درمان بي‌خوابي مزمن
بي‌خوابي يک شکايت شايع است که مي‌تواند به صورت مستقل يا همراه با يک اختلال طبي (مثل درد) يا رواني (مثل افسردگي) ديگر بروز کند و البته در هر دو صورت هم نياز به درمان خاص خود دارد. از ميان گزينه‌هاي درماني مختلف، بهترين شواهد تجربي موجود از منفعت آگونيست‌هاي گيرنده بنزوديازپين (BzRAها) و درمان شناختي- رفتاري (CBT) حمايت مي‌کنند. BzRAها به سهولت قابل دسترسي و در درمان کوتاه‌مدت بي‌خوابي موثر هستند ولي شواهد مربوط به کارآمدي طولاني‌مدت آن‌ها اندک است؛ همچنين به طور کلي اکثر داروهاي خواب‌آور با عوارض جانبي احتمالي همراه هستند. CBT يک جايگزين موثر براي درمان بي‌خوابي مزمن به شمار مي‌آيد. اين روش وقت‌گيرتر از درمان دارويي است ولي باعث بهبود پايدار وضعيت خواب در طولاني‌مدت مي‌شود و پذيرش مناسبي از سوي بيماران دارد. با اين که CBT در اکثر شرايط باليني به سهولت قابل دسترسي نيست ولي دسترسي و ارايه آن با استفاده از روش‌هاي ابتکاري از قبيل مشاوره تلفني، گروه‌درماني و رويکردهاي خودياري (self- help) تسهيل مي‌شود. درمان ترکيبي با دارو و CBT مي‌تواند سبب بهينه‌سازي پيامدها گردد؛ هرچند که شواهد موجود براي راهنمايي پزشکان در تعيين بهترين روش ترکيب اين رويکردها، اندک هستند.
مقدمه
بي‌خوابي شايع‌ترين اختلال خواب است و بخش‌هاي عمده‌اي از جمعيت را به صورت وضعيتي، راجعه يا پايدار درگير مي‌کند. بي‌خوابي بار عظيمي را هم بر بيماران و هم بر نظام مراقبت سلامت وارد مي‌سازد و شواهد فراواني از تاثير آن بر کيفيت زندگي و حيطه‌هاي رواني، شغلي و اقتصادي وجود دارد. به دليل وجود موانعي بر سر راه ارزيابي و درمان بي‌خوابي، اين مشکل اغلب تشخيص داده نمي‌شود و در نتيجه بدون درمان باقي مي‌ماند.
تقريبا 25% بزرگسالان از وضعيت خواب خود ناراضي هستند، 15%-10% علايم بي‌خوابي را همراه با پيامدهاي آن در طول روز ذکر مي‌‌نمايند و 10%-6% معيارهاي يک اختلال بي‌خوابي را پر مي‌کنند. بي‌خوابي يکي از شايع‌ترين شکايت‌ها در شرايط مراقبت‌هاي اوليه است. اين شکايت با افزايش سن افزايش مي‌يابد و در زنان شيوعي دو برابر مردان دارد.
درمان شناختي- رفتاري (CBT)
CBT در درمان بي‌خوابي يک مداخله چندروشي کوتاه‌مدت و متمرکز بر خواب است که انواع اقدامات رواني و رفتاري از قبيل محدوديت خواب، کنترل محرک‌ها، آسوده‌سازي، راهبردهاي شناختي و آموزش بهداشت خواب را شامل مي‌شود (کادر 1). اين درمان‌ها را به صورت منفرد نيز مي‌توان به کار برد ولي استفاده از يک رويکرد ترکيبي ارجح است زيرا مي‌تواند به ابعاد مختلف بي‌خوابي رسيدگي کند. رايج‌ترين رويکرد عبارت است از يک جزء رفتاري (کنترل محرک‌ها، محدوديت خواب و آسوده‌سازي) به علاوه يک جزء شناختي و يک جزء آموزشي (بهداشت خواب). هدف از CBT تغيير عوامل پايدارکنندة بي‌خوابي است؛ از جمله عوامل رفتاري (برنامه‌هاي نامنظم و عادات نامناسب خواب)، عوامل رواني (انتظارات غير واقعي، نگراني و باورهاي زيان‌بخش) و عوامل فيزيولوژيک (تنش‌هاي جسمي و روحي و برانگيختگي بيش از حد). انديکاسيون‌هاي اصلي CBT عبارتند از: بي‌خوابي پايدار اوليه يا همراه با بيماري‌هاي ديگر، و بي‌خوابي در جوانان يا سالمندان. توصيه مي‌شود که در مورد روش محروميت از خواب احتياط شود زيرا مي‌تواند به خواب‌آلودگي در طي روز يا تشديد مانيا در مبتلايان به اختلال دوقطبي منجر گردد. در صورت وجود شواهد خواب‌آلودگي در طي روز بايد به فرد هشدار داده شود که از رانندگي يا کار با ماشين‌آلات خطرناک بپرهيزد.
