پزشکی بالینی

PDF متن کامل مقاله

شيوع روزافزون، پاتوژنز متغير، سير طبيعي پيشرونده و عوارض ديابت نوع دو، همگي بر لزوم اتخاذ فوري راهبردهاي درماني جديد تاکيد مي‌کنند. آگونيست‌هاي طولاني‌اثر گيرنده پپتيد شبه‌گلوکاگون-1 (مثلا هفته‌اي يک بار) در مراحل پيشرفته توليد هستند و باعث بهبود ترشح مرتبط با غذاي انسولين، کاهش توليد گلوکاگون مازاد و تسريع سيري مي‌شوند.

 کارآزمايي‌هاي مربوط به مهارکننده‌هاي دي‌پپتيديل پپتيداز 4 که باعث تشديد اثر هورمون‌هاي انسولين‌افزاي⁽¹⁾ درون‌زاد مي‌شوند نيز نزديک به اتمام هستند. رويکردهاي جديد براي تنظيم قند شامل کاربرد مهارکننده‌هاي ناقل 2 گلوکز- سديم که باعث افزايش پاکسازي قند توسط کليه مي‌شوند و مهارکننده‌هاي 11 بتا- هيدروکسي استروئيد دهيدروژناز 1 است که باعث کاهش اثرات گلوکوکورتيکوئيدها در کبد و بافت چربي مي‌شوند. فعال‌کننده‌هاي گلوکوکيناز رهاکننده انسولين و آگونسيت‌هاي گيرنده اسيد چرب جفت‌شده با پروتئين G پانکراس، آنتاگونسيت‌هاي گيرنده گلوکاگون و مهارکننده‌هاي متابوليک برون‌ده گلوکز کبد در دست بررسي هستند. شواهد اوليه تاييد‌کننده در مورد ترکيباتي که عملکرد انسولين را افزايش مي‌دهند و تا حدي آن را تقليد مي‌کنند يا برخي اثرات جراحي براي کاهش وزن را تکرار مي‌کنند، آشکار شده است.

مقدمه

ديابت قندي نوع دو، يک اختلال متابوليک و درون‌ريز پيچيده است. تداخل بين چندين عامل محيطي و ژنتيک باعث بروز يک اختلال پيشرونده و ناهمگون با درجات متغيري از مقاومت به انسولين و اختلال کارکرد سلول‌هاي بتاي پانکراس مي‌شود. چاقي و اضافه وزن، عوامل اصلي دخيل در ايجاد مقاومت به انسولين و اختلال تحمل گلوکز هستند. هنگامي که سلول‌هاي بتا، ديگر قادر به توليد انسولين کافي براي غلبه بر مقاومت به انسولين نباشند، اختلال تحمل گلوکز به سمت ديابت نوع دو پيشرفت مي‌کند. اختلالات ديگر هورمون‌ها نظير کاهش ترشح پپتيد 1 شبه گلوکاگوني انسولين‌افزا (1-GLP)، هيپرگلوکاگونمي و افزايش غلظت ديگر هورمون‌هاي تنظيم‌کننده متقابل نيز در مقاومت به انسولين، کاهش ترشح انسولين و هيپرگليسمي در ديابت نوع دو دخيل هستند (شکل 1).

مقاومت به انسولين، سال‌ها قبل از شروع ديابت نوع دو و در نتيجه تداخل عمل بين چندين عامل محيطي و ژنتيک رخ مي‌دهد. ژن‌هاي کليدي از جمله PPARG و غيره، همگام با عوامل محيطي همچون حاملگي، فعاليت جسماني، کيفيت و کميت مواد مغذي، بلوغ و سالخوردگي، همگي در جهت تسريع چاقي، اختلال کارکرد سلول‌هاي بتا و اختلال عملکرد انسولين عمل مي‌کنند.

اضافه وزن و چاقي از چند مسير، شامل عدم تعادل بين غلظت‌هاي هورمون‌ها (مثل افزايش لپيتن، کاهش آديپونکتين و افزايش گلوکاگون)، افزايش غلظت سايتوکين‌ها (عامل نکروز تومور آلفا، اينترلوکين 6)، سرکوب‌کننده‌هاي سيگنال‌دهي سايتوکين‌ها (مثل سرکوب‌کننده شماره 3 سيگنال‌دهي سايتوکين)، ديگر سيگنال‌هاي التهابي (مثل عامل هسته‌اي KB) و احتمالا پروتئين 4 متصل شونده به اتينول در مقاومت به انسولين نقش دارند. به طور قطع افزايش رهاسازي اسيدهاي چرب غيراستريفيه، خصوصا از بافت چربي داخل شکمي در چاقي، باعث افزايش غلظت Acyl-CoA چرب و دي‌آسيل گليسرول داخل سلولي مي‌شود که کاهش سيگنال‌دهي بعد از گيرنده انسولين را در پي دارد. تغييرات همزمان در عملکرد سلول‌هاي بتا غالبا شامل دوره‌اي از هيپرانسولينمي جبراني همراه با ديناميک ترشحي غيرطبيعي است. هنگامي که ترشح انسولين ديگر براي غلبه بر مقاومت به انسولين کافي نباشد، عدم تحمل گلوکز به سمت ديابت نوع دو پيشرفت مي‌کند. به نظر مي‌رسد افت کارکرد سلول‌هاي بتا در هيپرگليسمي مزمن (سميت گلوکزي)، مواجهه مزمن با اسيدهاي چرب غيراستريفيه (سميت ليپيدي)، استرس اکسيداتيو، التهاب و تشکيل آميلوئيد رخ مي‌دهد. بيماران دچار ديابت نوع دو معمولا دچار اختلال کارکرد سلول‌هاي آلفاي پانکراس هستند که باعث افزايش ( يا سرکوب نشدن) ترشح گلوکاگون در حضور هيپرگليسمي و احتمالا ترشح بعد از غذاي 1-GLP مي‌شود. نقش‌هايي نيز براي ملاتونين در کاهش ترشح انسولين از طريق گيرنده 1B ملاتونين و براي عوامل ترجمه و ژن‌هاي مربوط به چرخه شبانه‌روزي ترشح انسولين و تکثير سلول‌هاي جزيره‌اي و کارکرد هيپوتالاموس پيشنهاد شده است.

