معمولي شدند، اين دو تکنيک در مجموع از نظر حساسيت (به ترتيب 70 و 66) و ويژگي (هر دو 92) معادل هم بودند. با وجود اين، در زنان زير 50 سال، ماموگرافي ديجيتال به طور قابل توجه حساسيت بالاتري داشت (78 در برابر 51). ماموگرافي ديجيتال در زنان پيش از يائسگي و زنان با پستان‌هاي متراکم نيز مزيت مشابهي داشت.

به جز ناراحتي که بسياري از زنان در اثر فشار لازم براي انجام ماموگرافي مطلوب بر روي پستان خود احساس مي‌کنند، ماموگرافي خطرات متعددي را نيز به همراه دارد، از جمله موارد مثبت کاذب و منفي کاذب، تشخيص بيش از حد و سرطان‌هاي ناشي از تابش اشعه (جدول 3). تشخيص بيش از حد و درمان بيش از حد متعاقب آن، يک دغدغه عمده است. تشخيص کارسينوم داکتال درجا (DCIS)⁽²⁾ پيش از شروع غربالگري با ماموگرافي نادر بود در حالي که هم‌اکنون حدود 25 از تمام موارد سرطان پستان را تشکيل مي‌دهد و بيش از 90موارد DCIS تنها در تصويربرداري تشخيص داده مي‌شوند. مسير طبيعي DCIS مشخص نيست و بسياري از اين تومورها، به‌ويژه انواع درجه پايين آنها رشد نخواهند کرد و تبديل به نوع مهاجم نمي‌شوند، در حالي که بيماران مبتلا به DCIS به طور روتين با لامپکتومي و راديوتراپي درمان مي‌شوند و اغلب تحت ماستکتومي قرار مي‌گيرند.

از آنجايي که احتمال اينکه زني از انجام غربالگري سود ببرد بستگي به ميزان خطر سرطان پستان دارد، طبقه‌بندي دقيق خطر فرد فرد بيماران بسيار ضروري است. تشخيص گروه کوچکي از بيماران که در معرض خطر بالا هستند (يعني خطر ابتلا به سرطان پستان در طول عمر آنها 25-20 است) اهميت دارد چرا که نياز به غربالگري زودتر، حساس‌تر و مکررتر دارند تا زنان کم خطر. همچنين اهميت دارد که گروه بزرگتري از زنان را مشخص کنيم که در معرض خطر نسبتا بالاي سرطان پستان در مقايسه با زنان با خطر متوسط هستند، به ويژه در مورد زناني که در دهه 40 زندگي هستند و به نظر مي‌رسد که فوايد و مضرات غربالگري در آنها با همديگر در تعادل باشد. اين گروه دوم شامل زناني با خطر 20- 15 در طول عمر يا خطر 5 ساله بالاتر از 66/1 است (آنهايي که داراي خويشاوند درجه يک با سرطان پستان پيش از 65 سالگي هستند يا زناني که پيش از اين نمونه بيوپسي پستان داشته‌اند که نشان‌دهنده هيپرپلازي آتيپيک يا کارسينوم لبولار درجا است). از آنجايي که خطر سرطان پستان در يک خانم 40 ساله در هر يک از اين گروه‌ها حداقل به اندازه زنان دهه 50 با خطر متوسط است، ماموگرافي غربالگري بايد براي آنها توصيه شود. اينکه غربالگري مکررتر يا تکنيک‌هاي غربالگري تکميلي براي آنها لازم است يا خير، مشخص نيست.

مدل‌هاي رياضي تهيه شده‌اند که عوامل خطر متعدد را در هم ادغام مي‌کنند تا امتيازبندي خطر ايجاد کنند. در حال حاضر رايج‌ترين مدل پيش‌بيني خطر در ايالات متحده، ابزار ارزيابي خطر سرطان پستان موسسه ملي سرطان است (مبتني بر مدل Gail). مطالعات اعتباربخشي نشان داده‌اند که اين ابزار، خطر را در جمعيت به دقت تخمين مي‌زند اما در پيش‌بيني خطر تک‌تک زنان دقت کمتري دارد و نبايد براي تعيين نياز به غربالگري با MRI مورد استفاده قرار گيرد. مدل Tyrer-Cuzick مشتمل بر متغيرهاي بيشتري است که در مدل Gail مدنظر قرار نگرفته‌اند (همانند وجود سرطان در بستگان درجه دو)، اما کارآيي آن هنوز مورد تاييد قرار نگرفته است.