CBT معمولا به صورت 6-4 جلسه درمان به فواصل هفتگي ارايه مي‌شود ولي تعداد ويزيت‌هاي پيگيري ممکن است بر حسب شدت بي‌خوابي، بيماري‌هاي همراه و انگيزه بيمار متغير باشد. انواع حاد يا خفيف‌تر بي‌خوابي ممکن است به زمان کمتري نياز داشته و در درمانگاه‌هاي مراقبت‌هاي اوليه قابل درمان باشند ولي انواع پيچيده‌تر آن احتمالا به درمان توسط متخصصان طب خواب رفتاري نياز خواهند داشت. پذيرش بيماران نسبت به CBT عموما خوب است.
درمان دارويي
از داروهاي مختلفي براي درمان بي‌خوابي استفاده مي‌شود؛ از جمله داروهاي بدون نسخه (آنتي‌هيستامين‌ها، ملاتونين و ترکيبات گياهي)، داروهاي خواب‌آور نيازمند نسخه (BzRAها، داروهاي اصلاح‌کننده ريتم شبانه‌روزي [کرونوبيوتيک‌ها] و داکسپين هيدروکلريد با دوز پايين) و ساير داروهاي نيازمند نسخه فاقد انديکاسيون اختصاصي براي بي‌خوابي (ضد افسردگي‌ها، آنتي‌سايکوتيک‌ها و داروهاي ضد تشنج) (جدول 1).
در مورد کارآمدي داروهاي تاييدنشده توسط FDA براي بهبود خواب، داده‌هاي ناچيزي وجود دارد. همچنين در مورد هيچ کدام از داروهاي نيازمند نسخه، شواهدي مبني بر بهبود کارکردهاي روزانه يا پيامدهاي طبي وجود ندارد يا اندک است. به علاوه، تمامي داروهاي مصرفي براي بهبود خواب به صورت بالقوه مي‌توانند باعث ايجاد عوارض جانبي شوند که بعضي از اين عوارض- خصوصا در سالمندان- شديد هستند.
داروهاي بدون نسخه
آنتي‌هيستامين‌هاي مورد استفاده به عنوان خواب‌آور عبارتند از ديفن‌هيدرامين يا دوکسيلامين (doxylamine) سوکسينات که غالبا با داروهاي مسکن از قبيل استامينوفن يا ايبوپروفن ترکيب مي‌شوند. آنتي‌هيستامين‌ها مي‌توانند خواب‌آلودگي ايجاد کنند ولي داده‌هاي چنداني درباره کارآمدي آن‌ها در درمان بي‌خوابي موجود نيست. عوارض جانبي اين داروها عبارتند از: بي‌قراري، اثرات کولينرژيک (مثل خشکي دهان و احتباس ادراري) و تشديد سندرم پاي بي‌قرار. نسبت به اين داروها ممکن است تحمل ايجاد شود و قطع ناگهاني آن‌ها هم مي‌تواند به بازگشت بي‌خوابي منجر گردد.
ملاتونين هورموني است که توسط غده پينه‌آل توليد مي‌شود و در تقويت ريتم شبانه‌روزي و فصلي نقش دارد. در ايالات متحده ملاتونين صناعي به عنوان يک مکمل غذايي فروخته مي‌شود اما در بعضي از کشورها تهيه آن نيازمند نسخه است. نتايج مطالعات روي کارآمدي ملاتونين به عنوان يک داروي خواب‌آور متناقض بوده است و يافته‌هاي يک فرابررسي نشان مي‌دهد که اين دارو زمان نهفتگي خواب را فقط به ميزان 2/7 دقيقه کاهش مي‌دهد. برخي از شواهد از مصرف ملاتونين صناعي براي بي‌خوابي مرتبط با اختلالات ريتم شبانه‌روزي از قبيل تاخير فاز خواب و اختلال خواب ناشي از کار شيفتي، حمايت مي‌کنند. اين دارو مي‌تواند با اين عوارض جانبي همراه باشد: خواب‌آلودگي، گيجي، سردرد، تهوع و کابوس شبانه.
طيف وسيعي از ترکيبات گياهي براي بي‌خوابي به کار مي‌روند که شايع‌ترين آن‌ها سنبل‌الطيب (valerian) است. سنبل‌الطيب به گيرنده‌هاي نوع A اسيد گاما آمينو بوتيريک (GABA) متصل مي‌شود و پاسخ به GABA را بهبود مي‌بخشد. نتايج يک فرابررسي روي سنبل‌الطيب بهبود غير عيني کيفيت خواب را نشان داده ولي ثابت نشده که بهبودي در متغيرهاي کمّي خواب ايجاد کرده باشد. عوارض جانبي سنبل‌الطيب عبارتند از خواب‌آلودگي، گيجي و واکنش‌هاي آلرژيک.