به دليل تغييرات پاتوفيزيولوژيک پيشرونده و متنوع مرتبط با ديابت نوع دو، در مراحل مختلف بيماري، ترکيبات دارويي با کارکردهاي متفاوتي براي تکميل مزاياي مربوط به اصلاح شيوه زندگي که مي‌تواند موثر و در عين حال حفظ آن دشوار باشد، مورد نياز است. با اين حال ترکيبات دارويي، محدوديت‌هاي چندي نيز دارند (جدول 1). قسمت عمده‌اي از بهبود اوليه حاصل در وضعيت قند خون به دليل تداوم اختلال کارکرد سلول‌هاي بتا، پايدار نمي‌ماند. علاوه بر اين، بسياري از اين درمان‌ها عوارض جانبي (از جمله هيپوگليسمي، افزايش وزن، اختلالات گوارشي، ادم محيطي و اثرات قلبي- عروقي بالقوه)، به همراه دارند. بنابراين لازم است درمان هاي جديدي ابداع شوند که باعث پايداري کنترل وضعيت قند، توقف يا معکوس کردن روند افت کارکرد سلول‌هاي بتا، کمک به کاهش وزن، بهبود عملکرد انسولين، جلوگيري از هيپوگليسمي و اعمال اثرات مطلوب بر بيماري‌هاي قلبي- عروقي شوند. در اين مقاله درمان‌هاي کاهنده گلوکز را که براي بيماران مبتلا به ديابت نوع دو ابداع شده‌اند، مرور خواهيم کرد. درمان‌هاي در حال ابداع کاهنده گلوکز را مي‌توان به دسته‌اي که کبد يا پانکراس را هدف مي‌گيرند، دسته‌اي که باعث افزايش عملکرد انسولين مي‌شوند، دسته‌اي که مستقل از انسولين عمل مي‌کنند، يا دسته‌اي که بر اجزاي سندرم متابوليک اثر دارند، طبقه‌بندي کرد. ضمنا جراحي متابوليک نيز به عنوان درمان بالقوه‌اي براي ديابت نوع دو در حال کسب محبوبيت است.

داروهايي که پانکراس را هدف مي‌گيرند، مي‌توانند مستقيما يا به طور غيرمستقيم روي سلول‌هاي بتا (که ترشح انسولين، پيتيد C و آميلين را بر عهده دارند)، سلول‌هاي آلفا (ترشح‌کننده گلوکاگون) يا سلول‌هاي دلتا (ترشح‌کننده سوماتواستاتين که به طور غالب باعث سرکوب ترشح گلوکاکون مي‌شود)، اثر ‌کنند.

از اوايل قرن بيستم، شواهد بيانگر آن بوده است که عوامل روده‌اي در پاسخ به مواد مغذي ترشح مي‌شوند تا کاهش گلوکز خون را تسريع کنند؛ اين عوامل در سال‌هاي دهه 1930 تحت عنوان انسولين‌افزاها نامگذاري شدند. پاسخ بيشتر انسولين به گلوکز تجويز شده از راه دهان در مقايسه با گلوکز تجويز شده از راه وريدي حاصل اثر همين عوامل انسولين‌افزا است؛ اين اثر انسولين‌افزاها احتمالا سبب بيش از 50 از ترشح مرتبط با غذاي انسولين در افراد سالم است. دو عامل انسولين‌افزاي اصلي شامل پپتيد انسولينوتروپيک وابسته به گلوکز (GIP) و 1-GLP هستند. غلظت 1-GLP غالبا در ديابت نوع دو کاهش مي‌يابد ولي قدرت بيولوژيک آن عمدتا باقي مي‌ماند و همين مساله 1-GLP را به هدف جالبي براي ابداع روش‌هاي درماني بدل ساخته است. 1-GLP که يک پلي‌پپتيد 30 اسيدآمينه‌اي مترشحه از سلول‌هاي L واقع در ايلئوم و کولون است، باعث تقويت ترشح وابسته به گلوکز انسولين و سرکوب گلوکاگون، کاهش تخليه معده و کاهش دريافت غذا با اثري طولاني‌مدت جهت کمک به کاهش وزن مي‌شود. در مطالعات حيواني (که البته در افراد مبتلا به ديابت نوع دو تاييد نشده است) 1-GLP باعث افزايش توده سلول‌هاي بتا و کاهش آپوتپوز آنها از طريق افزايش بيان چندين ژن کليدي مسئوول در تمايز سلول‌هاي بتا مي‌شود. نتايج مطالعات در حيوانات همچنين نشان مي‌دهد که 1-GLP مي‌تواند به طور مستقل باعث پيشبرد تجمع گليکوژن در کبد، افزايش جذب گلوکز و کاهش غلظت تري‌گليسريدها شود. 1-GLP همچنين فعاليت اينوتروپيک و کرونوتروپيک قلبي را افزايش مي‌دهد، شدت انفارکتوس ميوکارد را در موش‌هاي صحرايي کاهش مي‌دهد و کسر تخليه بطن چپ را بعد از انفارکتوس در افراد بهبود مي‌بخشد. مطالعات مربوط به اثرات قلبي- عروقي آنالوگ‌هاي 1-GLP در حال پيشرفت هستند، اگر چه اين مطالعات اکثرا بايد با ملزومات قانوني مربوط به ايمني داروها همراستا باشند.

