پزشکی بالینی

نشانگان پاهاي بي‌قرار يک اختلال حرکتي عصبي شايع است که حدودا 10 از بزرگسالان را مبتلا مي‌کند. تقريبا در يک سوم از مبتلايان به اين وضعيت، علايم به قدري شديد است که به درمان طبي نياز دارد. ممکن است نشانگان پاهاي بي‌قرار يک اختلال اوليه باشد، يا اينکه ثانويه به کمبود آهن، نارسايي کليه، بارداري يا استفاده از داروهاي خاص باشد. تشخيص باليني است و براساس نياز به تکان‌دادن پاها که معمولا با احساس ناراحتي همراه است، وقوع حين استراحت، بهبود با فعاليت و بدترشدن علايم هنگام عصر يا شب مطرح مي‌شود. نشانگان پاهاي بي‌قرار سبب اختلال خواب شده، با اضطراب و افسردگي همراه است و بر کيفيت زندگي اثر نامطلوب دارد. درمان علل ثانويه نشانگان پاهاي بي‌قرار ممکن است به بهبود يا برطرف‌شدن علايم منجر شود. در حال حاضر، درباره تاثير تغيير شيوه زندگي بر علايم نشانگان پاهاي بي‌قرار اطلاعات اندکي در دست است. در صورت نياز به دارو، آگونيست‌هاي دوپامين درمان اوليه براي نشانگان پاهاي بي‌قرار متوسط تا شديد هستند. ساير داروهايي که ممکن است موثر باشند عبارتند از گاباپنتين، کاربي‌دوپا / لووودوپا، اوپيوييدها و بنزوديازپين‌ها.

نشانگان پاهاي بي‌قرار(1) (RLS) يک اختلال عصبي شايع است که حدودا 10 از بزرگسالان را مبتلا مي‌کند. حدود يک سوم از مبتلايان به نشانگان پاهاي بي‌قرار داراي علايم متوسط تا شديد هستند و به درمان طبي نياز دارند. شيوع آن با افزايش سن، افزايش مي‌يابد. هرچند تقريبا يک سوم از بيماران مبتلا به آن براي اولين بار علايم خود را قبل از 18 سالگي تجربه مي‌کنند. اين بيماري در زنان شايع‌تر است. براي ابتلا به استعداد ژنتيکي وجود دارد، که در آنهايي که در سنين پايين‌تر دچار مي‌شوند شايع‌تر است. ممکن است نشانگان‌ پاهاي بي‌قرار يک اختلال اوليه باشد يا ممکن است ثانويه به کمبود آهن، بارداري، نارسايي کليه، استفاده از داروهاي خاص يا آسيب طناب نخاعي باشد.

پاتوفيزيولوژي
تحقيقات نشان داده است اختلالاتي در کارکرد دوپامين و آهن در دستگاه عصبي مرکزي مبتلايان به نشانگان پاهاي بي‌قرار وجود دارد، هرچند اين ارتباطات به طور کامل شناخته نشده است. در دو مطالعه، تشديد تغييرات ريتم شبانه‌روزي (circadian)در فعاليت دوپامين در اين بيماران در مقايسه با بيماران گروه شاهد مشاهده شد. ميزان آهن در ماده سياه (Substantia Nigra)و پوتامن در اين بيماران‌ کمتر از بيماران شاهد بود. سطح فريتين در مايع
مغزي‌–‌نخاعي اين بيماران به طور معني‌دار کمتر از گروه شاهد بود، هرچند سطوح سرمي بين دو گروه يکسان بود. علاوه بر اين، ذخاير آهن در سرم (که با اندازه‌گيري مشخص فريتين شود) با شدت بيماري ارتباط معکوس دارد. آهن در هيدروکسيلاز تيروزين، که مرحله‌اي آنزيمي و محدودکننده ميزان تبديل تيروزين به دوپامين است، نقش کوفاکتور دارد.