داروهاي خواب‌آور
اکثر داروهاي خواب‌آور نيازمند نسخه به عنوان آگونيست‌هاي گيرنده بنزوديازپين عمل مي‌کنند که خود اين داروها شامل چند بنزوديازپين و BzRAهاي داراي ساختار متفاوت هستند (جدول 1). اين داروها با اتصال به گيرنده GABA-A عمل مي‌کنند و در بهبود شروع خواب موثر هستند. داروهاي خواب‌آور داراي نيمه عمر کوتاه (مثل تريازولام، زالپلون و زولپيدم)، عمدتا زمان نهفتگي تا شروع خواب را کاهش مي‌دهند. زالپلون به دليل نيمه عمر بسيار کوتاه، حتي در صورت بيدار شدن در نيمه‌هاي شب نيز (جهت شروع مجدد خواب) قابل استفاده است- بدون آن که اثرات قابل ملاحظه‌اي در طول روز داشته باشد. در مقابل، در صورت مصرف يک دوز زولپيدم در نيمه‌هاي شب، احتمال باقي ماندن اثرات تا روز بعد بيشتر است. داروهاي داراي نيمه عمر طولاني‌تر در کاهش شب‌بيداري‌هاي حين ساعات خواب موثرند ولي به خصوص در صورت مصرف شبانه منظم، مي‌توانند به خماري و اختلالات حين روز منجر شوند. عوارض جانبي اين داروها عبارتند از: آرام‌بخشي، اختلال شناختي، ناهماهنگي حرکتي، آتاکسي، گيجي و ناراحتي گوارشي. مصرف طولاني اين داروها در بعضي افراد مي‌تواند به وابستگي يا سوء مصرف منجر گردد. قطع ناگهاني اين داروها مي‌تواند باعث بازگشت گذراي بي‌خوابي شود که ممکن است از اختلال بي‌خوابي اوليه شديدتر باشد. اين عوارض جانبي در صورت مصرف بنزوديازپين‌ها احتمالا شديدتر از BzRAهاي جديدتر هستند.
داروهاي کرونوبيوتيک براي بي‌خوابي عبارتند از ملاتونين طولاني‌رهش و راملتئون. ملاتونين طولاني‌رهش براي بزرگسالان 55 ساله يا بيشتر مبتلا به کيفيت نامناسب خواب انديکاسيون دارد. راملتئون يک آگونيست گيرنده ملاتونين است که ميزان نهفتگي تا شروع خواب را کاهش مي‌دهد ولي باعث افزايش کل زمان خواب نمي‌شود. احتمال سوء مصرف قابل اثبات در مورد اين دارو وجود ندارد؛ به نظر نمي‌رسد که اين دارو باعث اختلالي در روز بعد شود؛ و بر خلاف بنزوديازپين‌ها و BzRAها قطع آن باعث بازگشت بي‌خوابي نمي‌گردد. راملتئون ممکن است در دوزهاي کمتر به بهبود ريتم شبانه‌روزي منجر شود ولي داراي انديکاسيون اختصاصي براي اين منظور نيست.
در صورت مصرف داروهاي خواب‌آور عوارض جانبي نادر ولي بالقوه جدي نيز ممکن است رخ بدهد از جمله رفتارهاي غير طبيعي مرتبط با خواب (به عنوان مثال خوردن، رانندگي يا فعاليت جنسي حين خواب) و واکنش‌هاي آلرژيک شديد. احتمال رفتارهاي غير طبيعي حين خواب در صورت مصرف داروهاي خواب‌آور با دوز بالاتر يا همراه با الکل يا ساير داروهاي آرام‌بخش، افزايش مي‌يابد. يک نگراني در سالمندان، افزايش خطر زمين خوردن همراه با مصرف داروهاي خواب‌آور است ولي شواهد نشان مي‌دهند که هم بي‌خوابي و هم مصرف اين داروها با افزايش خطر زمين خوردن در سالمندان همراهي دارند.
يک مساله مهم در مورد مصرف داروهاي خواب‌آور براي بي‌خوابي مزمن، طول مدت درمان است. بي‌خوابي مشکلي است که اغلب سال‌ها يا حتي دهه‌ها طول مي‌کشد ولي کارآزمايي‌هاي تصادفي‌شده شاهددار طولاني‌مدت نسبتا اندکي در مورد آن انجام شده است. نتايج مطالعات روي مصرف ازوپيکلون براي مدت 6 ماه در بزرگسالان و 12 هفته در سالمندان نشان‌دهنده استمرار کارآمدي دارو بدون بازگشت بي‌خوابي بود. نتايج يک مطالعه 24 هفته‌اي روي زولپيدم گسترده‌رهش نيز کارآمدي طولاني‌مدت را نشان داد بدون آن که شواهدي مبني بر بازگشت بي‌خوابي يا ايجاد تحمل معني‌دار از نظر آماري وجود داشته باشد. در يک کارآزمايي 6 ماهه روي بزرگسالان مبتلا به بي‌خوابي مزمن، راملتئون به صورتي پايدار زمان نهفتگي تا شروع خواب را کاهش داد و شواهدي مبني بر ايجاد تحمل، بازگشت بي‌خوابي يا باقي ماندن اثرات تا روز بعد وجود نداشت.