تعميم نتايج کارآزمايي‌هاي غيرکور مربوط به اگزناتيد يکبار در هفته، کنترل پايدار قند و کاهش وزن را تا 2 سال نشان داده است. اگزناتيد فشار خون را کاهش داد و پروفايل ليپيدها را بهبود بخشيد. فورمولاسيون هفته‌اي يکبار، علايم گوارشي کمتري (خصوصا تهوع) ايجاد کرد ولي در مقايسه با فورمولاسيون دو بار در روز، واکنش‌هاي محل تزريق بيشتري را سبب شد. علايم گوارشي خفيف، خصوصا طي هفته‌هاي اول درمان در بيماراني که تاسپوگلوتيد و آلبيگلوتيد دريافت مي‌کردند، مشاهده شد. شواهد اوليه حاکي از آن است که شايد آنالوگ‌هاي هفته‌اي يکبار 1-GLP در مقايسه با فرآورده‌هايي که مستلزم تجويز روزانه هستند، تا حد بيشتري باعث بهبود رضايت‌مندي بيمار و کفيت زندگي شوند و اين مسائل مي‌توانند باعث بهبود پايبندي به درمان شوند.

ليناگليپتين و آلوگليپتين، که هر دو مهارکننده‌هاي 4-DPP هستند، در کارآزمايي‌هاي پيشرفته مرحله 3 در حال بررسي هستند. در يک کارآزمايي مرحله 2، ليناگليپتين، هنگامي که به مدت 12 روز تجويز شد، تا حد زيادي تحمل گلوکز خوراکي را بهبود بخشيد. ليناگليپتين به عنوان تنها دارو در بيماراني که هيچ درماني نگرفته بودند و کساني که متفورمين را تحمل نمي‌کردند، کنترل قند را بهبود بخشيد (ميانگين اصلاح HbA1C در حدود 6/0- بود) و ليناگليپتين در ترکيب با سولفونيل‌اوره‌ها يا متفورمين با افزايش خطر هيپوگليسمي همراه نبود (ميانگين اصلاح تفاوت HbA1C از ميزان پايه حدود
5/0- بود) و تنظيم دوز در اختلال کليوي نيز لازم نداشت. آلوگليپتين به عنوان تنها دارو يا در ترکيب با مت‌فورمين يا گلي‌بن‌کلاميد، در ديابت نوع دو، قند ناشتا را بهبود بخشيد و طي 26 هفته، غلظت HbA1C را کاهش داد (ميانگين اصلاح HbA1C از ميزان پايه 4/0- تا 6/0- بود) و با تحمل‌پذيري گوارشي خوب و بروز اندک هيپوگليسمي همراه بود. هنگامي که اين دارو با دوز بدون تغيير انسولين تجويز شد، بهبود کنترل قند را بدون افزايش هيپوگليسمي و بدون تشديد وزن‌گيري به همراه داشت. براي ديگر مهارکننده‌هاي 4-DPP که در مراحل اوليه توليد هستند (مانند ملوگليپتين و R1438)، ويژگي‌هاي مشابهي توصيف شده است. مهارکننده‌هاي 4–DPP در حال توليد، ظاهرا کارآيي مشابهي در کاهش گلوکز دارند ولي خواص فارماکوکينتيک متفاوتي دارند که مي‌تواند در زيرگروه‌هاي مختلف بيماران مفيد واقع شود (مثلا ليناگليپتين تقريبا به طور کامل توسط کبد متابوليزه و دفع مي‌شود و اين موضوع آن را به طور بالقوه در اختلال کليوي، سودمند مي‌سازد)

فسفريلاسيون گلوکز توسط گلوکوکيناز بعد از ورود به سلول‌هاي بتا، سرعت متابوليسم گلوکز و توليد ATP متعاقب آن را که باعث بسته شدن کانال‌هاي پتاسيم- ATP و شروع ترشح انسولين مي‌شود، تحت تاثير قرار مي‌دهد (شکل 2). جهت افزايش عمل گلوکوکيناز در سلول‌هاي بتا، چندين فعال کننده گلوکوکيناز نظير پيراگلياتين⁽¹⁾ و غيره توليد شده است. فعال‌کننده‌هاي گلوکوکيناز سبب افزايش غلظت انسولين و کاهش غلظت گلوکز در مدل‌هاي حيواني ديابت و بيماران دچار ديابت نوع دو شده‌اند. فعال‌کننده‌هاي گلوکوکيناز، مي‌توانند از طريق اثر بر متابوليسم کبدي گلوکز هم، باعث کاهش بيشتر غلظت گلوکز شوند. فعال سازي گلوکوکيناز با افزايش غلظت تري‌گليسريدها و خطر هيپوگليسمي همراه است.