ارزيابي باليني
تشخيص نشانگان پاهاي بي‌قرار، باليني است. شرح حال و معاينه فيزيکي دقيق، همچنين تحليل آزمايشگاهي مي‌تواند اختلالاتي با علايم مشابه يا علل زمينه‌اي اين بيماري را شناسايي کند. شرح حال اطلاعات باارزشي در اختيار ما قرار مي‌دهد، نظير تواتر و شدت علايم؛ درمان‌هاي قبلي براي اين بيماري؛ داروهاي فعلي؛ تاريخچه خانوادگي؛ استفاده از کافئين، الکل يا تنباکو. براي تشخيص به بررسي آزمايشگاهي نياز نيست، اما مي‌توان از آن براي کنارگذاشتن علل ثانويه بهره جست. آزمون‌‌هاي آزمايشگاهي اوليه شامل بررسي‌هاي متابوليک پايه و اندازه گيري سطح فريتين است.
در جدول 1، چهار معيار تشخيصي و سه معيار حمايتي براي نشانگان پاهاي بي‌قرار فهرست شده‌اند. تشخيص‌هاي افتراقي عبارتند از: کرامپ شبانه‌ پاها، لنگش،  نوروپاتي محيطي و آکاتيزي(Akathisia)
(جدول 2). بيماران اغلب هنگام توصيف احساس ناخوشايند خود با دشواري روبه‌رو هستند. آنها ممکن است از ريش‌شدن، مرده‌درد، يا احساس غيرقابل توصيف در پاهاي خود شکايت داشته باشند يا ممکن است فقط احساس نياز به تکان‌دادن پاها بکنند.
وجود حرکات دوره‌اي اندام حين خواب(1)(PLMS) به نفع تشخيص نشانگان پاهاي بي‌قرار‌ است. تقريبا 80 از مبتلايان به نشانگان پاهاي بي‌قرار، حرکات دوره‌اي اندام حين خواب را تجربه مي‌کنند اما کمتر از نيمي از مبتلايان به حرکات دوره‌اي اندام حين خواب، به نشانگان پاهاي بي‌قرار نيز دچار هستند. درمان موثر نشانگان پاهاي بي‌قرار به طور مشخص حرکات حين خواب را نيز کاهش مي‌دهد. تشخيص نشانگان پاهاي بي‌قرار‌ در کودکان با استفاده از همان چهار معيار تشخيصي براي بزرگسالان امکان‌پذير است (جدول 1). علاوه بر اين، ممکن است کودک با زبان مخصوص به خود علايمي را توصيف کند که مطرح‌کننده ناراحتي در پاها باشد، يا حداقل دو مورد از موارد زير را داشته باشد: اختلال خواب، يک والد يا خواهر و برادر بيولوژيک مبتلا يا شاخص PLMS پنج يا بيشتر در هر ساعت از خواب که توسط پلي‌سومنوگرافي ثبت شده باشد.
نشانگان پاهاي بي‌قرار بر کيفيت زندگي اثر نامطلوب دارد. در مبتلايان احتمال افسردگي يا اضطراب بيشتر است.بي‌خوابي و عواقب آن در اين بيماري شايع است، بيماران در شروع و حفظ خواب با مشکل روبه‌رو هستند.
ممکن است اين بيماري‌ در بيماران مبتلا به بيماري پارکينسون بيش از عموم جمعيت باشد؛ با اين حال، نتايج مطالعات درباره اين ارتباط ناهمخوان بوده و به علت استفاده همزمان از داروهاي دوپامينرژيک در مبتلايان به پارکينسون مخدوش شده است. نشانگان پاهاي بي‌قرار با افزايش خطر ابتلا به بيماري پارکينسون همراه نبوده است.
شدت علايم و تاثير آن بر زندگي روزمره با استفاده از معيار سنجش شدت ارايه شده، توسط گروه مطالعه بين‌المللي نشانگان پاهاي بي‌قرار(2)(IRLSSG) قابل ارزيابي است. اين معيار يک پرسشنامه معتبر و 10 سوالي است که مي‌توان از آن براي ارزيابي کم‍ّي شدت علايم و پاسخ بيمار به درمان استفاده کرد. به هر پاسخ از 4-0 نمره داده مي‌شود و سپس براي کل 10 پرسش محاسبه مي‌شود. نمره 10-1 نشان‌دهنده بيماري خفيف است؛ 20-11 منطبق با نوع‌ متوسط؛ 30-21 منطبق با نوع شديد؛ و 40-31 نشان‌دهنده بيماري بسيار شديد است.

درمان
يک الگوريتم توافقي براي درمان اين بيماري طراحي شده است که اساس آن وجود علايم به طور متناوب، روزانه يا مقاوم است. خلاصه اين رويکرد در جدول 3 نشان داده شده است.