اکثر مطالعات در مورد کارآمدي داروهاي خواب‌آور در مبتلايان به بي‌خوابي اوليه انجام شده‌اند ولي کارآزمايي‌هاي باليني در مورد بي‌خوابي همراه با بيماري‌هاي ديگر عمدتا به ارزيابي بعضي داروهاي جديدتر پرداخته‌اند. مصرف ازوپيکلون به همراه مهارکننده‌هاي انتخابي بازجذب سروتونين (SSRIها) در بيماران مبتلا به افسردگي ماژور (تحت درمان با فلوکستين) يا اختلال اضطرابي فراگير (تحت درمان با اسيتالوپرام) باعث بهبود بي‌خوابي مي‌شود؛ همچنين به نظر مي‌رسد که در مصرف‌کنندگان ازوپيکلون علاوه بر SSRI در مقايسه با SSRI به اضافه دارونما، علايم افسردگي و اضطراب سريع‌تر برطرف مي‌گردند. يک کارآزمايي روي زولپيدم گسترده‌رهش به علاوه اسيتالوپرام در مقايسه با اسيتالوپرام به علاوه دارونما، نشان‌دهنده بهبود معني‌دار بي‌خوابي هم از نظر آماري و هم از نظر باليني بود ولي زولپيدم اثر اضافي در کاهش علايم اضطرابي نداشت. به نظر مي‌رسد که داروهاي خواب‌آور علايم بي‌خوابي را در مبتلايان به درد مزمن کاهش مي‌دهند ولي اثر پايداري در کاهش درد ندارند.
ساير داروهاي نيازمند نسخه
داروهاي ضد افسردگي داراي اثرات آرام‌بخش، جزء شايع‌ترين داروهاي تجويزشده براي بي‌خوابي هستند ولي عموما داده‌هاي چنداني در مورد کارآمدي آن‌ها وجود ندارد. داروهاي ضد افسردگي براي القاي خواب معمولا با دوزهايي بسيار کمتر از دوز ضد افسردگي تجويز مي‌شوند. در بيماران مبتلا به بي‌خوابي و افسردگي ماژور تجويز يک ضد‌افسردگي آرام‌بخش (چه با دوز درماني و چه با دوز پايين در ترکيب با يک داروي ضد افسردگي ديگر) ممکن است موثر باشد. همچنين براي بيماران داراي سابقه سوء مصرف مواد يا ساير کنتراانديکاسيون‌هاي تجويز داروهاي کنترل‌شده (مثل بنزوديازپين‌ها)، مي‌توان از داروهاي ضد افسردگي استفاده کرد.
داروهاي ضد افسردگي تجويزشده براي بي‌خوابي عبارتند از: ترازودون هيدروکلريد، ميرتازاپين، ضد افسردگي‌هاي حلقه‌اي از قبيل داکسپين، و آگوملاتين. اين داروها مي‌توانند سبب بهبود خواب در صورت همراهي با افسردگي شوند و در مبتلايان به بي‌خوابي اوليه نيز مي‌توانند اثراتي در بهبود خواب داشته باشند- هرچند که در اين مورد داده‌هاي اندکي در دست است. آگوملاتين يک آگونيست گيرنده ملاتونين است و لذا در مبتلايان به بي‌خوابي همراه با اختلالات ريتم شبانه‌روزي مي‌تواند مفيد باشد. در فرابررسي انجام‌شده توسط بوسمي (Buscemi) و همکاران، زمان نهفتگي خواب چه با اندازه‌گيري‌هاي عيني و چه گزارش‌شده توسط خود فرد با مصرف ضد افسردگي‌ها کاهش يافت هرچند که اين بهبود نسبت به داروهاي خواب‌آور کمتر بود.
چندين مطالعه به ارزيابي کارآمدي دوزهاي بسيار پايين داکسپين (تا 6 ميلي‌گرم) براي درمان بي‌خوابي پرداخته‌اند. داکسپين همچنين با دوزهايي بسيار کمتر از دوز مورد نياز براي اثرات ضد افسردگي، به عنوان يکي از قوي‌ترين آنتي‌هيستامين‌هاي موجود مطرح است. داکسپين بدون آن که عوارض جانبي معني‌داري نسبت به دارونما داشته باشد، با اثرات زير همراه بوده است: کاهش شب‌بيداري‌هاي پس از شروع خواب به تاييد پلي‌سومنوگرافي، بهبود زمان کلي و کارايي خواب، و کاهش زمان نهفتگي تا شروع خواب به گزارش خود بيماران. اداره نظارت بر غذا و داروي ايالات متحده (FDA) داکسپين با دوز پايين را براي انديکاسيون بي‌خوابي مورد تاييد قرار داده است.
احتمال سوء مصرف در مورد داروهاي ضد افسردگي وجود ندارد ولي اين داروها مي‌توانند عوارض جانبي مهمي از قبيل افزايش وزن، افزايش افکار خودکشي، هيپومانيا يا مانيا در مبتلايان به اختلال دوقطبي، سميت قلبي و افت وضعيتي فشار خون داشته باشند. اثرات محروميت از داروهاي سرکوبگر خواب REM (مثل ضد افسردگي‌هاي سه‌حلقه‌اي) عبارتند از بازگشت خواب REM همراه با رويا ديدن بيش از حد و احتمالا بازگشت بي‌خوابي. ساير اثرات اين داروها روي خواب شامل اين موارد است: تشديد احتمالي سندرم پاي بي‌قرار يا بروز اختلالات رفتاري خواب REM که در آن‌ها بيمار طي خواب REM آتونيک نمي‌ماند و روياهاي خود را عملي مي‌کند.