چندين گيرنده جفت شده با پروتئين G، براي اسيدهاي چرب و مشتقات آن‌ها توسط سلول‌هاي بتا بيان مي‌شوند که از اين ميان گيرنده‌هاي جفت شده با G پروتئين 40، 119 و 120 حائز اهميت هستند. آگونسيت‌هاي صناعي فعال از راه خوراکي اين گيرنده‌ها، غلظت آدنوزين مونوفسفات حلقوي- (CAMP) سلول‌هاي بتا را افزايش مي‌دهند و موجب تقويت ترشح انسولين القا شده توسط گلوکز و بهبود تحمل گلوکز در مدل‌هاي حيواني مي‌شوند. همين گيرنده‌هاي جفت شده با G پروتئين در سلول‌هاي K و سلول‌هاي L روده‌اي بيان مي‌شوند و اثر رهاکننده انسولين بيشتري را از طريق انسولين‌افزاهاي GIP و 1–GLP باعث مي‌گردند.

اگر چه کاهش توده سلول‌هاي بتا در ديابت نوع دو گزارش شده است، هيچ درماني براي جلوگيري از اين کاهش مداوم توده سلول‌هاي بتاي داراي عملکرد وجود ندارد. بعد از پيوند سلول‌هاي جزيره‌اي در بيماران مبتلا به ديابت نوع يک، اگزناتيد مي‌تواند نياز به انسولين را کاهش دهد يا مدت عدم وابستگي به انسولين را افزايش دهد که اين موضوع حاکي از اثر مثبت آن بر کارکرد و بقاء پيوند است. نشان داده شده است ترکيباتي که استرس اکسيداتيو را کاهش مي‌دهند، موجب تقليل آپوپتوز سلول‌هاي بتا در جزيره‌هاي جدا شده از بيماران دچار ديابت نوع دو مي‌شوند. در مطالعات قبل از مرحله باليني، داروهاي ضدالتهابي نظير آنتاگونيست‌هاي گيرنده اينترلوکين 1 باعث بهبود ترشح انسولين، کاهش هيپرگليسمي، کاهش ارتشاح التهابي و فيبروز در جزيره‌ها و بهبود تشکيل عروق در جزيره‌ها شده‌اند و اين موضوع مطرح‌کننده اثر احتمالي بر بقا و توده سلول‌هاي بتا است.

بيماران مبتلا به ديابت نوع دو معمولا غلظت گلوکاگون ناشتاي بسيار بالا و اختلال سرکوب ترشح بعد از غذاي گلوکاگون دارند (يعني نسبت انسولين به گلوکاگون پايين). گلوکاگون، ساخت گليکوژن کبدي را سرکوب و گليکوژنوليز و گلوکونئوژنز را تحريک مي‌کند. بنابراين گلوکاگون بيش از اندازه، از مهار طبيعي برون‌ده گلوکز کبدي جلوگيري مي‌کند و در هيپرگليسمي ناشتا و بعد از غذا در ديابت نوع دو دخيل است. درمان‌هاي مبتني بر انسولين‌افزاها (آگونيست‌هاي 1-GLP و مهارکننده‌هاي 4- DPP) به شيوه‌اي وابسته به گلوکز، ترشح گلوکاگون را کاهش مي‌دهند (يعني تنها در ارتباط با هيپرگليسمي) و بدون اختلال در تنظيم متقابل هيپوگليسميک، سبب کاهش غلظت گلوکز بعد از غذا مي‌شوند.

يک مکانيسم ديگر براي مقابله با ترشح گلوکاگون مازاد، مهار گيرنده گلوکاگون يا سيگنال‌دهي آن بعد از اتصال به هورمون است. مدل‌هاي حيواني با جهش خنثي در گيرنده گلوکاگون يا کاهش بيان گيرنده با اليگونولکئوتيدهاي نامفهوم (antisense) کاهش قابل توجه گلوکز پايه و بهبود تحمل گلوکز را نشان مي‌دهند، اما امکان افزايش چشمگير گلوکاگون و هيپرپلازي سلول‌هاي آلفا نيز وجود دارد. آنتاگونيست‌هاي پپتيدي و غيرپپتيدي مختلف گيرنده گلوکاگون در مدل‌هاي حيواني مورد ارزيابي قرار گرفته‌اند، ولي شواهد اندکي در مورد کارآيي طولاني‌مدت آن‌ها وجود دارد. اگر اثر آنتاگونيست‌هاي گيرنده گلوکاگون پايدار نماند، احتمال بازگشت برون‌ده گلوکز کبدي وجود دارد. با اين حال حفظ خاصيت آنتاگونيستي گيرنده گلوکاگون مي‌تواند توانايي مقابله با هيپوگليسمي را کاهش دهد.

يک رويکرد احتمالي براي مقابله با هيپرگلوکاگونمي بازگشتي بعد از تجويز آنتاگونيست‌هاي گيرنده گلوکاگون، مهار ترشح گلوکاگون به کمک 1-GLP خواهد بود. پپتيدهاي هيبريدي ساخته شده‌اند که از يک توالي دست نخورده براي آگونيسم R 1-GLP و بخشي از توالي گلوکاگون تشکيل شده‌اند که بدون فعال‌سازي گيرنده گلوکاگون به آن اتصال مي‌يابد. يک مثال از اين دست، پپتيد داراي عمل دوگانه براي ديابت (DAPD) است. DAPD متصل به گليکول (پگيله) که براي عملکرد طولاني طراحي شده است، ترشح انسولين را افزايش داد، تحمل گلوکز را بهبود بخشيد و غلظت گلوکز را بعد از آزمون چالش با گلوکاگون در موش‌ها کاهش داد. با اين حال، اين ماده غلظت گلوکاگون را نيز افزايش داد، ولي تاثيري بر تحرک دستگاه گوارش، نداشت. يک پپتيد ديگر از خانواده پره‌پروگلوکاگون، اکسينتومدولين است که بعد از غذا توسط سلول‌هاي L به همراه 1-GLP ترشح مي‌شود. اکسينتومدولين، اگونيست R 1-GLP و نيز گيرنده گلوکاگون است. اين ماده در موش‌هاي صحرايي دچار چاقي القايي توسط رژيم غذايي، سبب کاهش وزن و کاهش دريافت غذا و گلوکز شده است. تجويز زيرجلدي آن به افراد چاق باعث کاهش دريافت غذا و افزايش مصرف انرژي و کاهش وزن شده است.