بيماري ثانويه
اگر نشانگان پاهاي بي‌قرار،‌ ثانويه به بيماري زمينه‌اي ديگر باشد، درمان آن بيمار مي‌تواند سبب بهبود يا برطرف‌شدن علايم شود. به عنوان مثال، افراد مبتلا به کمبود آهن (با يا بدون کم‌خوني) که به نشانگان پاهاي بي‌قرار‌ نيز مبتلا هستند ممکن است با مصرف آهن علايم‌شان برطرف شود. چنانچه سطح فريتين از 50ng/mL  (50g/L) کمتر باشد ممکن است سبب ايجاد يا تشديد اين بيماري شود. هرچند سطح بالاي ng/mL‌20-10 طبيعي گزارش مي‌شود، در افرادي که سطح کمتر از ng/mL 50 دارند ممکن است تجويز مکمل آهن سبب بهبود علايم شود. در افراد داراي فريتين بالا تجويز آهن سودمند نيست.  اين بيماري حين بارداري، به ويژه در سه ماهه سوم شايع و احتمالا با زايمان برطرف مي‌شود. افرادي که ثانويه به بيماري مزمن کليه دچار اين بيماري شده‌اند ممکن است پس از پيوند کليه علايم‌شان برطرف شود.

عوامل مرتبط با شيوه زندگي
درباره تاثير شيوه زندگي بر علايم اطلاعات اندکي در دست است. محدودکردن مصرف کافئين، الکل و تنباکو ممکن است سبب بهبود علايم شود. فعاليت‌هايي که سبب تحريک قواي ذهني مي‌شود نيز ممکن است علايم را بهبود بخشد.
در يک تحقيق مشخص شد که شيوع بيماري در افراد بي‌تحرک و داراي اضافه وزن بيشتر است. يک کارآزمايي کوچک تصادفي‌شده‌ شاهددار با 23 بيمار نشان داد که علايم با استفاده از برنامه‌هاي ورزشي مشتمل بر آموزش کاهش مقاومت بدن و ورزش‌هاي هوازي بهبود مي‌يابد.
داروها
برخي داروها سبب تشديد علايم‌ مي‌شوند (جدول4). قطع اين داروها ممکن است علايم را بهبود بخشد. يک مطالعه نشان داد که تمامي مهارکننده‌هاي انتخابي بازجذب سروتونين سبب افزايش حرکات دوره‌اي اندام حين خواب‌ مي‌شوند. برعکس، بوپروپيون تعداد حرکات اندام را کاهش مي‌دهد. به علت همپوشاني نشانگان پاهاي بي‌قرار و حرکات دوره‌اي اندام حين خواب، احتمال دارد بوپروپيون سبب بهبود، يا حداقل عدم تشديد علايم نشانگان پاهاي بي‌قرار شود. در حال حاضر هيچ گونه کارآزمايي تصادفي‌ شده شاهددار درباره تاثير بوپروپيون بر علايم نشانگان پاهاي بي‌قرار منتشر نشده است.
تمامي بيماران مبتلا به نشانگان پاهاي بي‌قرار براي درمان علايم خود به دارو نياز ندارند. در يک مطالعه که درباره شيوع بيماري انجام گرفت، حدود 30 از بيماران علايم متوسط تا شديد داشتند. در يک کارآزمايي باليني، بيماري متوسط تا شديد عموما با وجود علايم در حداقل 15 روز از ماه يا نمره شدت IRLSSG بيش از 15، مشخص شد.
دسته‌‌هاي دارويي مختلفي علايم اين بيماري را بهبود مي‌دهند (جدول 5). آگونيست‌هاي دوپامين بيش از همه مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و براي بيماري‌ متوسط تا شديد درمان خط اول مناسبي به شمار مي‌روند. کاربي‌دوپا / لوودوپا (Sinemet)، اپيوييدها، ضد تشنج‌ها و بنزوديازپين‌ها نيز موثر هستند. برخي افراد ممکن است به بيش از يک دسته دارويي نياز داشته باشند.
آگونيست‌هاي دوپامين. چندين کارآزمايي تصادفي شده شاهددار اثربخشي آگونيست‌هاي دوپامين را با دارونما مقايسه کرده‌اند. آگونيست‌هاي دوپامين متفاوت‌اند، هرچند گيرنده‌هاي عصبي دوپامين را فعال مي‌کنند. مکانيسمي که از طريق آن دوپامين و آگونيست‌هاي دوپامين سبب بهبود علايم مي‌شوند به خوبي شناخته نشده است. پراميپکسول (Mirapex) و روپينيرول  (Requip) هر دو براي درمان بيماري متوسط تا شديد به کار مي‌روند. دوز آگونيست‌هاي دوپامين براي درمان اين بيماري کمتر از دوز مورد نياز براي بيماري پارکينسون است. عوارض جانبي آگونيست‌هاي دوپامين عبارتند از تهوع، خواب‌آلودگي حين روز، و افت فشار خون وضعيتي.