برخي داروهاي ضد تشنج خصوصا آن‌هايي که بر انتقال عصبي GABA موثر هستند، به دليل اثرات بالقوه خود در بهبود خواب مورد استفاده قرار گرفته‌اند. تياگابين هيدروکلريد و پره‌گابالين که مرحله امواج آهسته خواب را افزايش مي‌دهند، مي‌توانند براي بي‌خوابي مفيد باشند زيرا اين اختلال غالبا با نقص مرحله امواج آهسته خواب همراه است. نتايج حاصل از مطالعات روي تياگابين در مبتلايان به بي‌خوابي اوليه اثرات پايدار اين دارو را در افزايش مرحله امواج آهسته خواب، کاهش شب‌بيداري پس از شروع خواب و کاهش زمان نهفتگي تا شروع خواب، نشان مي‌دهند. گزارش شده که پره‌گابالين در مبتلايان به بي‌خوابي همراه با اضطراب فراگير، هم بي‌خوابي و هم اضطراب را کاهش مي‌دهد و در مبتلايان به فيبروميالژي نيز باعث کاهش بي‌خوابي و درد مي‌شود. عوارض جانبي اين داروها مي‌تواند شامل افزايش وزن، خواب‌آلودگي در طي روز، گيجي و اختلال شناختي باشد.
آنتي‌سايکوتيک‌هاي آتيپيک خصوصا اولانزاپين و کوئتياپين نيز براي درمان بي‌خوابي مزمن به کار مي‌روند. اکثر اين داروها باعث افزايش زمان کلي خواب، افزايش کارايي خواب يا هر دو مي‌شوند. اثرات خواب‌آور اين داروها ممکن است با بلوک گيرنده‌هاي 5-HT2C و هيستامين مرتبط باشد. اين داروها مي‌توانند عوارض جانبي جدي داشته باشند از جمله افزايش وزن قابل ملاحظه، اختلال تنظيم ليپيدها و گلوکز، و حتي افزايش مرگ‌ومير خصوصا در سالمندان. اين داروها مي‌توانند سندرم پاي بي‌قرار را تشديد کنند و احتمالا ميزان پاراسومنياها از قبيل راه رفتن در خواب و خوردن حين خواب را نيز افزايش مي‌دهند.
انتخاب دارو
انتخاب دارو براي درمان بي‌خوابي بايد بر اساس مشخصات فارماکولوژيک دارو (جدول 1) و عوامل باليني مرتبط با بيمار (کادر 2) صورت گيرد. داروهايي که زمان رسيدن آن‌ها به حداکثر سطح خوني (tmax) کوتاه‌تر است، احتمالا شروع اثر سريع‌تري دارند و به شروع خواب کمک مي‌کنند. در مقابل، داروهايي که نيمه عمر (½ t) طولاني‌تري دارند، مي‌توانند باعث حفظ بهتر خواب شوند ولي احتمال خماري طي روز در صورت مصرف آن‌ها بيشتر است. مکانيسم عمل هر دارو به توضيح عوارض جانبي آن کمک مي‌کند. در صورت شناخت و درک بهتر مکانيسم‌هاي زمينه‌اي اختلالات خواب، انتخاب دارو بهتر صورت خواهد گرفت (مثلا بي‌خوابي ناشي از اختلال ريتم شبانه‌روزي به داروهايي پاسخ مي‌دهد که بتوانند ساعت شبانه‌روزي فرد را تنظيم کنند).
آن دسته از عوامل مرتبط با بيمار که بر انتخاب دارو تاثير مي‌گذارند، عبارتند از: ماهيت علايم بي‌خوابي (مشکل در شروع خواب يا حفظ خواب)، سن (براي سالمندان ممکن است نياز به کاهش دوز باشد)، پاسخ به درمان‌هاي قبلي، و هزينه. بيماران ممکن است دچار مشکلاتي باشند که بعضي از انتخاب‌هاي دارويي براي آن‌ها کنتراانديکه باشد (مثلا بنزوديازپين‌ها براي مبتلايان به موارد شديد آپنه خواب يا بيماري‌هاي ريوي) يا مشکلاتي داشته باشند که که يک درمان غير خط اول را براي آن‌ها مطلوب‌تر سازد (مثلا يک ضد افسردگي خواب‌آور براي مبتلايان به افسردگي ماژور). ساير داروهاي در حال مصرف توسط بيمار ممکن است باعث شوند که بعضي داروها را نتوان همزمان با آن‌ها تجويز کرد (مثلا راملتئون نبايد به افراد در حال مصرف فلووکسامين تجويز شود).
مدت درمان و تعداد دوزها به وضعيت باليني بيمار بستگي دارد. يک ماه پس از شروع يک داروي خواب‌آور بيماران بايد تحت ارزيابي مجدد قرار گيرند و سپس، اين ارزيابي‌ها از نظر استمرار اثربخشي و عوارض جانبي احتمالي، بايد حداقل هر 6 ماه تکرار شوند. به طور کلي داروهاي خواب‌آور را بايد با کمترين دوز موثر مصرف کرد و به صورت دوره‌اي با تلاش براي قطع دارو، لزوم ادامه مصرف آن‌ها را بايد بررسي نمود. با اين حال، ممکن است بعضي از بيماران به درمان درازمدت با داروهاي خواب‌آور نياز داشته باشند و از چنين درماني سود ببرند- بدون آن که به عوارض جانبي قابل ملاحظه‌اي دچار شوند. بعضي از بيماران ممکن است به دوزهاي مجدد طي شب نياز داشته باشند ولي در موارد بي‌خوابي دوره‌اي استفاده از دوزهاي متناوب ممکن است کفايت کند و حتي خطر ايجاد تحمل يا خواب‌آلودگي طي روز ناشي از افزايش سطح داروهاي طولاني‌اثر را کاهش دهد.