بسياري از بيماران دچار ديابت نوع دو به تلفيقي از دو يا تعداد بيشتري از داروهاي با عملکردهاي مختلف کاهنده قند خون نياز دارند. انسولين براي جبران نارسايي پيشرفته سلول‌هاي بتا به کار مي‌رود و ممکن است براي غلبه بر مقاومت شديد به انسولين نيز به کار گرفته شود. شکل 3، مسيرهاي اصلي را که هنگام اتصال انسولين به گيرنده آن شروع مي‌شوند، خلاصه کرده است. به منظور غلبه بر دشواري‌هاي ورود انسولين به بافت‌ها و درک ارزش فيزيولوژيک بالاتر بودن غلظت انسولين خون پورت در مقايسه با خون محيطي، رويکردهاي غيرپپتيدي تحويز شده از راه غيرخوراکي مورد ارزيابي قرار گرفته‌اند تا گيرنده انسولين يا واسطه اوليه سيگنال‌دهي بعد از گيرنده را فعال کنند. اين رويکردها دشوار هستند زيرا بسياري از اهداف بعد از گيرنده، بخشي از ديگر مسيرهاي تنظيمي نيز به شمار مي‌روند، که از جمله آن مي‌توان به مسيرهاي درگير در مرگ سلول و تمايز سلول اشاره کرد. بنابراين هر ماده بالقوه مقلد انسولين بايد حساس، اختصاصي، برگشت‌پذير و نسبي باشد تا از اختلال در سيگنال‌هاي مشترک با ديگر مسيرهاي سلولي اجتناب شود. در سال 1999 يک متابوليت غيرپپتيدي (دمتيل استريکينون، 783281-L) در کشت‌هاي قارچي موسوم به سودوماساريا⁽¹⁾ شناسايي شد که تيروزين‌کيناز گيرنده انسولين انساني را فعال مي‌نمود. اين مولکول هنگامي که به صورت خوراکي تجويز مي‌شد، غلظت قند خون را در مدل‌هاي جوندگان ديابتي کاهش مي‌داد. 783281-L به طور انتخابي روي زيرواحد بتاي گيرنده انسولين عمل مي‌کند بدون آن که جايگزين انسولين شود. اگر چه 783281-L به دليل وجود جزء هيدروکسي‌کينون در آن که هنگامي که در تماس با الکترون‌هاي پرانرژي قرار گيرد، توليد راديکال‌هاي آزاد را افزايش مي‌دهد، احتمالا براي مصرف در انسان مناسب نخواهد بود، اما مدرکي دال بر اين مدعا فراهم مي‌کند که ساخت يک آگونيست غيرپپتيدي گيرنده انسولين امکان‌پذير است. يک مشتق غيرکينوني 783281-L (410639-D) ساخته شده است که به شکل پرقدرتي گيرنده انسولين انساني را فعال مي‌کند و سميت سلولي آن 128 بار کمتر از 783281-L است.

عملکرد انسولين را مي‌توان با طولاني‌تر کردن فسفريلاسيون زيرواحد بتاي گيرنده انسولين بعد از اتصال انسولين به زيرواحد آلفا نيز تقويت کرد. دسته‌هاي مختلفي از ترکيبات نظير TLK16998 و واسطه‌هاي سيگنال‌دهي که توسط پپتيد C و عامل رشد شبه انسوليني-1 فعال مي‌شوند، مي‌توانند عملکرد انسولين را تقويت کنند. TLK16998 يک ملکول غيرپپتيدي است که انسولين را از گيرنده‌اش جدا نمي‌کند و اثري در غياب انسولين ندارد ولي در حضور انسولين، فسفريلاسيون زيرواحد بتا را افزايش مي‌دهد. مهارکننده‌هاي پروتئين تيروزين فسفاتاز 1B، دفسفريلاسيون زيرواحد بتا را کاهش مي‌دهند و به اين ترتيب عملکرد انسولين را تقويت مي‌کنند. اين مهارکننده‌ها، غلظت گلوکز را در يک مدل حيواني هيپرگليسمي کاهش مي‌دهند و ممکن است به کاهش وزن کمک کنند و کارکرد اندوتليال را بهبود بخشند. نمک‌هاي واناديوم نيز فعاليت فسفاتاز را کاهش مي‌دهند و اثرات انسولين را به اندازه کافي تقويت مي‌کنند تا کنترل قند در مدل‌هاي حيواني ديابت بهبود يابد، اگر چه محدوده درماني اين ماده باريک است. درمان مي‌تواند به صورت منقطع و طولاني‌مدت انجام شود و دورنماي استفاده از ترکيبات ارگانيک واناديوم به عنوان تقويت کننده‌هاي انسولين، غيرواقع‌گرايانه نيست.