کابرگولين (Dostinex)‌ و پرگوليد (Permax)، که آگونيست‌هاي دوپاميني مشتق از ارگوت هستند، در اين بيماري اثربخش هستند. با اين حال، اداره غذا و داروي ايالات متحده (FDA) اين داروها را براي درمان اين بيماري تاييد نکرده است. آگونيست‌هاي دوپاميني ارگوت به ميزان اندک سبب اختلال دريچه‌اي قلب مي‌شوند، که به جمع‌آوري پرگوليد از بازار منجر شد.
کاربي‌دوپا/نودوپا. لوودوپا پيش‌ساز دوپامين است. نوعا با کاربي‌دوپا ترکيب مي‌شود، که مانع از شکسته‌شدن لوودوپا در بافت‌هاي محيطي مي‌گردد. کاربي‌دوپا / لوودوپا در درمان نشانگان پاهاي بي‌قرار موثر است، اما در افرادي که به درمان روزانه نياز دارند وقوع پديده تقويت (Augmentation) مصرف آن را محدود مي‌سازد. در اين پديده، ممکن است طي روز علايم زودتر بروز کند، شدت بيشتري داشته باشد، يا در ساير قسمت‌هاي بدن (مثلا بازوها) رخ دهد که پيش از درمان وجود نداشته است. در 82 از مبتلايان به نشانگان پاهاي بي‌قرار که کاربي‌دوپا/لوودوپا دريافت مي‌کنند پديده تقويت رخ مي‌دهد. ممکن است اين پديده با مصرف آگونيست‌هاي دوپامين نيز ديده شود، اما نه به اين شدت. در دو مطالعه گذشته‌نگر از 60 و 59 بيمار مصرف‌کننده پراميپکسول، به ترتيب در 33 و 32 از بيماران پديده تقويت رخ داد.
گاباپنتين (Neurontin). گاباپنتين در مطالعات محدود براي درمان اين بيماري‌ اثربخش بوده است. در يک مطالعه متقاطع (22 بيمار)، افرادي که گاباپنتين دريافت مي‌کردند، بهبود علايم را تجربه کردند. در يک مطالعه کوچک سر به سر (head-to-head) ) با 16 بيمار  اثربخشي گاباپنتين و روپينيرول يکسان بود. گاباپنتين براي درمان بيماراني که علاوه بر نشانگان پاهاي بي‌قرار‌ به درد نوروپاتيک نيز مبتلا هستند، درمان خط اول محسوب مي‌شود.
اوپيوييدها. اپيوييدها ممکن است علايم اين بيماران‌ را بهبود بخشند. در يک کارآزمايي متقاطع دوسوکور و تصادفي شده (11 بيمار)، درمان با اکسي‌کدون به کاهش علايم نشانگان RLS، کاهش حرکات دوره‌اي اندام حين خواب و بهبود هوشياري طي روز منجر شد. در يک کارآزمايي تصادفي شده شاهددار کوچک، پروپوکسي‌فن (Darvon) در درمان بيماري مفيد بود، اما در مقايسه با کاربي‌دوپا/لوودوپا تاثير کمتري داشت. در يک مطالعه غيرکور (open label) با 12 بيمار، مصرف ترامادول در هنگام شب علايم RLS را بهبود بخشيد.
بنزوديازپين‌ها. درباره اثربخشي بنزوديازپين‌ها در درمان علايمي که منجر به بيداري (بيمار از خواب) مي‌شود اطلاعات محدودي در دست است. اگر شروع به خواب رفتن مشکل است، اين داروها مي‌تواند مفيد باشد.

پيش‌آگهي
نشانگان پاهاي بي‌قرار سير متغيري دارد، اما معمولا علايم آن با افزايش سن پيشرفت مي‌کند. ممکن است در برخي افراد براي مدتي علايم به طور خود‌به‌خود برطرف شود، اما معمولا علايم عود مي‌کند. در نوع ثانويه به بيماري زمينه‌اي، در صورت درمان بيماري زمينه‌اي ممکن است علايم بهبود يافته يا برطرف شود. داروها، در صورت نياز، ممکن است علايم را بهبود بخشند.