ترکيب CBT و درمان دارويي
CBT و درمان دارويي مي‌توانند نقش‌هاي مکملي را در درمان بي‌خوابي ايفا کنند. به عنوان مثال، هيچ درمان منفردي براي تمامي انواع بي‌خوابي موثر نيست و توسط تمامي بيماران پذيرفته نمي‌شود و حتي در موارد پاسخ به درمان هم، مشکل فقط در عده کمي از بيماران به طور کامل فروکش مي‌کند. رويکردهاي ترکيبي با بهره بردن از مزاياي هر دو روش (اثرات قدرتمند و فوري داروهاي خواب‌آور و اثرات پايدارتر مداخلات رفتاري)، مي‌توانند به بهينه‌سازي پيامدها منجر شوند. مقايسه ميزان اثرات اين دو روش درماني در فرابررسي‌ها نشانگر آن است که CBT از نظر متغيرهاي زمان نهفتگي تا شروع خواب و کيفيت خواب اندکي برتر است در حالي که درمان دارويي (BzRAها) با پيامد مطلوب‌تري از نظر زمان کلي خواب همراهي دارد.
يافته‌هاي حاصل از مطالعاتي که به مقايسه مستقيم اثرات CBT و درمان دارويي در بي‌خوابي پرداخته‌اند، نشان مي‌دهد که اين دو درمان در کوتاه‌مدت موثر هستند: داروها اثرات سريع‌تري را در مرحله حاد درمان (هفته اول) ايجاد مي‌کنند در حالي که اثربخشي اين دو روش در کوتاه‌مدت (8-4 هفته) برابر است. بيماران دريافت‌کننده CBT پيشرفت‌هاي خود را با گذشت زمان حفظ مي‌کنند در حالي که موارد تحت درمان دارويي به تنهايي، پس از قطع دارو تمايل به عود دارند. مداخلات ترکيبي در مقايسه با روش‌هاي منفرد در درمان اوليه منفعتي کمي بيشتر دارند ولي اين منفعت در همه موارد با گذشت زمان حفظ نمي‌شود. اثرات درازمدت مبهم‌تر هستند: برخي مطالعات ايجاد منافع پايدارتر را با مداخلات ترکيبي در مقايسه با درمان دارويي به تنهايي نشان مي‌دهند در حالي که در ساير مطالعات تفاوت‌هاي بيشتري در مورد پيامدهاي درازمدت بيماران وجود دارد.
تاکنون دو مطالعه به بررسي اثر درمان‌هاي متوالي پرداخته‌اند. در يک مطالعه کوچک، بهترين پيامد زماني به دست آمد که ابتدا CBT ارايه گرديد- خواه به تنهايي و خواه به همراه درمان دارويي. در يک مطالعه بزرگ‌تر روي 160 بيمار مبتلا به بي‌خوابي پايدار، از يک رويکرد درمان دومرحله‌اي براي بررسي منفعت اضافي افزودن دارو به CBT و اثر درمان‌هاي نگهدارنده مختلف بر پيامدهاي درازمدت، استفاده شد. در اين مطالعه پس از دوره 6 هفته‌اي درمان حاد، استفاده از CBT به تنهايي يا همراه با درمان دارويي باعث ميزان‌هاي مشابهي از پاسخ به درمان (60% در مقابل 61%) و فروکش بيماري (39% در مقابل 44%) گرديد. پس از ادامه درمان تا 6 ماه، ميزان بالاتري از فروکش در صورت درمان ترکيبي نسبت به CBT به تنهايي (57% در مقابل 45%) گزارش شد و اين ميزان بيشتر فروکش طي پيگيري‌هاي بعدي تا 24 ماه پايدار ماند. از ميان بيماراني که در ابتدا تحت درمان ترکيبي قرار گرفتند، آن‌هايي که در طي ادامه درمان، دارودرماني را قطع کردند ولي CBT را ادامه دادند، نسبت به کساني که دارو را به صورت متناوب ادامه دادند، پيامدهاي درازمدت بهتري داشتند. اين يافته نشان مي‌دهد که دارودرماني در ابتدا منافع اضافه‌اي دارد ولي پس از آن، بهترين گزينه آن است که دريافت CBT ادامه يابد ولي درمان دارويي قطع شود.
يک توجيه احتمالي براي اين يافته‌ها آن است که غالبا براي حفظ بهبود خواب به تغييرات رفتاري و نگرشي نياز است. انتساب منافع درماني به داروهاي خواب‌آور به تنهايي و بدون در نظر گرفتن مهارت‌هاي خودتدبيري، مي‌تواند بيمار را در معرض خطر بيشتر از نظر عود بي‌خوابي پس از قطع درمان دارويي قرار دهد. دسترسي به دارو مي‌تواند باعث تضعيف تلاش‌ها و انگيزه‌هاي بيمار براي تغييرات رفتاري شود. به منظور ارزيابي اثرات درمان ترکيبي و بررسي بهترين روش‌ها براي ادغام آن‌ها به پژوهش‌هاي بيشتري نياز است.