مهارکننده‌هاي انتقال‌دهنده همزمان سديم- گلوکز (SGLT2)

کليه‌ها از طريق گلوکونئوژنز، مصرف گلوکز و بازجذب گلوکز، به هومئوستاز گلوکز کمک مي‌کنند. گلوکونئوژنز کليوي مي‌تواند 25-20 کل توليد گلوکز را در وضعيت ناشتا برعهده داشته باشد که اغلب آن بلافاصله توسط خود کليه‌ها مصرف مي‌شود. روزانه معمولا حدود 180 ليتر پلاسما از طريق کليه‌ها تصفيه مي‌شود که اگر ميانگين غلظت گلوکز پلاسما mg/dl 100 باشد، اين ميزان معادل 180 گرم گلوکز است. تمام اين گلوکز به طور معمول بازجذب مي‌شود که اين کار اکثرا توسط SGLT2 انجام مي‌شود.

در ديابت نوع دو، گلوکونئوژنز کليوي افزايش مي‌يابد و ممکن است بازجذب گلوکز کليوي به دليل تنظيم افزايشي ناقل SGLT2، افزايش پيدا کند. اگر چه در ديابت نوع دو، هيپرگليسمي غالبا از آستانه کليوي فراتر مي‌رود، مهار SGLT2 مي‌تواند گلوکوزوري را در حدي افزايش دهد که سبب کاهش هيپرگليسمي شود. از آنجا که مهار SGLT2 وابسته به انسولين است و در غلظت‌هاي پايين گلوکز توسط بازجذب گلوکز از طريق SGLT1 جبران مي‌شود، خطر بروز هيپوگليسمي پايين است. همچنين اثر گلوکوزوريک آن مي‌تواند به کاهش وزن کمک کند و شايد از طريق ديورز اسموتيک خفيف به کاهش فشار خون هم کمک کند. چندين مهارکننده SGLT2 از جمله داپاگليفلوزين (dapagliflozin) و کاناگليفلوزين (Canagliflozin) در دست توليد هستند. داپاگليفلوزين غلظت‌هاي HbA1C و گلوکز پلاسماي ناشتا و بعد از غذا و وزن بدن را با خطر ناچيز هيپوگليسمي، کاهش مي‌دهد. اين دارو را مي‌توان به تنهايي يا توام با داروهايي مثل انسولين مصرف کرد. اثر اين دارو بر کاهش وزن در بيماراني که طول مدت ديابت آنها طولاني‌تر بوده، چشمگيرتر است. داپاگليفلوزين در اغلب مطالعات با افزايش خطر عفونت‌هاي ادراري و تنفسي همراه بوده ولي اين عوارض نوعا خفيف بوده است و با مداخلات استاندارد تحت درمان قرار گرفته‌اند.

کبد با پاکسازي سريع گلوکز بعد از غذا از وريد پورت به هومئوستاز گلوکز کمک مي‌کند؛ هنگامي که گلوکز خون به کمتر از غلظت طبيعي برسد، گليکوژن آزاد و گلوکز توسط گلوکونئوژنز توليد مي‌شود. هنگامي که غلظت گلوکز خون افزايش مي‌يابد، برداشت گلوکز کبدي نيز به طور متناسب افزايش مي‌يابد و باعث تحريک گلوکوکيناز و ساخت گليکوژن مي‌شود. افزايش غلظت گلوکز خون به طور طبيعي، رهاسازي انسولين را افزايش و رهاسازي گلوکاگون را کاهش مي‌دهد و نسبت انسولين به گلوکاگون را افزايش مي‌دهد که اين مساله سبب غيرفعال سازي گليکوژن فسفريلاز (مهار گليکوژنوليز)، فعال سازي گليکوژن‌سنتتاز (فعال‌سازي ساخت گليکوژن) و افزايش غلظت فروکتوز 1و6 بيس‌فسفات مي‌گردد. اثر خالص اين وقايع، کاهش توليد کبدي گلوکز و افزايش ذخيره گلوکز در کبد به صورت گليکوژن است(شکل 4). حيوانات اصلاح شده ژنتيکي که فاقد گلوکوکيناز کافي هستند، دچار هيپرگليسمي مي‌شوند و طي چند روز مي‌ميرند، در حالي که حيواناتي که گلوکوکيناز را بيش از حد توليد مي‌کنند، بهبود تحمل گلوکز را نشان مي‌دهند. به همين ترتيب در انسان‌ها، جهش‌هايي که فعاليت گلوکوکيناز را کاهش مي‌دهند، باعث ديابت جوانان با شروع در بلوغ (هتروزيگوت) يا ديابت نوزادي دائمي (هوموزيگوت) مي‌شوند، در حالي که فعاليت بيش از حد گلوکوکيناز مي‌تواند سبب هيپوگليسمي شود. بنابراين فعال کننده‌هاي گلوکوکيناز، علاوه بر تحريک ترشح انسولين مي‌توانند ذخيره‌سازي گلوکز در کبد را افزايش دهند. اين اثرات تلفيقي، تحمل گلوکز را بهبود مي‌بخشند ولي براي اجتناب از هيپوگليسمي مستلزم احتياط هستند (شکل 2).