از آنجايي که ماموگرافي تنها روش غربالگري است که تا بحال ثابت شده است که مرگ‌ومير ناشي از سرطان پستان را کاهش مي‌دهد، ساير روش‌هاي غربالگري بايد به عنوان مکمل ماموگرافي مورد استفاده قرار گيرند. هرچند که معاينه باليني پستان، برخي از سرطان‌هايي که در ماموگرافي تشخيص داده نشده‌اند را پيدا مي‌کند، هيچ کارآزمايي تصادفي شده‌اي وجود ندارد که انجام ماموگرافي و معاينه باليني پستان توأمان را با ماموگرافي به تنهايي، مقايسه کرده باشد. از بين سه کارآزمايي تصادفي شده طراحي شده براي مقايسه معاينه باليني پستان با عدم غربالگري در کشورهاي فاقد برنامه غربالگري با ماموگرافي، يکي نتايج نامشخص داشت و دو تا هم در حال انجام هستند. فرابررسي مطالعات تصادفي شده و غيرتصادفي شده بر روي معاينه پستان توسط خود فرد نشان داده است که تاثيري بر مرگ‌ومير ناشي از سرطان پستان ندارد.

سونوگرافي غربالگري، گزارش شده است که منجر به 30 افزايش مطلق در تشخيص سرطان مهاجم در زنان داراي پستان متراکم مي‌شود، يعني کساني که حساسيت ماموگرافي در آنها کمتر است و خطر ايجاد سرطان بيشتر. با وجود اين، ميزان موارد مثبت کاذب در محدوده 9/12- 4/2 است در حالي که در ماموگرافي 6-7/0 است. مطالعاتي که تاثير سونوگرافي غربالگري را بر مرگ‌ومير ناشي از سرطان پستان بررسي مي‌کنند در ژاپن و سوئد در حال انجام هستند.

هرچند که استفاده از MRI، در صورت استفاده براي غربالگري زنان پرخطر از نظر سرطان پستان، حساسيت تشخيص را دو برابر مي‌کند، اما به دليل ميزان بالاتر موارد مثبت کاذب و هزينه بيشتر، براي غربالگري کل جمعيت توصيه نمي‌شود.

هرچند که همه موسسات تخصصي پزشکي در کشورهاي صنعتي، ماموگرافي غربالگري را در زنان 69-50 ساله توصيه مي‌کنند، توصيه‌ها در زمينه گروه‌هاي سني ديگر، فواصل غربالگري و معاينه پستان در کلينيک و يا توسط خود بيمار تفاوت‌هاي قابل توجهي دارند (جدول 4).

چگونه بايد نسبت به پرسش در مورد غربالگري با ماموگرافي در فردي در دهه 40 عمر همانند خانم ذکر شده در ابتداي مقاله برخورد کرد؟ تصميم‌گيري بايد فرد به فرد باشد و با توجه به احتمال بالاتر فايده در زنان در معرض خطر بالاتر. اين فرد هيچ عامل خطر عمده‌اي مانند سابقه خانوادگي سرطان پستان يا سابقه وجود ضايعات پيش‌بدخيم در بيوپسي ندارد، بنابراين در گروه با خطر متوسط قرار مي‌گيرد. احتمال ابتلا به سرطان مهاجم پستان در وي طي 8 سال آتي حدود 1 به 80 است و احتمال مرگ‌ وي در نتيجه آن 1 به 400. غربالگري ماموگرافيک هر 2 سال يک بار، دوسوم سرطان‌ها را در سن وي تشخيص خواهد داد و خطر مرگ ناشي از سرطان پستان را 15 کاهش خواهد داد. با وجود اين 40 احتمال آن وجود خواهد داشت که وي دوباره براي اقدامات تصويربرداري فراخوانده شود و 3 نيز احتمال دارد که تحت بيوپسي قرار گيرد و ضايعه‌اي خوش‌خيم پيدا شود. اصلاح روش زندگي (همانند کنترل وزن و اجتناب از مصرف الکل) نيز که مي‌توانند خطر ابتلاي وي را کاهش دهند نيز بايد مورد بحث قرار گيرند.

با توجه به داده‌هاي حاصل از کارآزمايي‌هاي تصادفي شده که همگي نشان‌‌دهنده 32- 14 کاهش در مرگ‌ومير ناشي از سرطان پستان با ماموگرافي سالانه يا دو سالانه در زنان 69-50 ساله هستند، با توجه به وجود حداقل 5 سال اميد زندگي، ماموگرافي غربالگري بايد در زنان اين گروه سني توصيه شود. در مورد زنان 70 ساله يا بالاتر، داده‌هاي حاصل از کارآزمايي‌هاي تصادفي شده وجود ندارد. بنابراين تصميم‌گيري در مورد غربالگري بايد به صورت فرد‌به‌فرد و براساس اميد به زندگي و اولويت‌هاي خود شخص انجام شود.

براساس نتايج مطالعه DMIST، ما انجام ماموگرافي ديجيتال را براي غربالگري در زنان دهه 40 عمر، زنان پيش از يائسگي مسن‌تر و زنان در هر سني با پستان متراکم هتروژن يا پستان بسيار متراکم توصيه مي‌کنيم.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۵۱۸، دکتر رضا غلامی خوجین