نتيجه‌گيري
بي‌خوابي يک مشکل شايع و پرهزينه از منظر سلامت عمومي است. اين مشکل با اثرات درازمدت قابل ملاحظه‌اي بر کارکرد رواني، شغلي و جسمي افراد همراهي دارد. علي‌رغم پيشرفت‌هاي حاصل در زمينه تشخيص و درمان بي‌خوابي، اين مشکل هنوز هم کمتر از حد تشخيص داده مي‌شود و غالبا بدون درمان مي‌ماند. بي‌خوابي اغلب با يک اختلال رواني يا طبي ديگر همراه است ولي معمولا به درمان جداگانه نياز دارد. شواهد کافي حاصل از کارآزمايي‌هاي باليني براي حمايت از کاربرد دو گزينه (CBT و داروهاي خواب‌آور تاييدشده) در درمان بي‌خوابي در دست است. با وجود اين، تمامي بيماران به اين مداخلات پاسخ نمي‌دهند. يکي از چالش‌هاي مهم آتي، نياز به الگوريتم‌هاي درماني رواشده‌‌اي است که به فنوتيپ‌هاي بي‌خوابي و ترجيحات بيماران توجه کنند و درمان‌هاي خط دوم را براي بيماراني که به درمان‌هاي خط اول پاسخ نمي‌دهند، تعيين نمايند. همچنين نيازي فوري به اين موارد احساس مي‌شود: آموزش‌هاي عمومي بيشتر درباره خواب و گسترش بيشتر درمان‌هاي مبتني بر شواهد براي بي‌خوابي؛ و آموزش و تربيت درمانگران جهت آمادگي براي درمان و رسيدگي به شکايت‌هاي مربوط به بي‌خوابي بر اساس راهکارهاي باليني.
|
کادر 2. راهکارهايي براي انتخاب درمان دارويي |
|
راهکارهاي باليني درمان بي‌خوابي آکادمي طب خواب آمريکا، توالي زير را براي انتخاب درمان دارويي توصيه مي‌کنند: |
|
- استفاده از آگونيست‌هاي گيرنده بنزوديازپين (BzRA) با مدت اثر کوتاه يا متوسط، يا راملتئون (ramelteon). از اين ميان، هيچ داروي خاصي توصيه نمي‌شود و انتخاب دارو بايد بر مبناي عوامل باليني باشد. |
|
- استفاده از يک BzRA جايگزين يا راملتئون. انتخاب بايد بر مبناي پاسخ به داروي اول باشد- مثلا اگر مدت اثر ناکافي بوده، دارويي با نيمه عمر طولاني‌تر انتخاب مي‌شود. |
|
- دوز پايين ضد افسردگي‌هاي آرام‌بخش. براي بيماران داراي علايم افسردگي يا در موارد شکست درمان. |
|
- ترکيب يک BzRA و يک ضد افسردگي. درمان ترکيبي ضمن به حداقل رساندن سميت از طريق مصرف داروها با دوزهاي پايين‌تر، ممکن است باعث ارتقاي کارآمدي شود. |
|
شواهد مربوط به کارآمدي ساير داروهاي نيازمند نسخه (مثل تياگابين، پره‌گابالين، کوئتياپين و اولانزاپين) به حدي نيست که بتوان مصرف آن‌ها را براي بي‌خوابي اوليه توصيه کرد. با اين حال، در بيماراني که انديکاسيون‌هاي ديگري براي مصرف اين داروها داشته باشند (مثل موارد درد مزمن يا بيماري‌هاي روان‌پزشکي)، تجويز آن‌ها مي‌تواند مفيد باشد. |
|
داروهايي که به علت عوارض جانبي، اثرات سمي و خطر سوء مصرف يا وابستگي، براي مبتلايان به بي‌خوابي توصيه نمي‌شوند عبارتند از: الکل، هيدرات کلرال، و داروهاي غير باربيتوراتي و غير بنزوديازپيني مثل مپروبامات. به دليل احتمال عوارض جانبي و داده‌هاي محدود مبني بر کارآمدي، از مصرف آنتي‌هيستامين‌ها بايد اجتناب شود. به طور کلي استفاده طولاني‌مدت از داروهاي بدون نسخه از قبيل سنبل‌الطيب و ملاتونين نيز به علت نبود داده‌هاي مبني بر بي‌خطري و کارآمدي، توصيه نمي‌شود. |
|
جدول 1. درمان دارويي بي‌خوابي | |||||
|
محدوده دوز (ميلي‌گرم) |
دوز در سالمندان (ميلي‌گرم) |
نيمه عمر (ساعت) |
حداکثر سطح پلاسمايي (ساعت پس از تجويز) |
عوارض جانبي | |
|
آگونيست‌هاي گيرنده بنزوديازپين: بنزوديازپين‌ها | |||||
|
استازولام (estazolam) |
2-1 |