گلوکز 6-فسفاتاز، در مرحله نهايي گليکوژنوليز و گلوکونئوژنز، گلوکز 6-فسفات را به گلوکز تبديل مي‌کند (شکل 4). از اين رو، مهار اين آنزيم، برون‌ده گلوکز کبدي را کاهش مي‌دهد و غلظت گلوکز را پايين مي‌آورد. درمان‌هاي رايج مورد استفاده براي ديابت نظير مت‌فورمين و انسولين، مي‌توانند بيان گلوکز 6-فسفاتاز را کاهش دهند. در مطالعات حيواني، مهار گلوکز 6-فسفاتاز به سرعت موجب کاهش غلظت گلوکز خون شده است. با اين حال، چنين راهبردي دو محدوديت عمده دارد. اولا از آنجا که گلوکز 6-فسفاتاز مرحله نهايي گليکوژنوليز و گلوکونئوژنز را کاتاليز مي‌کند، مهار اين آنزيم مي‌تواند به دليل مهار پاسخ هورمون‌هاي تنظيم‌کننده متقابل که توسط گلوکاگون و کاته‌کول‌آمين‌ها آغاز مي‌شود، توسط اين آنزيم، هيپوگليسمي را تسريع کند. ثانيا تجمع گلوکز 6-فسفات ناشي از مهار گلوکز 6-فسفاتاز، در القاء ژن‌هاي چربي‌ساز که باعث استئاتوز کبدي مي‌شوند، نقش دارد.

فروکتوز 1و6-بيس‌فسفاتاز، هدف ديگري در مسير گلوکونئوژنز است (شکل 4). فعاليت اين آنزيم در مدل‌هاي حيواني ديابت و مقاومت به انسولين، افزايش يافته است و مهار اين آنزيم در موش‌هاي صحرايي ديابتي باعث مهار گلوکونئوژنز و کاهش غلظت گلوکز خون مي‌شود. مهار فروکتوز 1و6- بيس‌فسفاتاز بر خلاف مهار گلوکز 6- فسفاتاز، سبب القاء هيپوگليسمي نمي‌شود، زيرا افزايش همزمان گليکوژنوليز موجب افزايش غلظت گلوکز 6-فسفات نمي‌شود. لذا مهار فروکتوز 1و6- بيس‌فسفاتاز باعث استئاتوزکبدي نمي‌شود.

يک هدف ديگر، گليکوژن فسفريلاز است که توسط انسولين مهار و توسط گلوکاگون و ديگر هورمون‌هاي تنظيم‌کننده متقابل فعال مي‌شود. اين آنزيم گليکوژنوليز را تسريع مي‌کند و سبب افزايش برون‌ده گلوکز کبد مي‌شود. در مدل‌هاي حيواني ديابت يا مقاومت به انسولين، فعاليت کبدي گليکوژن فسفريلاز افزايش مي‌يابد؛ مهارکننده‌هايي که به اين آنزيم اتصال مي‌يابند و آن را غيرفعال مي‌کنند و در مدل‌هاي حيواني ديابت کاهش سطح گلوکز را موجب مي‌شوند.

GIP همانند 1-GLP ترشح وابسته به گلوکز انسولين را تقويت مي‌کند، اما برخلاف 1-GLP، رسوب چربي در آديپوسيت‌ها را تشديد مي‌کند، ترشح گلوکاگون را مهار نمي‌کند و اثر کمي بر دريافت غذا، سيري، تخليه معده يا وزن بدن دارد.

مطالعات روي مدل‌هاي حيواني ديابت نشان داده است که مهار عملکرد GIP سبب افزايش مصرف انرژي و کاهش رسوب چربي و سميت چربي مي‌شود. اين مهار اثر مطلوبي بر هومئوستاز گلوکز دارد، جذب گلوکز عضلاني را افزايش مي‌دهد، برون‌ده گلوکز کبدي را مي‌کاهد و کارکرد سلول‌هاي بتا را بهبود مي‌بخشد. بنابراين آنتاگونيست‌هاي گيرنده GIP، درمان‌هاي بالقوه‌اي براي بيماران مبتلا به ديابت نوع دو به شمار مي‌روند.

گيرنده‌هاي فعال پراکسي‌زوم- تکثيرکننده- فعال شده⁽¹⁾ (PPARs) با گيرنده رتينوئيد- X هتروديمرهايي را تشکيل مي‌دهند که ترجمه طيف وسيعي از ژن‌هاي موثر بر متابوليسم مواد مغذي و التهاب را تعديل مي‌کنند (شکل 5). آگونيست‌هاي PPAR-? (مانند پيوگليتازون)، حساسيت به انسولين را بهبود مي‌بخشند و درمان اثبات‌شده‌اي براي ديابت نوع دو هستند، در حالي که آگونيست‌هاي PPAR-? (فيبرات‌ها) براي ديس‌ليپيدمي، خصوصا غلظت‌هاي پايين HDL و بالاي تري‌گليسريد به کار مي‌روند. اثرات آگونيست‌هاي PPAR-? و PPAR-? هنگامي که توام با يکديگر استفاده شوند به طور کامل حفظ خواهند شد. بنابراين آگونيست‌هاي دوگانه PPAR -? و PPAR-? (گليتازارها) جهت حصول اثر تلفيقي بر گلوکز و ليپيدها ساخته شده‌اند. توليد آگونسيت‌هاي دوگانه قبلي نظير تساگليتازار (tesaglitazar) و موراگليتازار (muraglitazar) به دليل عوارض جانبي آنها متوقف شده است، ولي آلگليتازار (aleglitazar) (يک آگونسيت دوگانه جديدتر PPAR -? و PPAR-?) ظاهرا پروفايل عوارض جانبي بهتري دارد. تجويز آلگليتازار (900-300 ميکروگرم يک بار در روز براي 6 هفته) به بيماران مبتلا به ديابت نوع دو، باعث بهبود وابسته به دوز غلظت گلوکز ناشتا و بعد از غذا، کاهش مقاومت به انسولين و بهبود چربي‌ها شد.