5/0 |
24-10 |
2 |
گيجي، خواب‌آلودگي، احساس سبکي سر، آتاکسي، آمنزي، علايم گوارشي |
|
فلورازپام |
30-15 |
15 |
100-47 |
2 |
همانند استازولام |
|
کوازپام |
15-5/7 |
5/7 |
41-25 |
5/1 |
همانند استازولام |
|
تمازپام |
30-5/7 |
5/7 |
16-6 |
1 |
همانند استازولام |
|
تريازولام |
50/0-25/0 |
250/0-125/0 |
5/5-5/1 |
2 |
همانند استازولام |
|
آگونيست‌هاي گيرنده بنزوديازپين: غير بنزوديازپين‌ها | |||||
|
ازوپيکلون (eszopiclone)# |
3-2 |
2-1 |
6-5 |
1 |
طعم نامطبوع، خشکي دهان، گيجي، خواب‌آلودگي، آمنزي، علايم گوارشي |
|
زوپيکلون (zopiclone)×^ |
5/7-75/3 |
5/7 |
5 |
بيش از 2 |
همانند ازوپيکلون |
|
زالپلون (zaleplon) |
20-10 |
10-5 |
1 |
1 |
گيجي، سردرد، علايم گوارشي، خواب‌آلودگي، آمنزي |
|
زولپيدم |
10 |
5 |
5/2 |
6/1 |
همانند زالپلون |
|
آگونيست‌هاي گيرنده ملاتونين | |||||
|
ملاتونين، طولاني‌رهش×^ |
2 (2-1 ساعت قبل از خواب و بعد از غذا) |
2 |
4-5/3 |
3 |
سردرد، فارنژيت، درد پشت، احساس ضعف، تحريک‌پذيري، عصبي بودن، گيجي، خواب‌آلودگي، درد شکم، يبوست |
|
راملتئون (ramelteon)# |
8 |
8 |
6/2-1 |
75/0 |
خواب‌آلودگي، گيجي، تداخل با فلووکسامين |
|
ضد افسردگي‌ها | |||||
|
آمي‌تريپيلين× |
100-50 |
20 |
28-10 (شامل متابوليت آن نورتريپتيلين) |
8-4 |
خواب‌آلودگي، گيجي، منگي، تاري ديد، خشکي دهان، يبوست، احتباس ادراري، آريتمي، افت وضعيتي فشار خون، افزايش وزن، تشديد سندرم پاي بي‌قرار، حرکات دوره‌اي اندام‌ها، يا اختلال رفتاري خواب REM |
|
داکسپين |
100-75 |
50-25 |
24-8 |
3-2 |
همانند آمي‌تريپتيلين |
|
تري‌ميپرامين× |
200-25 |
100-25 |
23-11 |
2 |
همانند آمي‌تريپتيلين |
|
ميرتازاپين× |
45-15 |
15-5/7 |
40-20 |
2 |
خواب‌آلودگي، گيجي، افزايش اشتها، يبوست، افزايش وزن |
|
آگوملاتين (agomelatin)×^ |
50-25 |
2-1 |
2-1 |
امکان افزايش آنزيم‌هاي کبدي: بررسي کارکرد کبد قبل از شروع درمان و در هفته‌هاي 6، 12 و 24 درمان و سپس به صورت دوره‌اي تهوع، گيجي، سردرد، خواب‌آلودگي، اضطراب، درد شکم، درد پشت، تداخل با فلووکسامين | |
|
ترازودون× |
400-150 |
150 |
7 |
1 |
خواب‌آلودگي، گيجي، سردرد، تاري ديد، خشکي دهان، آريتمي، افت وضعيتي فشار خون، پرياپيسم |
|
داروهاي ضد تشنج× | |||||
|
کلونازپام |
50/0-25/0 |
25/0 |
40-30 |
4-1 |
خواب‌آلودگي، گيجي، آتاکسي، افسردگي، عصبي بودن، کاهش توانايي‌هاي هوشي |
|
گاباپنتين |
600-300 |
300 |
7-5 |
4-2 |
خواب‌آلودگي، گيجي، ناپايداري عاطفي، آتاکسي، ترمور، تاري ديد، دوبيني، نيستاگموس، ميالژي، ادم محيطي |
|
تياگابين |
8-4 |
4 |
9-7 |
75-0 |
خواب‌آلودگي، گيجي، آتاکسي، ترمور، ايجاد تشنج در بيماران فاقد صرع، اختلال تمرکز يا توجه، عصبي بودن، احساس ضعف، درد شکم، اسهال، تهوع |
|
آنتي‌سايکوتيک‌ها× | |||||
|
اولانزاپين |
10-5 |
5 |
54-21 |
6 |
خواب‌آلودگي، گيجي، ترمور، بي‌قراري، احساس ضعف، علايم اکستراپيراميدال، خشکي دهان، سوء هاضمه، يبوست، افت وضعيتي فشار خون، افزايش وزن، ايجاد ديابت قندي |
|
کوئتياپين |
200-25 |
25 |
6 |
15 |
همانند اولانزاپين |
|
× توسط اداره نظارت بر غذا و داروي آمريکا (FDA) تاييد نشده است. ^ در ايالات متحده در دسترس نيست. # در اتحاديه اروپا در دسترس نيست. | |||||
منبع: نشریه نوین پزشکی شماره ۵۳۸، دکتر یاسر مالی