بروموکريپتين يک آلکالوئيد ارگوت و آگونيست گيرنده D2 دوپامين است که از سال 1978 جهت درمان بيماران دچار پرولاکتينوما و بيماري پارکينسون موجود بوده است. اگر چه بروموکريپتين سريع‌رهش تنها از سال 2010 توسط اداره نظارت بر دارو و غذاي ايالات متحده (FDA) براي درمان ديابت نوع دو به عنوان مکملي براي اصلاح شيوه زندگي مورد تاييد قرار گرفته است، اما اثرات آن بر متغيرهاي مربوط به گلوکز از سال 1980 مشاهده شده بود. بروموکريپتين اثرات خود را بدون افزايش غلظت انسولين و احتمالا توسط تغيير فعاليت نورون‌هاي هيپوتالاموسي در جهت کاهش گلوکونئوژنز کبدي از طريق مسيري با واسطه واگ اعمال مي‌کند. در يک کارآزمايي تصادفي شده بر روي 3095 بيمار، بروموکريپتين سريع‌رهش (بعنوان تنها درمان يا در ترکيب با دو داروي کاهنده گلوکز خون از جمله انسولين) طي 52 هفته، خطر بيماري‌هاي قلبي- عروقي را در مقايسه با دارونما کاهش داد (نسبت خطر 60/0، فاصله اطمينان 95 برابر با 35/0 تا 96/0) بروموکريپتين در اروپا براي درمان ديابت نوع دو مجوز نگرفته است.

نقش جداکننده‌هاي اسيدهاي صفراوي براي درمان ديس‌ليپيدمي به خوبي اثبات شده است و اين داروها بيماري‌هاي قلبي- عروقي را کاهش مي‌دهند. اين داروها غلظت گلوکز را نيز در بيماران دچار ديابت نوع دو کاهش مي‌دهند. مکانيسم عمل اين داروها معلوم نيست ولي احتمالا با واسطه فعال‌سازي گيرنده‌هاي فارنزوئيد کبدي است. در سال 2009، FDA کولسولام (colesevelam) را براي بهبود کنترل قند در بيماران مبتلا به ديابت نوع دو به عنوان مکملي براي اصلاح شيوه زندگي، مورد تاييد قرار داد. کولسولام هنگامي که در ترکيب با مت‌فورمين، سولفونيل‌اوره‌ها يا انسولين به کار رفت، غلظت HbA1C را به ميزان 54/0-50/0 و بدون افزايش خطر هيپوگليسمي، کاهش داد. کولسولام، عليرغم اثر مطلوبي که بر غلظت کلسترول HDL و LDL دارد، غلظت تري‌گليسريدها را
22- 11 افزايش داد. کولسولام در اروپا براي درمان ديابت نوع دو مجوز نگرفته است.

ديابت نوع دو يک همه‌گيري به سرعت در حال رشد است که عوارض عروقي ناشي از آن مصيبت‌بار است. درمان‌هاي معمول کاهنده گلوکز (مثل مت‌فورمين، سولفونيل‌اوره‌ها، مگليتينيدها، آگونسيت‌هاي PPAR-?، مهارکننده‌هاي آلفا-گلوکوزيداز و انسولين) و درمان‌هاي مبتني بر انسولين‌افزاها (آنالوگ‌هاي 1-GLP و مهارکننده‌هاي 4-DPP) گزينه‌هايي فراهم آورده‌اند، ولي روشن نيست که آيا درمان‌هاي مبتني بر انسولين‌افزاها مي‌توانند جلوي پيشرفت بيماري را بگيرند يا خير. اهداف درماني جديد بالقوه‌اي شناسايي شده است و ترکيب‌هاي تازه‌اي در حال توليد هستند که موجب کاهش غلظت گلوکز خون با حداقل خطر هيپوگليسمي و افزايش وزن مي‌شوند و در عين حال احتمالا باعث حفظ توده سلول‌هاي بتا و افزايش کارآيي مي‌گردند. به علاوه برخي از درمان‌هاي جديدتر فرصت تجويز دوز هفته‌اي يک بار را فراهم مي‌کنند که اين امر مي‌تواند اثر مثبتي بر پذيرش بيماران، کيفيت زندگي و رضايت‌مندي بيمار داشته باشد. ترکيب اين درمان‌هاي جديد، جنبه‌هاي مختلف ماهيت چندعاملي ديابت نوع دو را هدف خواهد گرفت. به هر جهت داده‌هاي کافي در مورد بي‌خطري درمان‌هاي جديدتر در طولاني‌مدت وجود ندارد. لذا، انتخاب درمان بايد براساس هر فرد و مبتني بر تعادل خطرات- مزايا باشد و احتمال هيپوگليسمي واهداف غلظت HbA1C و وزني که لازم است در هر فرد به آن دست يافت، مدنظر قرار گيرند. عليرغم وجود همه اين درمان‌هاي جديد، احتمالا مت‌فورمين به دليل کارآيي، بي‌خطري در طولاني‌مدت و ويژگي‌هاي حفاظت‌کننده قلبي، همچنان درمان دارويي خط اول ثابت‌شده در بيماران مبتلا به ديابت نوع دو محسوب مي‌شود که اضافه وزن دارند.

منبع:

Tahrani AA et al. Management of Type 2 diabetes: new and future

derelopments in treatment. Lancet July 9, 2011; 378: 182-97.

منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۵۱۲، دکتر مهدی حیدری صفا